В последние годы проблема предупреждения ишемического инсульта привлекает все большее внимание. Это объясняется тем, что, несмотря на все достижения фармакологии и проведение многочисленных клинических исследований по первичной и вторичной профилактике этого тяжелого кардиоваскулярного исхода, он сохраняет свои позиции в качестве второй ведущей причины смертности и одной из основных причин стойкой инвалидизации как в индустриальных, так и развивающихся странах. Ежегодно инсульт уносит свыше 5 млн. жизней, и на его долю приходится почти треть всех случаев сердечно-сосудистой смерти [1,2]. Еще 15 млн. человек выживают после перенесенного инсульта, но около двух третей из них становятся инвалидами [3,4]. По эпидемиологическим данным, каждый пятый выживший пациент перенесет повторный ишемический инсульт в течение 5 лет после первого [5]. Всего в мире насчитывается свыше 50 млн. больных, перенесших первый инсульт и испытывающих страх погибнуть от второго. Чрезвычайно велики и экономические потери, связанные с инсультом. Ежегодные прямые и косвенные расходы на его лечение оцениваются в десятки миллиардов долларов [5].

К большому сожалению, во всем мире наблюдаются неблагоприятные тенденции в отношении распространенности факторов, предрасполагающих к инсульту, отсутствуют полноценные программы по его профилактике, население плохо осведомлено о факторах риска инсульта и симптомах, угрожающих его развитием. Врачи не проводят необходимых мероприятий по предупреждению инсульта или делают ошибочные назначения. В результате, постоянно увеличивается разрыв между потенциальными возможностями и реальными достижениями в сфере профилактики инсульта. Это тем более печально, что, практически со всех точек зрения, ишемический инсульт представляет собой чрезвычайно выигрышный объект для превентивных медицинских вмешательств. Данное заболевание характеризуется высокой распространенностью, сопряжено с резким снижением качества жизни и значительными экономическими потерями, его основные факторы риска достаточно неплохо очерчены и в целом поддаются модификации, разработаны эффективные профилактические мероприятия [6]. Так, по данным Американской ассоциации по инсульту [7], к факторам его риска следует отнести артериальную гипертензию, гиперлипидемию, инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, сахарный диабет, атеросклеротическое поражение сонных артерий, а также курение, злоупотребление алкоголем, адинамию, несбалансированное питание. Практически все они, в той или иной степени, поддаются коррекции.

Это, однако, не означает, что все теоретические проблемы, связанные с предупреждением инсульта и его вторичной профилактикой, уже решены. Установлено, в частности, что риск атеросклеротической болезни и, следовательно, ее основных исходов лишь наполовину определяется общепризнанными факторами риска. Все большее значение начинают придавать воспалительным механизмам развития атеросклероза, инфекционным агентам и т.д. Это, в свою очередь, ведет к попыткам идентификации новых факторов риска сосудистых заболеваний, в т.ч. ишемического инсульта, и разработке на основе этих данных новых методов их лечения и профилактики [8]. Ниже будут рассмотрены современные подходы к предупреждению ишемического инсульта, применительно к хорошо изученным и менее охарактеризованным факторам риска его развития.

Антигипертензивная терапия

Артериальная гипертензия представляет собой самый распространенный и лучше всего поддающийся коррекции фактор риска ишемического инсульта (как первого, так и повторного) [7,9]. По приблизительным оценкам, гипертензией обусловлена половина всех случаев развития инсульта. Показано, что его риск удваивается при каждом повышении диастолического артериального давления на 7 мм рт. ст. выше нормального уровня [10]. Систолическая или комбинированная гипертензия также ассоциируется с возрастанием риска инсульта. Имеются данные, что даже при легкой артериальной гипертензии вероятность инсульта увеличивается на 75% [11].

Еще в начале 90-х гг. прошлого столетия систематический обзор 14 рандомизированных контролируемых клинических исследований показал, что применение антигипертензивных средств снижает риск первого инсульта у пациентов с артериальной гипертензией [12]. В исследованиях принимали участие пациенты преимущественно среднего возраста, использовавшие, главным образом, диуретики и бета-адреноблокаторы. В последующем эта база данных была дополнена результатами 3 испытаний, в которые включались пожилые больные [13]. Было установлено, что применение антигипертензивной терапии снижает риск развития первого инсульта на 38%, причем хороший профилактический эффект был получен и у пожилых пациентов с изолированной систолической артериальной гипертензией.

В последующие годы была проведена серия клинических испытаний, в которых в качестве антигипертензивных средств у больных с высоким риском инсульта применялись ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы кальциевых каналов. По данным выполненного в 2000 г. систематического обзора [14], препараты этих классов снижали риск первого инсульта на 30% и 39% соответственно.

Доказательства способности ИАПФ предупреждать развитие первого инсульта базируются, главным образом, на результатах крупномасштабного исследования HOPE (Heart Outcomes Protection Evaluation) [15,16], в котором использовался представитель этого класса лекарственных средств – рамиприл. Под его влиянием риск ишемического инсульта за период наблюдения (в среднем 4,5 года) снизился на 36%. При этом среднее снижение систолического и диастолического артериального давления составляло соответственно 3,8 и 2,8 мм рт. ст. Важно подчеркнуть, что наличие артериальной гипертензии не являлось критерием включения больных в указанное исследование, и позитивный эффект рамиприла в равной степени проявлялся у гипертензивных и нормотензивных пациентов, включая тех из них, у кого систолическое давление было ниже 120 мм рт. ст., а диастолическое – ниже 70 мм рт. ст. Применение ИАПФ в качестве средства профилактики инсульта находится в настоящее время в центре внимания медицинской общественности, и ему посвящен отдельный раздел настоящего обзора.

