V.M. Polonskii

Лечение артериальной гипертензии (АГ) является одной важнейших медицинских проблем. Это обусловлено, прежде всего, тем, что повышение артериального давления (АД) резко увеличивает сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость. Не вызывает сомнений полезность антигипертензивной терапии, широкое применение которой в последние десятилетия позволило более чем в 2 раза снизить у больных с АГ смертность и заболеваемость, связанные с нарушениями мозгового и коронарного кровообращения [1,2]. Однако, начиная с 1991 г., наблюдается замедление темпов снижения сердечно-сосудистой смертности при АГ [3]. Кроме того, отмечено, что, несмотря на проводимую антигипертензивную терапию, частота сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ остается значительно более высокой, чем в нормотензивной популяции. Причинами этого могут быть как недостаточный медикаментозный контроль за АД, так и сохраняющиеся (даже при нормализации АД) патологические нарушения со стороны органов-мишеней, в частности, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) сердца. Указанные обстоятельства стали предпосылками для поиска новых, более эффективных методов терапии АГ.

Исследование LIFE

(Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) [4] задумывалось в начале 1990-х гг., когда арсенал эффективных антигипертензивных средств ограничивался бета-адреноблокаторами и диуретиками. При его планировании во внимание принимались следующие моменты: у больных с АГ бета-адреноблокаторы и диуретики не способны понизить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность до уровня, наблюдаемого у нормотензивных пациентов; ГЛЖ – очень частое осложнение АГ и независимый фактор риска всех ее тяжелых сердечно-сосудистых исходов; уменьшение ГЛЖ может иметь благоприятное прогностическое значение, независимое от уровня АД [5]; развитие ГЛЖ ассоциируется с действием ангиотензина II [6], блокада ангиотензина II может быть особенно эффективной с точки зрения обратного развития ГЛЖ [7,8].

Имеются экспериментальные и клинические доказательства того, что блокада ангиотензина II может оказывать кардиоваскулярное протекторное действие, независящее от снижения АД [6,9]. В то же время оказываемое диуретиками и бета-адреноблокаторами влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность при АГ не выходит за рамки их антигипертензивного действия [1,10].

Идея проведения исследования LIFE базировалась на гипотезе, согласно которой длительная блокада рецепторов ангиотензина II, с точки зрения предупреждения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при АГ, сочетающейся с ГЛЖ, будет эффективнее бета-адреноблокады. Лозартан (Козаар, MSD) был первым доступным селективным ингибитором рецепторов ангиотензина II 1 типа [11]; атенолол в качестве препарата сравнения был выбран в связи с тем, что он является одним из наиболее широко применяемых бета-адреноблокаторов, оказывает сходный с лозартаном антигипертензивный эффект [12] и обладает подтвержденной в плацебо-контролируемых исследованиях способностью снижать риск сердечно-сосудистых осложнений при АГ [10,13,14]. В случаях, когда необходимый контроль АД не достигался, к обоим препаратам добавлялся гидрохлоротиазид.

Исследование life: организация, структура и протокол

Испытание LIFE [4] представляло собой двойное слепое рандомизированное исследование, проведенное в амбулаторных условиях при участии 945 медицинских центров 6 европейских стран (Дания, Финляндия, Исландия, Норвегия, Швеция, Великобритания) и США. В него были включены 9193 пациента (45,9% мужчин, 54,1% женщин) в возрасте от 55 до 88 лет (в среднем 66,9 лет) с ранее леченной или нелеченной АГ и признаками ГЛЖ, выявленными на основании стандартной ЭКГ в соответствии с установленными критериями. Больные были рандомизированы к базирующейся на приеме лозартана или атенолола терапии, если после 1-2-недельного назначения плацебо в положении сидя отмечалось систолическое АД (САД) 160-200 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) 95-115 мм рт. ст (в среднем 174,4/97,8 мм рт. ст.). В исследование не включались пациенты с вторичной (симптоматической) АГ; инфарктом миокарда или инсультом в течение последних 6 месяцев; стенокардией, требующей назначения бета-адреноблокаторов или антагонистов кальция; сердечной недостаточностью; другими состояниями, при которых, по мнению лечащего врача, необходимо назначение лозартана или иных антагонистов ангиотензиновых рецепторов, атенолола или иных бета-адреноблокаторов, гидрохлоротиазида или ингибиторов АПФ.

