Разрушение атеросклеротической бляшки, спонтанно происходящее у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) или развивающееся при проведении чрезкожного коронарного вмешательства (ЧКВ), запускает механизмы агрегации тромбоцитов и внутрикоронарного тромбоза, что может вести к развитию острого инфаркта миокарда или смерти больного. Активация гликопротеиновых IIb/IIIa (ГП-IIb/IIIa) рецепторов тромбоцитов представляет собой финальный этап процесса их активации, что создает предпосылки для терапевтического использования ингибиторов указанного рецепторного комплекса. В ряде исследований продемонстрировано, что при проведении ЧКВ ингибиторы ГП-IIb/IIIa рецепторов способны предупреждать гибель больных и развитие инфаркта миокарда во время этой процедуры [1-3].

В рандомизированных клинических исследованиях ингибиторы ГП-IIb/IIIa рецепторов снижали риск тяжелых осложнений ЧКВ на 38% по сравнению с плацебо или контрольной терапией [4,5]. Намного противоречивее результаты исследований при ОКС, когда коронарная реваскуляризация в период инфузионного введения ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов не являлась частью протокола испытаний. В большинстве из них ингибиторы ГП-IIb/IIIa рецепторов снижали частоту неблагоприятных кардиальных исходов [6-10], но в некоторых исследованиях позитивный эффект достигнут не был [11]. Кроме того, в исследованиях, в которых наблюдались позитивные эффекты, снижение риска неблагоприятных кардиальных исходов часто было меньше ожидаемого и не всегда достигалась статистическая значимость. Это было, в первую очередь, связано с тем, что большинство испытаний планировались с расчетом на получение очень выраженного терапевтического эффекта (снижение риска исходов более чем на 20%), и их протокол не позволял подтвердить достоверность относительно небольших, но клинически значимых воздействий.

В этой ситуации единственным выходом является проведение мета-анализа всех крупных исследований, что позволяет, помимо прочего, оценить терапевтические эффекты ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов в отдельных подгруппах больных. В случае подтверждения общего благоприятного эффекта, анализ в подгруппах позволяет идентифицировать популяции больных, которым ингибиторы ГП-IIb/IIIa рецепторов особенно показаны.

Такой мета-анализ недавно был проведен Boersma и соавт. (2002). В него были включены результаты всех крупных рандомизированных клинических исследований эффективности и безопасности ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов у пациентов с ОКС, у которых не предполагалось рутинное проведение ранней коронарной реваскуляризации [10]. Критериями включения являлись: рандомизация больных с ОКС без постоянного повышения сегмента ST, сравнение ингибитора ГП-IIb/IIIa рецепторов с плацебо или контрольной терапией, отсутствие в протоколе исследования указаний на необходимость ранней (в первые 24 часа) коронарной реваскуляризации в период инфузионного введения исследуемых ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов, участие в испытании не менее 1000 пациентов. Информационный поиск показал, что указанным критериям отвечают 6 исследований – PRISM [6], PRISM-PLUS [7], PARAGON-A [8], PURSUIT [9], PARAGON-B [10] и GUSTO-IV ACS [11], в которых использовались ингибиторы ГП-IIb/IIIa рецепторов тирофибан, ламифибан, эптифибатид и абциксимаб.

Дизайн исследований

Несмотря на то, что перечисленные выше критерии подразумевают определенное сходство включенных в мета-анализ исследований, между ними существуют большие различия, обусловленные, прежде всего, характером проводимой терапии. Некоторые основные характеристики этих исследований представлены в табл. 1.

В качестве дополнительной терапии всем больным назначался аспирин по 75-325 мг/сут. ЧКВ осуществлялось по показаниям (по результатам ангиографического исследования или по усмотрению лечащего врача).

В целом исследования, подвергнутые мета-анализу, включали 31402 пациента (65% мужчины) из 41 страны, 18927 из которых получали ингибиторы ГП-IIb/IIIa рецепторов, а 13105 – плацебо или контрольную терапию. Средний возраст больных составлял 64 года, 76% из них страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями. Снижение ST-сегмента имело место у 56% пациентов. Почти у половины больных отмечалось повышение уровня креатинкиназы.