Основным исследованием, на котором основываются доказательства эффективности применения блокаторов кальциевых каналов для предупреждения ишемического инсульта, является проведенное в европейских странах клиническое испытание, включавшее пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией [17]. В нем препараты указанного класса снижали риск инсульта почти на 40%.

Таким образом, нет сомнений, что снижение артериального давления ведет к существенному уменьшению риска первого ишемического инсульта. В то же время нет полной ясности в вопросе о том, каким антигипертензивным препаратам следует отдавать предпочтение. Недавно проведенный мета-анализ 9 клинических испытаний, включавших свыше 62 тыс. пациентов с артериальной гипертензией, показал, что в целом по способности предупреждать основные сердечно-сосудистые исходы так называемые «старые» препараты (диуретики и бета-адреноблокаторы) не уступают блокаторам кальциевых каналов и ИАПФ, но, с точки зрения профилактики инсульта, наибольшую эффективность демонстрируют кальциевые антагонисты [18]. Однако по методологическим основаниям (упор на систолическое артериальное давление как лучший предиктор общего кардиоваскулярного риска) мета-анализ имел существенные ограничения, и в него не были включены последние исследования с использованием ИАПФ (HOPE и PROGRESS). Следует также учитывать, что по другим данным [19], общий риск связанных с артериальной гипертензией тяжелых осложнений при применении блокаторов кальциевых каналов на 11% выше, чем при использовании других антигипертензивных препаратов (диуретики, бета-адреноблокаторы, ИАПФ и др.), а риск инфаркта миокарда – даже на 26%. Обращается внимание и на высокую стоимость современных представителей этой группы. Очевидно, к настоящему времени накоплено еще слишком мало данных, чтобы говорить о преимуществах одного какого-либо класса антигипертензивных средств перед другими, с точки зрения профилактики первого инсульта. Пока не доказано иного, в практической деятельности следует исходить из того, что предупреждение этого исхода антигипертензивными препаратами, в первую очередь, связано с их способностью снижать артериальное давление.

Значительно больше неясностей в вопросе профилактики антигипертензивными средствами повторного (рецидивирующего) инсульта. До недавнего времени отсутствовали серьезные доказательства того, что снижение артериального давления уменьшает риск этого исхода у пациентов с цереброваскулярной недостаточностью. Мета-анализ 4 ранних исследований обнаружил близкое к достоверному снижение риска повторного инсульта под влиянием антигипертензивной терапии [20], что было подтверждено результатами более полного систематического обзора, включавшего подгруппы пациентов с артериальной гипертензией из нескольких крупных клинических испытаний [21]. Открытым, однако, оставался вопрос о способности антигипертензивных препаратов снижать риск повторного инсульта у больных с нормальным артериальным давлением. Исследование HOPE [15], в котором была обнаружена способность рамиприла снижать риск первого инсульта, из-за относительно небольшого числа включенных пациентов с цереброваскулярной недостаточностью продемонстрировало лишь тенденцию к уменьшению риска повторного инсульта под влиянием этого препарата.

Только недавно завершенное исследование PROGRESS принесло доказательства того, что лечение антигипертензивными препаратами действительно снижает риск повторного инсульта [22]. Оно показало, что длительная терапия, базирующаяся на применении ИАПФ периндоприла (в большинстве случаев в сочетании с диуретиком индапамидом), уменьшает вероятность рецидивирующих нарушений мозгового кровообращения (фатальных и нефатальных) на 28%. Это происходило на фоне снижения артериального давления – в среднем на 9/4 мм рт. ст. В подгруппе больных, получавших периндоприл в комбинации с индапамидом, снижение риска инсульта было еще более значительным – на 43%. Отметим, что у этой категории пациентов более выраженным было и падение артериального давления (на 12/5 мм рт. ст.). Помимо риска повторного инсульта, включавшая периндоприл антигипертензивная терапия снижала риск других основных сосудистых исходов, в первую очередь, нефатального инфаркта миокарда (на 38%). Важно подчеркнуть, что позитивный эффект терапии, базирующейся на применении периндоприла, практически не зависел от исходного уровня артериальной гипертонии и наблюдался как у гипертензивных, так нормотензивных больных.

Результаты исследования PROG-RESS имеют важнейшее практическое значение и должны привести к существенному пересмотру клинических рекомендаций в отношении больных, перенесших инсульт или динамическое нарушение мозгового кровообращения. По мнению его авторов, длительное применение периндоприла (возможно, в комбинации с индапамидом) может рассматриваться как средство терапии для всех больных (вне зависимости от уровня артериального давления), имевших в анамнезе нарушения мозгового кровообращения любого типа. Кроме того, они считают, что после острого инсульта или динамического ишемического нарушения мозгового кровообращения вопрос о назначении такого лечения должен решаться еще на госпитальном этапе или при первом после выписки обращении больного к врачу. Очевидным следствием исследования PROGRESS может также стать расширение показаний к медицинскому применению периндоприла и индапамида в плане их назначения нормотензивным пациентам, ранее перенесшим нарушение мозгового кровообращения.

