Рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей (РИНМП) у женщин остаются в настоящее время весьма распространенным и трудно поддающимся лечению заболеванием. Инфекции мочевых путей – одно из самых частых заболеваний у женщин репродуктивного возраста. Ежегодно в США РИНМП диагностируются у 7 млн. женщин [16]. У 25-35% пациенток в возрасте от 20 до 40 лет отмечается, по крайней мере, один эпизод инфекции в год, а к 65 годам он развивается у каждой третьей женщины [5,6,8]. В период постменопаузы риск РИНМП возрастает в результате ряда изменений, связанных с дефицитом эстрогенов [1].

Для обозначения заболевания существует более 20 терминов, отображающих его этиологию и патогенез. До внедрения в урологическую практику эндоскопических методов исследования подобные состояния обозначались как “cystospasm, vesica hysterica, neuralgia vesicae” и т.д., что соответствовало представлениям о нейрогенном генезе РИНМП.

С появлением цистоуретроскопии появились новые термины: cystitis colli, trigonitis, cystitis trigoni, отражающие точку зрения о воспалительной природе заболевания.

Однако отсутствие ответа на ряд вопросов – почему заболеванию подвержены только женщины, почему неэффективна противовоспалительная антибактериальная терапия, почему моча таких больных, как правило, стерильна – способствовало широкому распространению таких терминов, как цисталгия, цистопатия, асептический уретрит, уретральный синдром.

Значительная частота РИНМП у гинекологических больных обусловила появление таких определений, как генитально-пузырная дисфункция, гинекологический невроз мочевого пузыря [3,4].

Термин “рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей” представляется наиболее удачным, так как является собирательным понятием, объединяющим воспалительные заболевания мочеиспускательного канала и мочевого пузыря, протекающие со сходной клинической картиной.

В международной литературе существует однозначное мнение в отношении определения неосложненной инфекции мочевых путей: инфекция у здоровой небеременной амбулаторной пациентки в возрасте 16-65 лет, не сопровождающаяся лихорадкой [12].

РИНМП следует разделять на вновь возникающие (эндогенная реинфекция) и инфекции с новым микроорганизмом (экзогенная рецидивирующая инфекция). У женщин чаще наблюдается последняя форма. При экзогенных рецидивирующих инфекциях в ходе дальнейшей диагностики обычно не выявляют анатомических отклонений.

Этиология

Основными возбудителями РИНМП являются грамотрицательные бактерии, прежде всего Escherichia coli, которую обнаруживают в 70-95% случаев. У женщин с РИНМП чаще наблюдается дефицит некоторых групп антигенов крови, в связи с чем эпителий слизистых оболочек уретры, влагалища и полости рта (щек) обладает более высокой адгезивной способностью по отношению к E. coli [11,12].

Уропатогенные штаммы E. coli обычно представляют собой селектированные клоны из микрофлоры фекалий, обладающей какими-либо дополнительными факторами вирулентности, способствующими повышению адгезии к эпителиальным клеткам, в частности, к микроворсинкам эпителия различных типов фимбрий (р-фимбрии) и др. Вторым по частоте выделения является Staphylococcus saprophyticus (5-20%). Значительно реже встречаются другие возбудители, такие как Klebsiella spp. или Proteus mirabilis. В 1-2% выявляются грамположительных микроорганизмы, например, стрептококки групп B и D [2,4,6].

Патологическая анатомия

При морфологическом исследовании биопсийного материала гистологически и по данным электронной микроскопии в нижних мочевых путях обнаруживаются признаки хронического воспалительного процесса: диффузно-очаговая и периваскулярная лимфоплазмоклеточная инфильтрация стромы; признаки диапедеза форменных элементов крови; десквамация эпителия, связанная с нарушением метаболизма клеток и разрушением межклеточных контактов [4].