Первоначально больные получали лозартан (50 мг 1 раз в сутки) или атенолол (50 мг 1 раз в сутки). Если в течение 2 месяцев не удавалось достигнуть целевого АД (140/90 мм рт. ст.), лечение дополнялось гидрохлоротиазидом (12,5 мг/сут), а суточная доза лозартана и атенолола увеличивалась до 100 мг. В случаях, когда максимальные дозы исследуемых препаратов в комбинации с диуретиком не обеспечивали адекватного контроля АД, разрешалось применение других антигипертензивных средств, за исключением антагонистов ангиотензина II, ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов).

Наблюдение за больными продолжалось не менее 4 лет (в среднем 4,8 года) и до момента развития осложнений, составляющих комбинированную первичную (главную) конечную точку (смертность от сердечно-сосудистых причин, нефатальные инфаркт миокарда или инсульт). Другими регистрируемыми конечными точками (исходами) являлись смертность от любых причин, стенокардия или сердечная недостаточность, требующие госпитализации, коронарные или периферические реваскуляризационные процедуры, регрессия ЭКГ-документированной ГЛЖ (по двум методикам), новые случаи сахарного диабета. Следует отметить, что одной из задач исследования LIFE было изучение влияния лозартана и атенолола на частоту клинических исходов у больных сахарным диабетом (1195 пациентов).

Анализ результатов лечения проводился в зависимости от назначенной терапии (the intention-to-treat analysis), что позволяло включить в него всех рандомизированных пациентов. Все выявленные снижения риска и критерии статистической значимости были скорректированы на исходную степень ГЛЖ и исходный статус риска сердечно-сосудистых осложнений, выраженный в виде Framingham Risk Score (Фрамингемская шкала риска).

Результаты исследования LIFE

Результаты исследования подтверждают высокую антигипертензивную эффективность лозартана и атенолола. К концу наблюдения САД в положении сидя снижалось в группе лазартана в среднем на 30,2 мм рт. ст., а в группе атенолола – на 29,1 мм рт. ст. ДАД в группах лозартана и атенолола снижалось в среднем на 16,6 и 16,8 мм рт. ст. соответственно. Таким образом, лозартан и атенолол обладали практически одинаковым антигипертензивным действием. Средние дозы этих препаратов к моменту завершения исследования составляли 82 и 79 мг в сут соответственно. Использование дополнительных разрешенных антигипертензивных средств в группах было сходным.

Данные о влиянии лозартана и атенолола на основные конечные точки исследования LIFE представлены в таблице 1. В целом комбинированная конечная точка была достигнута у 1096 пациентов (12%).

Как оказалось, лозартан достоверно превосходит атенолол с точки зрения воздействия на комбинированный риск сердечно-сосудистых осложнений (на 13%), риск фатального и нефатального инсульта (на 25%) и вероятность развития сахарного диабета (на 25%). В пересчете на годы наблюдения частота достижения главной комбинированной точки составляла в группах лозартана и атенолола 23,8 и 27,9 на 1000 человеко-лет, а частота развития инсульта – 10,8 и 14,5 на 1000 человеко-лет соответственно. Важно подчеркнуть, что положительное влияние лозартана на главную конечную точку наблюдалось у пациентов как с низким, так и высоким риском кардиоваскулярных осложнений или смерти. В сравнении с атенололом лозартан снижал и общую смертность (на 10%), но этот эффект не являлся статистически значимым. В отношении других перечисленных в таблице 1 исходов существенных различий между лозартаном и атенололом обнаружено не было. Следует отметить, что корректировка на основании исходных данных не оказывает существенного влияния на результаты применения лозартана.