Таким образом, имеются убедительные доказательства, что снижение артериального давления является одним из наиболее эффективных средств предупреждения как первого, так повторного инсульта. Для первичной профилактики инсульта у пациентов с артериальной гипертензией могут использоваться антигипертензивные препараты первой линии, включая диуретики, бета-адреноблокаторы, ИАПФ и кальциевые антагонисты. Что касается вторичной профилактики, то среди антигипертензивных средств доказательства эффективности существуют сегодня только в отношении периндоприла и индапамида, которые и должны применяться с этой целью, вне зависимости от исходного уровня артериального давления.

Место ингибиторов апф в профилактике инсульта

Анализ литературных данных позволяет с большой долей уверенности предполагать, что среди антигипертензивных препаратов особую роль в профилактике любых типов инсульта в будущем будут играть ИАПФ. И дело не только в том, что наиболее доказательные исследования противоинсультной эффективности антигипертензивной терапии – HOPE [15] и PROGRESS [22] – были выполнены с использованием ИАПФ рамиприла и периндоприла. Есть веские основания полагать, что механизмы, посредством которых ИАПФ предупреждают развитие инсульта и других тяжелых исходов атеросклеротической болезни, далеко не ограничиваются их способностью снижать артериальное давление. В первую очередь, речь идет об антиатерогенных эффектах ИАПФ, опосредованных их воздействием на многофункциональную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС).

Известно, что артериальная гипертензия может предрасполагать к развитию инсульта за счет усиления атеросклероза аорты и церебральных артерий, причем если геморрагический инсульт непосредственно связан с повышением артериального давления, то ишемические нарушения мозгового кровообращения ассоциируются, в первую очередь, с атеросклеротическим поражением сосудов, при котором артериальная гипертензия может носить вторичный характер [6].

РААС не только играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, но и вовлечена в генетические, гуморальные и клеточные механизмы развития атеросклероза [23,24]. Так, в клинико-генетических исследованиях установлено, что у пациентов с артериальной гипертензией I/D- и DD-генотипы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) ассоциируются с повышением его уровня в крови и возрастанием риска инсульта, причем для DD-генотипа АПФ характерно неблагоприятное соотношение фибринолитических и прокоагулянтных факторов. Обнаружено также, что активация РААС способствует окислительному стрессу, вызывает дисфункцию эндотелия, стимулирует экспрессию рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), повышает высвобождение провоспалительных цитокинов и адгезивных веществ, усиливает агрегацию тромбоцитов, ассоциируется с пролиферацией гладкомышечных сосудистых клеток, возрастанием в них уровня кальция и повышенным образованием коллагена [25]. Имеются данные, что ангиотензин II активирует местные воспалительные реакции [26], а содержание АПФ особенно велико в атеросклеротических бляшках, нестабильности которых он способствует, а также в воспалительных и эндотелиальных клетках [27].

Действие ИАПФ на РААС определяется блокадой опосредованного АПФ превращения ангиотензина I в ангиотензин II. Последний повышает артериальное давление за счет мощного констрикторного действия на периферические артерии, стимуляции продукции альдостерона в коре надпочечников и негативного воздействия на секрецию ренина [28]. Кроме того, АПФ разрушает брадикинин, обладающий выраженным вазодилатирующим действием. Таким образом, сосудорасширяющее действие АПФ связано как с блокадой эффектов ангиотензина II, так и с потенцированием брадикининовой вазодилатации.

Наличие у ИАПФ антиатерогенных свойств находит подтверждение во многих экспериментальных и клинических исследованиях. Так, например, при экспериментальном гиперхолестеринемическом атеросклерозе у кроликов каптоприл, в отличие от антигипертензивных препаратов других классов, существенно уменьшал протяженность повреждений интимы и благоприятно влиял на структуру атеросклеротических бляшек [29]. Аналогичный эффект каптоприла был продемонстрирован и у обезьян [30]. Характерно, что в экспериментальных моделях антиатерогенное действие ИАПФ сопровождается падением активности АПФ в сосудистой ткани [31].

Однако наибольший интерес представляют данные ряда клинических исследований, свидетельствующих о способности ИАПФ задерживать анатомическое прогрессирование атеросклеротического процесса. Так, например, в исследовании QUIET квинаприл, лечение которым проводилось в течение 3 лет, замедлял оценивавшееся ангиографически стенозирование коронарных артерий в группе пациентов с высокой гиперхолестеринемией [32]. В исследовании SECURE [33], являвшемся фрагментом уже упоминавшегося испытания HOPE [15], другой ИАПФ, рамиприл, при длительном применении снижал, по результатам ультрасонографии, среднегодовой рост толщины интимы и мышечной оболочки в различных отделах сонных артерий у пациентов с высоким риском развития инсульта. Позитивно влиял на этот показатель и эналаприл, назначавшийся больным с сахарным диабетом 2 типа.

В совокупности, перечисленные факты дают основание предполагать, что способность ИАПФ предупреждать инсульт определяется, скорее всего, целым комплексом механизмов, включая антиатерогенные, а не одним их антигипертензивным действием. В первую очередь, это касается острых ишемических нарушений мозгового кровообращения, имеющих преимущественно атеросклеротическую природу. Например, выраженный противоинсультный эффект рамиприла в исследовании HOPE (снижение риска ишемического инсульта на 34%) [15] слабо корреспондируется с очень небольшим снижением систолического и диастолического артериального давления – на 3 и 2 мм рт. ст. соответственно.