Наряду с признаками воспаления отмечается повышение коллагенпродуцирующей способности фибробластов, что приводит к нарастающему фиброзу стромы, дистрофическим изменениям в структуре нервных волокон и нарушению проницаемости кровеносных капилляров.

При остром течении РИНМП слизистая оболочка мочевых путей становится отечной, гиперемированной, определяются лейкоцитарные инфильтраты, однако эпителиальный слой при этом не поражен. Прогрессирующее воспаление захватывает и подслизистый слой, происходит его утолщение, слущивание эпителия. При дальнейшем течении заболевания отмечаются участки изъязвления слизистой оболочки, покрытые фибрином, с поражением мышечного слоя.

В дальнейшем проявляются различия в морфологической картине в зонах мочевого пузыря, эмбрилогически отличных друг от друга. Гиперплазия уротелия и плоскоклеточная метаплазия, формирование эпителиальных гнезд фон Бруна характерны для поражения мочепузырного треугольника. В собственной пластинке треугольника и шейки мочевого пузыря чаще наблюдается отек с разволокнением соединительной ткани и гнезда фон Бруна. Редкими морфологическими формами РИНМП являются эозинофильный, полипоидный, микотический цистит [2,4,7].

Патогенез

Почти все инфекции мочевых путей являются восходящими; из области вокруг уретры или из самой уретры они достигают нижних или более высоко расположенных мочевых путей. Помимо восходящего, инфекции могут возникать гематогенным (бактериемия, сепсис), per continuitatem (при внутрибрюшных поражениях) или лимфогенным (кишечный лимфатический дренаж) путями. Примерно 80–90% рецидивов инфекций являются скорее реинфекцией представителями микрофлоры промежности, чем рецидивом первичного процесса [2,12,15,16]. В этом плане важное значение может иметь нарушение первичных защитных механизмов слизистой влагалища – наличие секреторного IgA, антагонистическое действие сапрофитной флоры, низкий рН – повышающее вероятность адгезии и размножения кишечной микрофлоры. Необходимым условием бактериального воспаления является адгезия большого количества микробных тел к уроэпителиальным клеткам, их размножение и последующая инвазия вследствие разрушения или изменения мукополисахаридного слоя, располагающегося на поверхности клеток[2,7].

Лечение РИНМП представляет собой довольно сложную проблему. В ряде случаев длительное течение и рецидивирующий характер заболевания приводят к развитию различных осложнений. Особенности течения РИНМП связаны с целым рядом факторов, основными из которых являются: анатомическое строение женского мочеиспускательного канала, подверженность гормональному воздействию, сексуальная активность.

Из особенностей анатомического строения мочеиспускательного канала, в первую очередь, следует отметить его небольшую длину (не более 4 см) при достаточно широком (до 1см) просвете. К этому следует добавить, что функциональное состояние дистального сфинктера уретры, образованного мышцами мочеполовой диафрагмы, подвержено как периодическому гормональному воздействию, так и изменениям во время беременности и родов, приводящим к снижению тонуса. Большое значение имеет и депонирование возбудителей в парауретральных железах, длина протоков которых достигает 3-4 см. Анатомические варианты или аномалии мочеиспускательного канала, входа во влагалище, гимена представляют собой реальный материальный субстрат, на основе которого при половом акте создаются условия для инфицирования нижних мочевых путей. Они возникают при влагалищной эктопии и гипермобильности наружного отверстия уретры, развитых уретро-гименальных связках, а также при скоплении значительного количества влагалищного секрета под складкой слизистой оболочки в зоне меатуса [4].

Поведенческие факторы также, безусловно, играют определенную роль в увеличении риска РИНМП. Половая жизнь повышает риск инфицирования нижних мочевых путей у женщин. Отмечено, что в течение 48 часов после полового акта вероятность контаминации увеличивается в 60 раз. Риск повышается также при отсутствии мочеиспускания после полового сношения, равно как и вследствие использования пессария в качестве контрацептива [12].