Первичная комплексная конечная точка в отношении эффективности, использовавшаяся при проведении мета-анализа, включала смерть или нефатальный инфаркт миокарда. Первичной конечной точкой в плане безопасности были тяжелые геморрагические осложнения. Оценка влияния проводимой терапии на исходы ОКС проводилась через 5 и 30 дней после рандомизации.

Результаты мета-анализа

Суммарные данные об эффективности ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов при ОКС представлены в табл. 2.

Из таблицы 2 следует, что через 5 дней после рандомизации в обеих группах погибли 389 пациентов (1,2%), а комплексная конечная точка, включающая смерть и нефатальный инфаркт миокарда, достигнута у 1943 пациентов (6,2%). К 30 дню после рандомизации умерли 1116 (3,6%) больных, комплексная конечная точка достигнута у 3530 (11,2%).

К 5 дню после рандомизации применение ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов ассоциировалось с высокодостоверным снижением относительного риска исходов, формирующих первичную конечную точку (на 16%), обусловленное, главным образом, падением риска нефатального инфаркта миокарда (на 17%). Абсолютное снижение риска достижения конечной точки сохранялось до 30 дня наблюдения, но уменьшение ее относительного риска к этому сроку было не столь выраженным и составляло всего лишь 9% (нефатального инфаркта миокарда – 8%). Из этого следует, что влияние ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов на основные неблагоприятные исходы при ОКС определяется, очевидно, их ранними эффектами – в период инфузии и сразу после него. Сходные по величине результаты были получены при оценке эффективности ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов в качестве дополнения к гепариновой терапии, а также при их сравнении с гепаринами.

Как оказалось, позитивное действие ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов проявляется во всех прогностически важных субпопуляциях пациентов, сгруппированных в зависимости от возраста, состояния углеводного обмена, сердечно-сосудистого анамнеза, региона проживания и т.д. У пациентов со снижением интервала ST эффект ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов представляется более выраженным, чем у больных без его депрессии, но в этом случае различие между группами не достигает статистической значимости.

Большой интерес представляет собой анализ эффективности ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов в зависимости от концентрации кардиальных тропонинов (T или I), базальный уровень которых определялся у 11059 пациентов (около 35% от общего числа больных). Оказалось, что среди тропонин-позитивных больных (концентрация тропонина T или I і0,1 мкг/л) применение ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов ассоциировалось со снижением относительного риска достижения первичной комплексной конечной точки к 30 дню наблюдения на 15%, тогда как у тропонин-негативных больных лечение этими препаратами практически не влияло на данный показатель. Различие по эффективности ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов в группах тропонин-позитивных и негативных пациентов являлось статистически значимым (р = 0,045).

Характер действия ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов на кардиальные исходы зависел также от половой принадлежности больных. Так, у мужчин терапия этими препаратами приводила на 30 день наблюдения к снижению относительного риска смерти или нефатального инфаркта миокарда на 19%, а у женщин этот показатель, напротив, возрастал на 15% (р <0,0001). В то же время обращает на себя внимание, что мужчины чаще, чем женщины, являлись тропонин-позитивными (49% и 37% соответственно). После того, как пациенты были сгруппированы в зависимости от уровня кардиальных тропонинов, различие между мужчинами и женщинами по эффективности ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов практически полностью нивелировалось.