Очевидно, что в будущем роль ИАПФ в профилактике инсульта будет возрастать, однако серьезную конкуренцию препаратам этого класса могут составить ингибиторы рецепторов ангиотензина II, также обеспечивающие блокаду РААС. В марте текущего года в журнале Lancet были опубликованы результаты сравнительного исследования LIFE, в котором у больных с артериальной гипертензией представитель этой группы лозартан значительно превосходил атенолол в плане предупреждения развития инсульта (снижение относительного риска на 25%), а также других сосудистых исходов атеросклеротической болезни, хотя препараты в одинаковой степени снижали артериальное давление [35].

Применение статинов

В последние годы ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) приобрели высокую популярность в качестве средств первичной и вторичной профилактики тяжелых ишемических исходов атеросклеротической болезни, в т.ч. и инсульта. Статины подавляют синтез холестерина, снижают активность мест связывания ЛПНП и поступление ЛПНП в системный кровоток. Препараты этого класса подразделяются на природные (ловастатин, правастатин, симвастатин) и синтетические (аторвастатин, церивастатин, флувастатин) [36]. Кроме того, статины отличаются друг от друга по гидрофильности и липофильности, значение которых активно обсуждается в плане их клинического значения и безопасности применения. Обнаружено, в частности, что прием препаратов с гидрофильными свойствами чаще ассоциируется с гепатотоксическими эффектами, а липофильных – с развитием миопатии и рабдомиолиза [6].

Терапевтический потенциал статинов не ограничивается гиполипидемическим действием: оказалось, что они обладают еще целым рядом благоприятных эффектов. Установлено, что статины нормализуют функцию эндотелия, ослабляют воспалительные процессы в сосудистой стенке, ингибируют формирование тромбов, предупреждают разрушение атеросклеротических бляшек, снижают высвобождение провоспалительных цитокинов при ишемии мозга, что способствует уменьшению зоны повреждения, обладают антиоксидантными свойствами и т.д. [37-39]. Точные механизмы всех перечисленных эффектов изучены недостаточно и могут, очевидно, иметь комплексный характер. По их спектру статины могут существенно отличаться друг от друга.

В свете современных представлений о роли воспалительного компонента в патогенезе атеросклероза и атеротромбоза, значительный интерес представляют данные о влиянии статинов на продукцию С-реактивного протеина (СРП). Известно, что СРП, как и другие острофазные белки, способен оказывать на воспалительный процесс разнонаправленное действие [40]. С одной стороны, эти протеины могут, нейтрализовать провоспалительные цитокины, протеазы и свободные радикалы в крови, оттекающей из зоны воспаления. СРП, например, может ослаблять прилипание лейкоцитов к сосудистому эндотелию, в результате чего нейтрофилы уходят в зону воспаления и происходит ограничение воспалительного очага. С другой стороны, высвобождение СРП из макрофагов и гладкомышечных клеток, содержащихся в активных атеросклеротических бляшках, способно индуцировать продукцию этого белка и других острофазных реактантов печенью, стимулируя воспалительный процесс. Именно СРП опосредует участие курения, некоторых «дремлющих» инфекций (в т.ч. периодонтальных) и провоспалительных состояний (например, ожирения) в формировании атеротромбоза. Относительно недавно установлено, что повышенный уровень СРП может рассматриваться как предиктор возрастания риска ишемического инсульта [41,42]. Кроме того, он является независимым предиктором выживаемости после инсульта [43]

В нескольких исследованиях показано, что при приеме статинов, в частности, правастатина, концентрация СРП снижается вне зависимости от уровня холестерина ЛПНП. Это свидетельствует в пользу того, что помимо гиполипидемических эффектов, статины обладают противовоспалительным действием [44,45]. Данное предположение подтверждается терапевтическим эффектом этих препаратов при первичной профилактике коронарных нарушений у пациентов с относительно низким уровнем липидов на фоне повышения концентрации СРП [38,46]. Высказывается мнение, что вызываемое статинами снижение риска сахарного диабета 2 типа также может опосредоваться противовоспалительными механизмами [47].

Данные о противовоспалительном действии статинов приобретает особое значение в контексте профилактики инсульта в связи с тем, что основная мишень статиновой терапии – гиперхолестеринемия, представляя собой очень важный фактор риска ИБС, не является пока общепризнанным фактором риска острых нарушений мозгового кровообращения [48]. Хотя повышение уровня липидов в крови и ассоциируется с утолщением интимы и мышечного слоя сонных артерий, обсервационные когортные исследования демонстрируют лишь положительную корреляцию между уровнем холестерина в плазме крови и риском ишемического инсульта, а корреляция между концентрацией холестерина и общим риском инсульта, вообще, отсутствует [48-50].