Во время беременности наблюдается ослабление мышц стенки мочевых путей. Кроме того, увеличенная матка и плод в ней давят на мочевой пузырь и мочеточники. Это приводит к задержке мочи в мочевых путях и повышает риск возникновения инфекции.

В более старшем возрасте у женщин довольно часто наблюдается опущение органов малого таза вследствие, с одной стороны, гормональных изменений, а с другой, – одних или нескольких родов. Даже при незначительном опущении могут измениться форма мочевого пузыря и механизм мочеиспускания. При этом существует вероятность того, что после мочеиспускания небольшое количество мочи остается в мочевом пузыре. При температуре тела эта моча является идеальной питательной средой для бактерий.

Немаловажную роль играет поверхностное отношение большинства урологов поликлинической сети к РИНМП. Недостаточная санитарная культура населения также отрицательно сказывается на уровне заболеваемости.

Наиболее частым проявлением РИНМП является острый цистит. В России, по данным разных авторов, ежегодно регистрируется 26-36 млн. случаев этого заболевания [8].

Классификация циститов

По течению болезни:

• острые;
• хронические.

По этиологическим признакам:

• бактериальные;
• лекарственные;
• лучевые.

По морфологическим признакам:

• катаральные;
• геморрагические;
• язвенные;
• гангренозные;
• полипозные;
• инкрустирующие;
• некротические.

По условиям возникновения:

• первичные;
• вторичные.

По степени распространения воспалительного процесса:

• тригониты;
• шеечные;
• диффузные.

Диагностика РИНМП

Клиническая картина заболевания отличается полиморфизмом. Описано более 120 его симптомов. Их появление зависит от длительности течения РИНМП, частоты чередования обострений и ремиссий, а также вовлечения в воспалительный процесс других органов мочеполовой системы. К основным симптомам заболевания относится дизурия, боль, дискомфорт в области мочеиспускательного канала или над лоном, императивные позывы к мочеиспусканию; периодические обострения, связанные с половой жизнью, переохлаждением, стрессом [3]. Ситуация часто осложняется сопутствующими хроническими кольпитами, цервицитами на фоне длительного применения внутриматочных контрацептивов, а также бесконтрольным использованием различных антибактериальных препаратов, ставших доступными в последнее время.

Диагностика РИНМП – сложная задача, требующая от врача глубокого знания данной проблемы и владения всеми современными методами обследования больных, страдающих дизурией. В первую очередь, необходимо подтверждение инфекционно-воспалительного процесса в нижних мочевых путях. Важную роль в диагностике мочевых инфекций играет определение числа бактерий в моче. Почти 50 лет назад критерием инфицированности мочевых путей было предложено считать рост более 105 колоний при посеве 1 мл мочи. Однако у женщин с клиническими признаками РИНМП и лейкоцитурией наличие меньшего числа (102-104) колоний бактерий, основных возбудителей также имеет диагностическое значение [2,6,7]. Отсутствие роста бактерий при бактериологическом исследовании не исключает РИНМП. В этих случаях проводится дальнейшее обследование, включающее выполнение иммунофлюоресцентной микроскопии и определение титра антител в сыворотке крови для выявления различных возбудителей.

Дифференциальная диагностика РИНМП проводится со всеми заболеваниями, проявлением которых является дизурия, - нейрогенными дисфункциями, мочекаменной болезнью, злокачественными поражения и др. [7,13].

Необходимо также выявить этиологические и патогенетические факторы, присущие конкретной обследуемой женщине.

При решении основных задач диагностики большое значение придается тщательному сбору анамнеза с уточнением особенностей гигиенических и сексуальных привычек, обязательному осмотру в гинекологическом кресле для исключения гипермобильности и влагалищной эктопии наружного отверстия уретры, инструментальным (цистоскопия, калибровка уретры) и уродинамическим исследованиям.