Во всех включенных в мета-анализ исследованиях в течение 30 дней после рандомизации ЧКВ были проведены у 7482 больных (24 %), а ЧКВ или аорто-коронарное шунтирование (реваскуляризационные вмешательства в целом) – у 11965 (38%). Частота кардиальных реваскуляризации зависела от пола и исходной концентрации тропонинов. Она была выше у мужчин (42% против 31% у женщин) и тропонин-позитивных пациентов (35% против 30% у тропонин-негативных). У больных, которым вводились ингибиторы ГП-IIb/IIIa рецепторов, отмечалась более низкая частота ЧКВ в первые 5 дней после рандомизации, чем при использовании плацебо или контрольной терапии (табл. 2). Кроме того, применение этих препаратов ассоциировалось со значительным снижением риска смерти или развития инфаркта миокарда до проведения ЧКВ или окончания срока 30-дневного наблюдения (р = 0,03). Сходным образом уменьшался риск достижения комплексной конечной точки до момента проведения любого реваскуляризационного вмешательства (р = 0,027).

Специальное внимание при проведении мета-анализа исследований с использованием ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов при ОКС было уделено проблеме переносимости этих препаратов. Обнаружено, что введение ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов достоверно повышало риск серьезных геморрагических осложнений по сравнению с плацебо или контрольной терапией (2,4% против 1,4%; р = 0,0001). Особенно значительное возрастание их риска отмечалось у женщин (3% против 1,4%), у мужчин риск геморрагий возрастал в меньшей степени (2,1% против 1,4%). В то же время лечение ингибиторами ГП-IIb/IIIa рецепторов не оказывало существенного влияния на частоту геморрагического инсульта. Данные в отношении безопасности ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов были сходными при их применении в комбинации с гепарином или без него.

Заключение

Результаты мета-анализа свидетельствуют, что применение ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов у больных с ОКС на 1% снижает у них абсолютный риск смерти или инфаркта миокарда в течение 30 дней после рандомизации (снижение относительного риска на 9%). Этот эффект достигается уже к моменту завершения инфузионного введения ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов и сохраняется до окончания периода наблюдения, он проявляется как на фоне применения гепарина, так и без него. Позитивное действие ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов обнаруживается у мужчин (65% больных), но не у женщин. Как показал субпопуляционный анализ, это гендерное различие обусловлено, очевидно, преобладанием тропонин-позитивных пациентов среди мужчин. При формировании подгрупп больных в зависимости от уровня тропонинов различия между мужчинами и женщинами по частоте кардиальных исходов не обнаруживаются.

При оценке безопасности ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов было обнаружено, что их применение сопровождается повышением риска серьезных геморрагических осложнений, хотя риск развития геморрагического инсульта при этом не возрастал.

Обнаруженные эффекты трактуются по результатам мета-анализа как характерные для всего класса ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов. Следует, однако, отметить, что кажущееся чрезвычайно большим число наблюдений «рассредоточивается» в 6 исследованиях по 12 различным режимам использования 4 препаратов, в силу чего число больных, в отношении которых осуществляется каждая из терапевтических стратегий, относительно невелико. Это не позволяет полностью исключить существование существенных различий в терапевтической эффективности отдельных ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов при ОКС и требует большой осторожности при интерпретации результатов мета-анализа в отношении каждого из препаратов указанного класса. В пользу необходимости такого подхода свидетельствуют итоги исследования GUSTO-IV ACS [11], в котором абциксимаб, не только не снижал, но при 48-часовой инфузии даже повышал (на 15%) риск неблагоприятных кардиальных исходов. Результаты другого исследования (TARGET) свидетельствуют, что абциксимаб более эффективно, чем тирофибан, предупреждает развитие таких исходов при проведении ЧКВ [12], но было бы некорректным экстраполировать эти данные на использование указанных препаратов по другим показаниям.

Мета-анализ 6 исследований показал, что относительный терапевтический эффект ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов был сходным во всех прогностически важных субпопуляциях больных с ОКС. Это позволяет предполагать, что абсолютная терапевтическая эффективность препаратов данного класса будет тем больше, чем выше риск неблагоприятных кардиальных исходов. Это обстоятельство должно приниматься во внимание при определении пациентов с ОКС без подъема интервала ST, которым ингибиторы ГП-IIb/IIIa рецепторов должны рекомендоваться в первую очередь. О важности такого подхода свидетельствуют данные о зависимости терапевтического эффекта представителей этого класса лекарственных средств от уровня тропонинов.