Тем не менее, данные клинических испытаний, включавших пациентов с ИБС, свидетельствуют, что статиновая терапия снижает риск нефатального, преимущественно ишемического, инсульта [51-54]. Что касается инсультов с летальным исходом, то влияние статинов на их частоту менее очевидно [50]. Результаты этих и ряда других исследований, выполненных за последние годы, послужили основанием для одобрения FDA США использования статинов (правастатин, симвастатин) в качестве средств профилактики инсульта у пациентов с ИБС, в т.ч. со свежим инфарктом миокарда [7]. Однако последние рекомендации по лечению гиперхолестеринемии, подготовленные NCEP США [55], дают основание считать, что статины показаны большинству больных с атеросклеротической болезнью из групп риска в отношении развития любых тяжелых атеротромботических ишемических исходов. Изучению возможности применения аторвастатина в целях профилактики фатального или нефатального инсульта у пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения в анамнезе посвящено проводимое в настоящее время исследование SPARCL [56]. Но уже сегодня препятствием для широкого использования статиновых препаратов (при соблюдении всех мер предосторожности) является лишь их высокая стоимость.

Воспаление и риск инсульта

Выше уже отмечалось, что воспаление, очевидно, играет важную роль в развитии атеросклероза и его основных атеротромботических исходов, в т.ч. ишемического инсульта. Об этом, в частности, свидетельствует и наличие противовоспалительных эффектов у ИАПФ и статинов, способность которых снижать риск этих тяжелых осложнений в целом может считаться доказанной [6]. Предполагаемыми факторами риска и маркерами атеросклероза, помимо упоминавшегося СРП, являются фибриноген, тканевой активатор плазминогена, фосфолипаза А2, цитокины (интерлейкины, альфа-фактор некроза опухолей) и внутриклеточные сигнальные полипептиды [6,57,58]. По имеющимся данным, цитокины и сигнальные полипептиды, которые могут образовываться в сердце, сосудистых клетках, макрофагах и жировой ткани, стимулируют продукцию острофазных белков в печени как при острых, так и хронических воспалительных процессах [59]. Установлено также, что атеросклеротически измененные сосуды представляют собой источник растворимых адгезивных субстанций с провоспалительным действием, таких как Е-селектин, Р-селектин, адгезивное внутриклеточное вещество 1 (ICAM-1) [60].

Независимо от традиционных факторов риска инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний, системные воспалительные факторы способствуют дестабилизации и разрушению атеросклеротических бляшек. Например, в затромбированных коронарных артериях макрофаги и Т-лимфоциты обнаруживаются непосредственно в зоне повреждения атером [61], а вызываемая тучными клетками активизация металлопротеиназ может быть важным механизмом дестабилизации атеросклеротических бляшек, локализованных в сонных артериях [62].

Генерализованное или локальное воспаление может быть обусловлено инфекцией. Этот постулат лег в основу инфекционной гипотезы атеросклероза. Наибольший интерес, с этой точки зрения, в последние годы вызывают 3 микроорганизма – Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori и цитомегаловирусы, но предполагается, что атеросклероз может ассоциироваться и с другими возбудителями, способными инфицировать эндотелий, сосудистые гладкомышечные клетки и моноциты [8]. Так, например, у перенесших инсульт пациентов в предшествующие сосудистой катастрофе 7 дней достоверно чаще наблюдались острые инфекции, а по данным одного из исследований [63], недавно перенесенная бактериальная инфекция в 4,5 раза повышает вероятность ишемического инсульта как у пожилых, так и более молодых пациентов. Недавно удалось доказать существование эпидемиологической взаимосвязи между ишемическим инсультом и часто встречающейся периодонтальной инфекцией [64]. Это имеет большое практическое значение, так как инфекционные поражения периодонта хорошо поддаются терапии.

Однако наиболее важной представляется возможная ассоциация атеросклероза с С. pneumoniae. Этот часто вызывающий респираторные инфекции патоген обнаруживается в атероматозных повреждениях аорты, коронарных, сонных и периферических артерий [65]. Существуют доказательства, что С. pneumoniae может инфицировать макрофаги, эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, изменяя их структуру, нарушая в них метаболизм ЛПНП и инициируя иммунные реакции. С. pneumoniae чувствительна к макролидам, тетрациклину и фторхинолонам, поэтому нельзя исключить, что лечение этой инфекции указанными антибиотиками будет способствовать снижению риска ишемического инсульта и других атеротромботических осложнений [65]. Однако эпидемиологические и клинические данные о взаимосвязи инфицирования С. pneumoniae с риском сердечно-сосудистых заболеваний противоречивы. В одном из небольших рандомизированных исследований (302 пациента) 3-месячное лечение азитромицином больных с ИБС и серологически подтвержденным инфицированием С. pneumoniae приводило к снижению уровня воспалительных маркеров, которое не сопровождалось изменениями титров антител и позитивным клиническим эффектом [66]. Очевидно, ответ на вопрос о целесообразности эрадикации С. pneumoniae, с точки зрения прогрессирования атеросклероза и риска его осложнений, может быть получен только в крупном, хорошо подготовленном, клиническом исследовании. Однако для этого необходимо ясно представлять какого рода инфекцию, у каких пациентов и как долго следует лечить [8].

H. pylori представляет собой грамотрицательную бактерию, инфицирование которой ассоциируется с хроническим желудочным воспалением (гастропатией). Адекватная антибиотикотерапия приводит к эрадикации H. pylori [67]. С помощью морфологических и иммунногистохимических методов H. pylori был обнаружен в атеросклеротических бляшках, локализующихся в сонных артериях [68], причем инфицирование этим микроорганизмом ассоциировалось с активацией воспалительных клеток (продукция ICAM-1). Было обнаружено, что титры антител к H. pylori коррелируют при атеросклерозе сонных артерий со степенью их стеноза [67]. С атеросклерозом ассоциируется и цитомегаловирусная инфекция [69].