Лечение РИНМП

В настоящее время терапия РИНМП складывается из целого ряда общих и местных методов воздействия. Роль тех или иных методов зависит от этиологии, патогенеза, выраженности воспалительного процесса и его локализации. В подавляющем большинстве случаев развитие заболевания обусловлено бактериальной флорой, поэтому широко используются различные антибактериальные препараты широкого спектра действия. Однако даже длительная антибактериальная терапия, проводимая с учетом определения чувствительности микроорганизмов, в 34% случаев не дает ожидаемого эффекта [4,11]. Это связано с тем, что возбудитель проникает в подслизистый слой, где на него практически не действуют антибактериальные препараты. При выборе антибиотика следует руководствоваться следующими критериями [8]:

1. Спектр антимикробной активности. Многие возбудители РИНМП, прежде всего Е. coli, обладают природной чувствительностью ко многим антибиотикам, таким как, например, сульфаниламиды, тетрациклины и др. Широкое распространение антибиотикорезистентности вынуждает с осторожностью относится к рекомендациям по применению этих препаратов для лечения мочевой инфекции.
2. Уровень антибиотикорезистентности основных уропатогенов в регионе. В России отмечается значительный рост устойчивости микрофлоры к ампициллину и ко-тримоксазолу. Считается, что уровень резистентности к антибиотику в регионе выше 10% требует ограничения его применения.
3. Фармакокинетика препарата, создающего высокую концентрацию в моче при его приеме 1-2 раза в сутки. Препараты, которые быстро выводятся, дают меньший терапевтический эффект, чем длительно сохраняющиеся в моче в высокой концентрации. Короткий период полувыведения большинства бета-лактамов является одной из причин их низкой эффективности при использовании короткими курсами.
4. Профиль безопасности. Необходимым требованием при выборе антибактериальных препаратов является их безопасность и хорошая переносимость.
5. Фармакоэкономическая оценка режима терапии, т.е. соблюдение оптимального соотношения стоимости лечения и его эффективности, а не сравнение стоимости препаратов [8,10,11].

Короткие курсы антибактериальной терапии имеют ряд преимуществ: высокая клиническая и микробиологическая эффективность, снижение селекции резистентных штаммов, низкая частота побочных эффектов, низкая стоимость. Противопоказаниями [12] являются: беременность, возраст старше 65 лет, длительность сохранения симптомов свыше 7 дней, рецидив инфекции, использование диафрагм и спермицидов, сахарный диабет.

Многочисленные исследования показали, что лечение РИНМП одной дозой или короткими курсами до 3 дней является достаточным, а более длительная терапия не имеет никаких преимуществ. Преимущества терапии короткими курсами заключается в более высокой эффективности, низкой стоимости, незначительной частоте возникновения нежелательных лекарственных реакций и в снижении селекции резистентных штаммов. В большинстве исследований неэффективность терапии короткими курсами составляла не более 10–20%. Короткие курсы терапии можно, по-видимому, использовать в качестве диагностического приема: при его неудаче пациенты должны быть более тщательно обследованы урологом. Однако следует отметить, что если принято решение лечить острый цистит одной дозой или коротким курсом, то для этого необходимо выбрать препарат (обычно для перорального приема), эффективность которого при данном режиме терапии доказана результатами клинических исследований.

Доступные для клинического использования фторхинолоны практически равнозначны по антибактериальной активности, но значительно различаются по фармакокинетическим параметрам, таким как биодоступность, период полувыведения, экскреция почками и метаболизм, т.е. каждый из них должен рассматриваться индивидуально [10,14]. Ранее фторхинолоны из-за высокой стоимости не всегда использовались в качестве антибактериальных средств первой линии. Норфлоксацин с его наиболее низкой биодоступностью и относительно коротким периодом полувыведения (3-4 ч) при лечении острого цистита рекомендуется принимать в течение 3-5 дней по 400 мг 2 раза в день. Такой же режим терапии, но более низкими дозами (по 100 мг 2 раза в день), рекомендован для ципрофлоксацина и офлоксацина. Пефлоксацин с периодом полувыведения около 10 часов применяется однократно в дозе 800 мг.