В настоящее время сывороточная концентрация тропонина Т или тропонина I рассматривается в качестве прогностически значимого маркера некроза, обусловленного микрососудистой обструкцией, преимущественно связанной с тромбозом [13,14]. Хотя определение базальных концентраций тропонинов (причем несистематическое) было проведено только в 5 из 6 исследований, включенных в проведенный Boersma и соавт. систематический обзор [10], даже эти ограниченные данные в отношении нерандомизированной подгруппы больных подтверждают, что повышение уровня тропонинов ассоциируется с возрастанием риска неблагоприятных сердечных осложнений. Более того, именно тропонин-позитивные пациенты составляли субпопуляцию, в которой терапия ингибиторами ГП-IIb/IIIa рецепторов была особенно эффективной. Напротив, при назначении тропонин-негативным больным препараты этого класса практически не влияли на частоту летальных исходов и инфаркта миокарда.

Имеющиеся на сегодняшний день данные неопровержимо свидетельствуют, что инфузионное введение ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов предупреждает развитие атеротромботических коронарных нарушений при проведении ЧКВ у больных с ОКС [1-3,15]. Значительно меньше ясности в вопросе об эффективности этих препаратов при ОКС, когда ЧКВ не проводится. Итоги систематического обзора Boersma и соавт. [10] дают основание утверждать, что и в этом случае ингибиторы ГП-IIb/IIIa рецепторов способны снижать риск тяжелых кардиальных исходов. Следует, правда, учитывать, что у 14% больных, включенных в подвергнутые мета-анализу исследования, ранние ЧКВ все же проводились (обычно в период инфузионной терапии), и это обстоятельство не позволяет исключить влияния реваскуляризации на окончательные результаты. В то же время было показано, что в целом у лечившихся ингибиторами ГП-IIb/IIIa рецепторов пациентов наблюдалось более редкое, чем при применении плацебо или контрольной терапии, развитие тяжелых кардиальных исходов в период до проведения у них реваскуляризационных процедур (как ранних, так и более поздних).

Завершая рассмотрение результатов исследования Boersma и соавт. [10], необходимо подчеркнуть, что они (с определенными оговорками) расширяют перечень эффективных антитромбоцитарных и противотромботических средств, доступных при лечении ОКС (аспирин, тиенопиридины, низкомолекулярные гепарины, прямые ингибиторы тромбина), за счет включения в него ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов. В условиях широкого выбора возможных альтернатив важнейшей проблемой для кардиологов становится определение наиболее приемлемых для каждого конкретного пациента лекарственных препаратов и схем лечения, а также времени их назначения. Абсолютный позитивный эффект ранней интенсивной терапии ОКС ингибиторами ГП-IIb/IIIa рецепторов в комбинации с аспирином и гепарином достигается уже в первые дни и сохраняется приблизительно на одинаковом уровне в течение последующего (30-дневного) наблюдения. Напротив, эффект антитромбоцитарного препарата клопидогреля возрастает по мере увеличения продолжительности его применения [16]. Поэтому адекватным и эффективным методом лечения ОКС может являться ранняя интенсивная комбинированная терапия, включающая аспирин, гепарин и ингибиторы ГП-IIb/IIIa рецепторов, с последующим переводом больных на длительный прием клопидогреля (возможно, в сочетании с аспирином).

Наиболее выраженное снижение частоты неблагоприятных кардиальных исходов наблюдается при применении ингибиторов ГП-IIb/IIIa рецепторов у пациентов с высоким риском внутрикоронарных тромботических нарушений. Очевидно, что, с точки зрения соотношений «стоимость/эффективность» и «безопасность/эффективность», эти препараты на раннем этапе лечения ОКС показаны именно этой категории больных (до решения вопроса о необходимости реваскуляризационных вмешательств). Такая стратегия вполне соответствует последним рекомендациям по лечению ОКС [17,18].