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день научные данные не позволяют однозначно ответить на вопрос о роли инфекционного компонента в патогенезе атеросклероза. Эта проблема нуждается в углубленном изучении, так как подтверждение такой взаимосвязи открывает дорогу антибактериальной профилактике атеротромботических исходов атеросклероза, а ее исключение, напротив, положит конец многочисленным спекуляциям вокруг данной темы.

Антитромботическая терапия

Атеросклеротическое повреждение эндотелия запускает целый каскад механизмов, способствующих формированию сосудистых тромбоза, в котором в качестве триггера выступает активация тромбоцитов [6]. Классический мета-анализ, опубликованный еще в 1994 г. [70], показал, что длительное применение антитромбоцитарных средств, прежде всего, аспирина приблизительно на четверть снижает риск ишемического инсульта и других основных сердечно-сосудистых исходов у пациентов с высоким риском тяжелых атеротромботических осложнений. Первоначально аспирин с профилактической целью нередко применялся в высоких, потенциально небезопасных дозах (до 1500 мг/сут), но в настоящее время его рекомендуемая для длительного применения суточная доза составляет 75-325 мг [7]. Окончательную ясность в вопрос о дозировке аспирина для профилактического использования внес опубликованный в этом году мета-анализ, выполненный Antithrombotic Trialists’ Collabotation и охватывающий 287 исследований, включавших 212 тыс. пациентов [71]. Он показал, что при длительном применении в дозах 75-150 мг/сут аспирин, с точки зрения предупреждения ишемического инфаркта и других атеротромботических нарушений, не менее эффективен, чем при использовании в более высоких дозах.

Сегодня эффективность аспирина, как средства профилактики ишемических сосудистых катастроф у пациентов с высоким риском их развития, может считаться вполне доказанной, и его назначение по этому показанию перешло в категорию рутинных методов терапии. Не столь ясен вопрос о безопасности применения аспирина, длительный прием которого даже в низких дозах сопряжен с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений (в т.ч. массивных) [72] и геморрагического инсульта [73]. В этой связи в последние годы все более широкое применение находят антитробоцитарные препараты из группы тиенопиридинов (прежде всего, клопидогрель), обладающие иным, чем аспирин, механизмом антиагрегантного действия и характеризующиеся большей безопасностью [74,75].

Ключевую роль для внедрения клопидогреля в клиническую практику сыграло исследование CAPRIE (1996), в котором этот препарат в качестве средства вторичной профилактики ишемических атеросклеротических нарушений сравнивался с аспирином [76]. В ходе этого клинического испытания было установлено, что относительный суммарный риск основных сердечно-сосудистых исходов в группе клопидогреля был на 8,7% ниже, чем в группе аспирина. Общий риск инсульта в группе клопидогреля уменьшался на 9,5%. Особенно значительное преимущество клопидогреля над аспирином отмечалось в подгруппах больных с более тяжелым и распространенным атеросклеротическим поражением. Сравнительно недавно было завершено исследование CURE [77], продемонстрировавшее перспективность сочетанного применения аспирина и клопидогреля. Хотя данное исследование было, в основном, посвящено профилактике тяжелых коронарных нарушений при нестабильной стенокардии, в нем удалось показать, что при длительном приеме (до 1 года) аспирин (75-325 мг/сут) в сочетании с клопидогрелем (75 мг/сут) более эффективно, чем один аспирин, снижает риск всех основных исходов, включая инсульт. Можно предположить, что обнаруженный дополнительный эффект клопидогреля может быть обусловлен селективной и необратимой блокадой связывания АДФ со специфическими рецепторами тромбоцитов, ведущей к угнетению их агрегации [74].

Единственной серьезной преградой на пути широкого профилактического применения тиенопиридиновых антиагрегантов является их высокая стоимость. Тем не менее, существуют достаточно большие категории пациентов, которым они должны рекомендоваться. В первую очередь, это больные с высоким риском желудочно-кишечных кровотечений или с особенно тяжелым течением атеросклеротического процесса. Что касается сочетанного использования аспирина и клопидогреля для профилактики ишемического инсульта, то этот вопрос требует дальнейшего изучения, включая оценку затратной эффективности такого подхода. Однако в любом случае аспирин, очевидно, еще долгое время будет оставаться основным антитромботическим средством вторичной профилактики инсульта. Главной причиной этого является очень выгодное соотношение стоимости и эффективности аспирина.

С целью предупреждения ишемического инсульта могут применяться и антикоагулянты непрямого действия, в первую очередь, варфарин, однако сфера их использования по этому показанию ограничивается пациентами с постоянной формой фибрилляции предсердий, особенно при наличии у них других специфических факторов риска нарушений мозгового кровообращения, и лицами, перенесшими инфаркт миокарда. Важно подчеркнуть, что больным с постоянной формой фибрилляции предсердий антитромботическая терапия должна назначаться практически пожизненно.