Как следует из рисунков 1 и 2, различие в эффективности атенолола и лозартана (в пользу последнего) прогрессивно возрастает по мере увеличения продолжительности применения. Это справедливо как в отношении воздействия на комбинированный риск сердечно-сосудистых осложнений, так и на риск инсульта.

Наконец, лозартан значительно более выражено, чем атенолол, способствовал обратному развитию ГЛЖ (Р <0,0001), но, как показал специально проведенный анализ, этот эффект лишь частично коррелировал с воздействием на риск основных сердечно-сосудистых исходов.

Важным результатом исследования LIFE стало подтверждение хорошей переносимости лозартана, превосходящего в этом отношении атенолол. Данные, представленные на рисунке 3, свидетельствуют, что общая частота побочных эффектов, послуживших основанием для отмены исследуемых лекарств, составляла в группах лозартана и атенолола около 14% и 19% соответственно (Р <0,0001). Частота ассоциирующихся с исследуемыми препаратами побочных эффектов (в т.ч. серьезных), ставших причиной прекращения их применения, была в группе лозартана приблизительно в 2 раза меньшей. Анализ частоты отдельных побочных явлений показал, что особенно значительным различие между группами лозартана и атенолола было в отношении брадикардии (1% против 9%) и одышки (10% против 14%).

Сравнение лозартана и атенолола у пациентов с АГ и сахарным диабетом

Важным фрагментом исследования LIFE стало сравнение эффективности и безопасности лозартана и атенолола в группе больных (1195 человек) с сочетанием АГ, ГЛЖ и сахарного диабета (в основном, 2 типа) [15].

По сравнению с другими участниками исследования пациенты с сахарным диабетом характеризовались большими индексом массы тела, исходным риском сердечно-сосудистых осложнений (по Фрамингемской шкале) и исходной распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний. САД в среднем у них было несколько выше (на 3 мм рт. ст.), а ДАД, напротив, ниже (на 2 мм рт. ст.).

У пациентов с АГ и сахарным диабетом лозартан и атенолол оказывали сходный антигипертензивный эффект, практически не отличающийся от такового в общей популяции, включенных в исследование LIFE больных. Данные о влиянии этих препаратов на основные конечные точки представлены в таблице 2. В целом главная комбинированная конечная точка была достигнута 242 пациентами (20%), т.е. относительно чаще, чем в общей выборке.

Из таблицы 2 следует, что у больных сахарным диабетом протекторное действие лозартана на сердечно-сосудистую систему проявляется особенно ярко. Риск достижения комбинированной конечной точки в группе пациентов, получавших этот препарат, был на 24% ниже, чем в группе атенолола (нескорректированный риск – на 27% ниже). В пересчете на годы наблюдения частота достижения комбинированной конечной точки у принимавших лозартан больных составляла 39,2 на 1000 человеко-лет против 53,6 человеко-лет в группе атенолола. Более выражено при сахарном диабете лозартан влиял и на смертность. Риск смерти от сердечно-сосудистых причин был при применении этого антагониста ангиотензиновых рецепторов на 37% ниже, чем в группе атенолола, а смерти от любых причин – на 39% (22,5 против 37,2 на 1000 человеко-лет). Наконец, в группе лозартана была достоверно ниже потребность в госпитализациях по поводу сердечной недостаточности, потребность в которых при сахарном диабете в целом существенно повышалась. Как и в общей выборке, различия в эффективности лозартана и атенолола при сахарном диабете возрастали по мере увеличения продолжительности наблюдения. Отмечено также, что лозартан значительно более эффективно, чем атенолол, способствовал обратному развитию ГЛЖ (р <0,0001), причем различие в эффективности этих препаратов было большим, чем в общей популяции.