Мета-анализ 6 клинических плацебо-контролируемых исследований показал, что при фибрилляции предсердий антикоагулянты (в основном, варфарин) снижают относительный риск инсульта в среднем на 62%, причем особенно эффективны эти препараты при его вторичной профилактике [78]. Согласно рекомендациям Американской ассоциации по инсульту [7], при постоянной форме фибрилляции предсердий варфарин должен назначаться всем пациентам старше 75 лет или больным любого возраста в случае наличия у них дополнительных факторов риска ишемического инсульта (нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, другие тромбоэмболические эпизоды, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сахарный диабет). В более молодом возрасте, при отсутствии дополнительных факторов риска, профилактика инсульта при фибрилляции предсердий может осуществляться с помощью постоянного приема аспирина.

Не следует забывать, что чрезмерно активное применение антикоагулянтов ассоциируется с возрастанием риска геморрагического инсульта. Поэтому для целей профилактики следует рекомендовать антикоагулянтную терапию умеренной интенсивности (МНО 2,0-3,0). При ее назначении следует учитывать не только риск инсульта, но и факторы риска геморрагических осложнений. При условии соблюдения этих правил вероятность геморрагического инсульта при применении варфарина не намного превышает таковую при использовании аспирина. К сожалению, при фибрилляции предсердий антикоагулянты, в частности, варфарин, назначаются реже, чем это необходимо. Необходимо помнить, что при правильном применении варфарина риск, обусловленный отказом от его использования, перевешивает риск геморрагических осложнений [7].

Для профилактики ишемического инсульта варфарин может применяться и после острого инфаркта миокарда, сопряженного с высоким риском указанного осложнения. В этом случае показанием к назначению препарата является фибрилляция предсердий, выраженное снижения функции левого желудочка или наличие тромба в его полости, обнаруженное в течение нескольких месяцев после перенесенного инфаркта [7].

Витамины, гомоцистеин и риск инсульта

Хорошо известно, что богатая фруктами и овощами диета ассоциируется со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний [79,80]. Эти пищевые продукты являются источником обладающих антиоксидантными свойствами витамина С, бета-каротина и витамина Е. Имеются данные, что витамины-антиоксиданты могут предупреждать формирование атеросклеротических бляшек за счет ингибирующего воздействие на процесс окисления ЛПНП, способствующий повреждению эндотелия, нарушениям сосудистого тонуса, накоплению холестерина ЛПНП в сосудистой стенке и активации других механизмов атероматоза [80,81].

Однако до настоящего времени в клинических исследованиях не получено решающих доказательств способности антиоксидантов замедлять или блокировать развитие коронарных нарушений и инсульта [6]. В этой связи высказывается мнение, что ингибирование образования свободных радикалов на ферментном уровне (один из предполагаемых механизмов действия ИАПФ) представляет собой более эффективный и перспективный терапевтический подход, чем их утилизация, осуществляемая витаминами-антиоксидантами [82]. В свою очередь, сторонники антиоксидантной профилактики атеросклероза утверждают, что в указанных исследованиях не были использованы наиболее активные формы витамина Е или он применялся в неадекватных дозировках [83].

Значительно более доказательной представляется гипотеза об ассоциации сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемический инсульт, с повышением уровня гомоцистеина – серосодержащей аминокислоты, тесно связанной с витаминным обменом [84].

Под воздействием витамин В6-зависимого фермента цистатионин-В-синтазы гомоцистеин может превращаться в цистеин. Другим путем его метаболизма является реметилирование при участии витамин В12-зависимой метионинсинтазы [84,85]. Для последней реакции необходимо присутствие 5-метилтетрагидрофолата, образующегося из фолиевой кислоты под воздействием фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР). Таким образом, причинами гипергомоцистеинемии могут быть как дефекты цистатионин-В-синтазы и МТГФР, так и дефицит фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12. Помимо витаминного дефицита, факторами, способствующими повышению уровня гомоцистеина в крови, являются возраст старше 70 лет, почечная недостаточность, избыточное потребление кофе и применение таких препаратов, как метотрексат, 6-азауридин, никотиновая кислота и секвестранты желчных кислот. Неблагоприятно влиять на концентрацию гомоцистеина способны также алкоголь, курение и физическая гиподинамия [84,85]. С другой стороны, обогащение пищи фолиевой кислотой снижает уровень гомоцистеина и распространенность гипергомоцистеинемии [86].

Связь гипергомоцистеинемии с сосудистыми повреждениями, ишемическим инсультом и коронарной болезнью сердца опосредуется несколькими механизмами. К их числу относят нарушение эндотелиальной функции, десквамацию эндотелия, окисление ЛПНП, усиление адгезии моноцитов к сосудистой стенке, нарушение сосудистой реакции на высвобождение NO, активацию факторов свертывания крови и дисфункцию тромбоцитов [87].

По данным целого ряда эпидемиологических исследований, повышение уровня гомоцистеина может рассматриваться как независимый фактор риска ишемического инсульта [88-91]. У пациентов с цереброваскулярной ишемией была обнаружена взаимосвязь между МТГФР-генотипом и сывороточными концентрациями гомоцистеина и фолиевой кислоты [92]. В другом исследовании А677М аллель МТГФР ассоциировался с тяжелым стенозом сонных артерий [93].

Следует, однако, подчеркнуть, что для окончательного подтверждения роли гипергомоцистеинемии в патогенезе ишемического инсульта и атеросклеротической болезни в целом необходимо проведение крупных клинических испытаний, отвечающих на вопрос: приведет ли снижение уровня гомоцистеина под воздействием витаминотерапии к клиническому эффекту. Ответ на этот вопрос еще предстоит дать. В этом плане определенные надежды вселяют результаты недавно проведенного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в котором комбинация фолиевой кислоты с витамином В12 и пиридоксином не только на 35% снижала уровень гомоцистеина, но и резко (в 2 раза) снижала риск коронарного рестеноза после ангиопластики [94].