Особенно заметно лозартан превосходил атенолол в относительно небольшой подгруппе больных сахарным диабетом, которым ранее не назначалось лечение по поводу АГ (237 человек). Комбинированная конечная точка достигалась у 28% пациентов из группы атенолола (64,7 на 1000 человеко-лет) и только у 15% из группы лозартана (33,3 на 1000 человеко-лет). От сердечно-сосудистых причин среди принимавших лозартан умерли 3,5% больных против 12% в группе атенолола – соответственно 7,2 и 26,6 на 1000 человеко-лет. Общая смертность составила в группах лозартана и атенолола 4,5% и 19% - 9,1 и 42,6 на 1000 человеко-лет, т.е у принимавших антагонист ангиотензиновых рецепторов больных она была более чем в 4 раза меньшей.

Как и в общей популяции, лозартан лучше переносился больными сахарным диабетом. Серьезные, связанные с исследуемой терапией побочные явления, повлекшие ее отмену, отмечались у 2% пациентов в группе атенолола и только у 0,3% - в группе лозартана. Достоверно реже в группе лозартана наблюдались брадикардия (1% против 8%), гипокалиемия (4% против 7%) и альбуминурия (7% против 13%).

Общие итоги исследования LIFE

Результаты исследования LIFE однозначно свидетельствуют, что при АГ, ассоциирующейся с ГЛЖ, селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа лозартан (Козаар) существенно превосходит бета-адреноблокатор атенолол, являющийся стандартным антигипертензивным препаратом, с точки зрения снижения комбинированного риска кардиоваскулярных осложнений (сердечно-сосудистая смерть, инсульт и инфаркт миокарда). При применении лозартана больные значительно реже (на 13%) достигали главной комбинированной конечной точки исследования, характеризующей сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость. Следует иметь в виду, что превосходство лозартана над атенололом обнаруживалось в условиях корректировки результатов исследования в зависимости от исходной степени ГЛЖ и исходного риска сердечно-сосудистых осложнений у больных.

Чрезвычайно важно подчеркнуть, что преимущество лозартана над атенололом проявлялось на фоне практически идентичного антигипертензивного действия этих препаратов, на которое не влияла упоминавшаяся выше корректировка результатов. Особое значение этот факт приобретает в связи с тем, что в ранее проведенных сравнительных исследованиях представители других групп антигипертензивных средств – ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов и альфа-адреноблокаторы не превосходили бета-адреноблокаторы и/или диуретики в отношении влияния на основные сердечно-сосудистые исходы при АГ [1,10]. Таким образом, в исследовании LIFE впервые удалось установить, что в условиях сходного снижения АД один антигипертензивный препарат имеет преимущество перед другим в плане уменьшения комбинированного риска кардиоваскулярных осложнений.

В еще большей степени (на 25%) лозартан превосходил атенолол по способности снижать риск инсульта (фатального и нефатального). Это имеет первостепенное значение в связи с тем, что в последнее десятилетие инсульт вышел на первое место среди причин смертности и инвалидности при АГ [16]. Только в США ежегодные прямые и косвенные затраты на лечение пациентов с инсультом превышают $50 млрд. Данные о противоинсультном действии лозартана лежат в едином русле с результатами крупномасштабного исследования HOPE [9], свидетельствующими, что способность ингибиторов АПФ предупреждать развитие инсультов, не может быть объяснена исключительно их антигипертензивным действием.

Частота развития инфаркта миокарда при приеме лозартана и атенолола была одинаковой. Косвенно это свидетельствует о том, что лозартан обладает кардиопротекторным потенциалом, приблизительно равным таковому бета-адреноблокаторов, снижающих ЧСС и, следовательно, уменьшающих потребность миокарда в кислороде [14,17].

Оценивая способность лозартана оказывать при АГ протекторное действие на сердечно-сосудистую систему, необходимо остановиться на следующем обстоятельстве. Атенолол, в качестве препарата сравнения был выбран в связи с тем, что в ряде исследований бета-адреноблокада (сама по себе или в сочетании с назначением диуретиков) достоверно превосходит плацебо как средство первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярных осложнений [1,10,13,14]. Так, например, в плацебо-контролируемом исследовании STOP-Hypertension [18] бета-адреноблокаторы (включая атенолол) и диуретики снижали комбинированный риск основных сердечно-сосудистых исходов на 40%, причем частота развития этих осложнений на фоне указанной терапии была близка к таковой в группе атенолола при проведении исследования LIFE. В других плацебо-контролируемых испытаниях бета-адреноблокаторы, используемые как средства первичной или вторичной профилактики снижали частоту кардиоваскулярных исходов на 15-45%. Учитывая это, достигнутое при применение лозартана относительное уменьшение комбинированного риска сердечно-сосудистых осложнений АГ, следует рассматривать в качестве дополнительного к снижению этого показателя, обеспечиваемому атенололом. Иными словами, истинное снижение комбинированного риска кардиоваскулярных исходов при применении лозартана может составлять около 50%.

Наконец, необходимо отметить, что лозартан лучше, чем атенолол, переносился больными, значительно реже вызывая серьезные побочные эффекты, требующие отмены лечения.

Механизмы протекторного действия лозартана на сердечно-сосудистую систему требуют тщательного изучения. Учитывая схожесть антигипертензивного действия атенолола и лозартана, эффекты последнего не могут быть объяснены исключительно снижением АД. В определенной степени преимущество лозартана перед атенололом может быть связано с более выраженным позитивным влиянием на ГЛЖ, но и этот эффект, как свидетельствуют данные исследования LIFE, не вполне объясняет полученные результаты. Можно предполагать, что существенный вклад в протекторное действие лозартана вносит обеспечиваемая им селективная блокада неблагоприятных эффектов ангиотензина II. Нельзя также исключить, что лозартан, аналогично ингибиторам АПФ [19], способен оказывать антиатерогенное действие.

Специального рассмотрения заслуживают продемонстрированные в исследовании LIFE особенности действия лозартана, ассоциирующиеся с сахарным диабетом [4,15].

Хорошо известно, что сахарный диабет, распространенность которого во всем мире в последние годы быстро возрастает [20], удваивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. и при АГ, которая сама по себе является важнейшим кардиоваскулярным фактором риска [21,22]. Поэтому комбинация АГ и сахарного диабета представляет особую опасность. В исследовании LIFE было показано, что у пациентов с АГ, длительно принимающих лозартан, сахарный диабет развивается значительно реже, чем при приеме атенолола. По мнению авторов, это может быть обусловлено различиями в действии препаратов на инсулинорезистентность.

Еще больший интерес вызывает фрагмент исследования, в котором эффективность и безопасность лозартана и атенолола сравнивались у пациентов с АГ, ГЛЖ и уже развившемся сахарным диабетом (преимущественно 2 типа).

Частота основных кардиваскулярных исходов у этих больных была значительно выше, чем в общей популяции, что соответствует литературным данным. Лозартан достоверно снижал комбинированный риск сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с группой атенолола, причем этот эффект был более выраженным, чем в выборке в целом (на 24% против 13%). Кроме того, антагонист ангиотензиновых рецепторов статистически значимо уменьшал сердечно-сосудистую и общую смертность, что не отмечалось в общей популяции исследования LIFE. Важно также отметить, что у больных с АГ и сахарным диабетом лозартан достоверно снижал частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, что было, очевидно, обусловлено замедлением прогрессирования этого тяжелого патологического состояния.

В наибольшей степени протекторное действие лозартана на кардиоваскулярную систему проявлялось в подгруппе пациентов с сочетанием сахарного диабета, ГЛЖ и ранее нелеченной АГ, характеризовавшейся самой высокой частотой неблагоприятных исходов. Здесь вызываемое им относительное снижение комбинированного риска сердечно-сосудистых осложнений, кардиоваскулярной смерти и смерти от любых причин, по сравнению с группой атенолола, составляло 46%, 71% и 76% соответственно.