Заключение

Таким образом, многочисленные данные свидетельствуют, что, помимо давно установленных факторов риска ишемического инсульта (артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, асимптоматическое поражение сонных артерий, курение и др.), потенциальную роль в его патогенезе могут играть и менее охарактеризованные факторы, такие как воспаление, инфекционные агенты, окислительный стресс, нарушения витаминного и гомоцистеинового обмена. Кроме того, результаты исследований последних лет свидетельствуют, что удельное патогенетическое значение некоторых факторов риска ишемического инсульта, например, артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии, должно быть подвергнуто определенному пересмотру. Изменение представлений о соотношении факторов риска инсульта может повлечь за собой и существенное изменение стратегии первичной и вторичной профилактики инсульта в контексте снижения общего кардиоваскулярного риска.

Однако даже в рамках существующих рекомендаций для предупреждения инсульта не делается все необходимое. Например, хотя неоспоримо доказано, что лечение артериальной гипертензии является эффективным средством первичной профилактики инсульта и других атеротромботических нарушений, даже в развитых странах, контроль за артериальным давлением не может считаться удовлетворительным, а в некоторых регионах он обеспечивается лишь у 25-30% больных [95]. Медленно происходит и внедрение в клиническую практику таких антигипертензивных средств, как ИАПФ, обладающих, с точки зрения предупреждения атеротромботических осложнений, чрезвычайно благоприятным спектром фармакологических эффектов [6]. Но главными причинами плохого контроля за артериальной гипертензией остаются неосведомленность больных об ее опасности, обусловливающая низкую приверженность к гипотензивной терапии, незнание врачами современных правил ведения этого заболевания и нехватка финансовых ресурсов общественного здравоохранения для реализации необходимых образовательных программ [96]. Существенную помощь здесь могут оказать фармацевтические компании, многие из которых уже участвуют в ряде национальных и региональных программ по предупреждению и контролю артериальной гипертензии.

Однако новые научные данные о природе атеросклеротической болезни позволяют надеяться, что изменения в практике предупреждения инсульта не ограничатся оптимизацией антигипертензивной терапии за счет, например, расширения показаний к применению ИАПФ. Можно рассчитывать, что здесь возобладает комплексный («пакетный») подход, предполагающий воздействие на общий кардиоваскулярный риск у каждого конкретного больного. Такая стратегия уже нашла отражение в правилах, подготовленных Международной организацией по гипертензии ВОЗ [97]. Ее реализация требует не только использования определенного набора медикаментов, но и многофакторного воздействия на стиль жизни (прекращение курения, увеличение физической нагрузки, диетические мероприятия и т.д.). «Пакетный» подход предполагает применение лекарственных средств, снижающих артериальное давление (в первую очередь, очевидно, ИАПФ), гипохолестеринемических препаратов (статины), медикаментов, обеспечивающих гликемический контроль, антиагрегантов и некоторых витаминов, что позволяет оказывать превентивное воздействие на все охарактеризованные факторы риска атеросклеротической болезни, вне зависимости от ее преимущественной локализации. Это обусловлено тем, что при наличии у пациента указанных факторов клинически значимое атеротромботическое повреждение может иметь место в любом сосудистом бассейне (коронарном, церебральном, почечном, периферическом) или во всех сразу.

Для облегчения практического применения «пакетного» подхода могут быть использованы комбинированные таблетированные препараты, содержащие набор относительно дешевых лекарственных средств с доказанной эффективностью. Первым успешным шагом в этом направлении можно считать создание фиксированных низкодозовых комбинаций для лечения артериальной гипертензии (например, периндоприл + индапамид), уже одобренных для клинического применения. Аналогичным образом, может быть разработан «тройной» препарат, включающий антигипертензивный, гипохолестеринемический и антитромбоцитарный компоненты в фиксированных дозировках, который в качестве средства вторичной профилактики атеротромботических поражений будет показан большинству больных, вне зависимости от локализации первичного поражения. В целях первичной профилактики такой препарат может быть назначен больным сахарным диабетом, с артериальной гипертензией или гиперхолестеринемией. В случае наличия факторов риск геморрагических осложнений должны использоваться комбинированные препараты, не содержащие аспирин. Их гипотензивными компонентами могут быть ИАПФ, диуретики или бета-адреноблокаторы. Проблема разработки подобных препаратов уже рассматривалась на конференции ВОЗ по предупреждению артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний [98]. Теоретически комбинированные лекарственные средства для первичной и вторичной профилактики основных атеротромботических исходов могут включать и витаминный компонент (фолиевая кислота, витамины группы В).

Следует ожидать, что широкое внедрение относительно дешевых комбинированных профилактических препаратов может обеспечить не только хороший терапевтический эффект, но и существенную экономическую выгоду для общественного здравоохранения, особенно в условиях ограниченности его ресурсов. Чрезвычайно выгодным их производство может оказаться и для фармацевтических компаний, так как из-за простоты применения таких лекарств существенно снизятся расходы на учебно-образовательные программы для врачей. Наконец, в силу удобства использования таких препаратов, вероятно, существенно повысится приверженность больных к профилактической терапии.