Таким образом, протекторное действие лозартана возрастало по мере увеличения у больных риска сердечно-сосудистых осложнений. Как и в общей популяции, при сахарном диабете лозартан превосходил атенолол по эффективности влияния на кардиоваскулярные исходы, несмотря на сходное антигипертензивное действие обоих препаратов.

Результаты исследования LIFE, полученные в группе больных сахарным диабетом, имеют чрезвычайно большое практическое значение. Хотя необходимость эффективного контроля АД у пациентов с АГ и сахарным диабетом была продемонстрирована в целом ряде контролируемых исследований [23,24], и имеются данные, согласно которым такой контроль, возможно, даже более важен, чем контроль гликемии [25], до сих пор нет ясности в вопросе о полезности использования разных антигипертензивных препаратов у указанной категории больных, с точки зрения предупреждения кардиоваскулярных осложнений. Приведенные данные позволяют считать, что препаратом выбора для них является лозартан.

Можно предположить, что значительное превосходство лозартана над атенололом, отмечаемое у больных с сочетанием АГ, ГЛЖ и сахарного диабета, обусловлено селективной блокадой неблагоприятных эффектов ангиотензина II и более выраженной, чем в общей популяции, регрессией ГЛЖ. Известно, что ангиотензин II представляет собой миокардиальный фактор роста и независимый фактор риска кардиоваскулярных осложнений [26]. Сахарный диабет также является независимым фактором развития ГЛЖ [27], и этот его эффект усиливается АГ [28]. Кроме того, имеются данные, что при диабете ГЛЖ может рассматриваться как предиктор неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [29].

Определенное позитивное значение могут иметь и ренопротекторные свойства лозартана, продемонстрированные недавно в исследовании RENAAL у больных с АГ, сахарным диабетом и нефропатией [30]. В этой связи уместно отметить, что у принимавших лозартан больных сахарным диабетом, участвовавших в исследовании LIFE, достоверно реже отмечалась альбуминурия [15].

Таким образом, результаты исследования LIFE имеют серьезные последствия для практического здравоохранения. По его итогам антагонист рецепторов ангиотензина II лозартан (Козаар) стал первым и пока единственным препаратом, превзошедшим общепризнанный стандартный препарат для лечения АГ – бета-адреноблокатор атенолол в отношении снижения комбинированного риска сердечно-сосудистых осложнений (в первую очередь, инсульта) и смерти. Лозартан лучше, чем атенолол, переносился больными, что позволяет надеяться на повышение приверженности к его применению. Исключительно благоприятное соотношение эффективность/безопасность дает основание для включения его в группу антигипертензивных средств первой линии. Дополнительным достоинством лозартана является способность предупреждать развитие сахарного диабета.

Было подсчитано, что только в США критериям включения в исследование LIFE (возраст 55 лет и старше, АГ и ГЛЖ без застойной сердечной недостаточности) соответствуют 3,9 млн. больных. Экстраполируя на эту популяцию результаты исследования LIFE, можно предположить, что лечение лозартаном в течение 4,8 лет позволит предотвратить 70 тыс. сердечно-сосудистых осложнений и 54 тыс. случаев вновь возникшего сахарного диабета.

Особенно выраженным протекторное действие лозартана на сердечно-сосудистую систему было у пациентов с сочетанием АГ и сахарного диабета, характеризующихся наиболее высоким риском развития неблагоприятных кардиоваскулярных исходов. Это дает основание считать лозартан антигипертензивным препаратом выбора для этой категории больных.

Исследование LIFE показало, что по способности предотвращать сердечно-сосудистые осложнения лозартан превосходит атенолол при равном антигипертензивном действии, что позволяет сделать два важных вывода. Во-первых, протекторное действие лозартана при АГ опосредуется не только антигипертензивным механизмом. Во-вторых, адекватный выбор лекарства для предупреждения осложнений АГ не должен базироваться исключительно на величине его антигипертензивного эффекта. Предположение об этом неоднократно выдвигалось ранее, но только исследование LIFE подтвердило его на практике.




Бионика Медиа