Для лечения острого цистита часто применяется триметоприм и его комбинация с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол). Результаты анализа сравнительных исследований свидетельствуют, что оптимальная продолжительность терапии ко-тримоксазолом составляет 3 дня. Большая продолжительность лечения не улучшает результаты, но способствует увеличению количества нежелательных лекарственных реакций [10,14,15]. Классические пероральные бета-лактамы, такие как амоксициллин и цефалоспорины, при применении в виде коротких курсов не обеспечивают результаты лечения, сопоставимые с таковыми при их традиционном использовании продолжительностью 5 дней и более. Однако новые пероральные цефалоспорины с повышенной активностью в отношении E. coli и других энтеробактерий могут стать альтернативными препаратами для терапии РИНМП короткими курсами. Надежду на это вселяют данные о применении новых цефалоспоринов, в частности, цефиксима, при лечении острого цистита. Так, в сравнительном японском исследовании цефиксим, назначавшийся 76 женщинам с острым циститом в дозе 200 мг/сут в течение 3 дней, вызывал клиническое выздоровление в 95% случаев, демонстрируя сходную эффективность при применении суточной дозы в один или два приема [18]. Близкие результаты были получены в другом исследовании, в котором цефиксим, назначавшийся по 400 мг в сутки, при лечении острого цистита не уступал офлоксацину. Исчезновение бактериурии под влиянием цефиксима было отмечено у 83% женщин [19]. Успешный опыт применения перорального цефиксима (Супракс) в дозе 400 мг/сут при урологических инфекциях имеется и в России [20].

Однократный прием 3 г фосфомицина трометамола также может быть использован в качестве альтернативного режима терапии острого неосложненного цистита. При лечении одной дозой, несмотря на эрадикацию возбудителя в течение нескольких часов, воспалительный процесс и, как следствие, клинические симптомы болезни могут сохраняться в течение более длительного времени. Только у одной трети пациентов клинические симптомы исчезают в течение суток, а у 50% – в течение 2 суток. У некоторых пациентов клиника острого цистита может сохраняться до 3-5 дней с момента начала лечения, о чем следует проинформировать больного.

Основным критерием выбора продолжительности антибиотикотерапии в настоящее время считается наличие или отсутствие факторов риска. При их выявлении рационально назначение 7-дневного, а при отсутствии – 3-дневного курса.

Больным с часто рецидивирующим циститом (более 2 обострений в течение 6 месяцев или более 3 в течение года) должна быть предложена превентивная терапия [8,10,12,14,17]. В целях профилактики рецидивов можно использовать следующие схемы лечения:

1. Продолжительный прием малых доз таких препаратов, как нитрофурантоин (50 мг), триметоприм (50 мг), ко-тримоксазол (40 мг/200 мг), фторхинолоны или (у подростков, беременных и кормящих матерей) оральный цефалоспорин, например, 250 мг цефалексина.
2. В случаях, когда рецидив инфекции мочевыводящих путей имеет временную связь с половыми актами, рекомендуется однократный прием препарата после полового акта. При сравнении однократного приема 125 мг ципрофлоксацина после полового акта и его приема в течение дня установлена сходная клиническая эффективность обоих режимов терапии, однако при посткоитальном приеме снижается как количество принимаемого препарата, так и частота нежелательных реакций, уменьшается селекция резистентных штаммов.
3. У некоторых женщин с редкими обострениями инфекций мочевыводящих путей предпочтение следует отдавать самостоятельному приему препарата при появлении клинической симптоматики. При этом для подтверждения элиминации возбудителя необходимо бактериологическое исследование мочи через 1-2 недели после лечения [8,10,11].

При наличии гипермобильности или влагалищной эктопии наружного отверстия уретры практически каждый половой акт ведет к рецидиву заболевания. Существуют различные оперативные методики, позволяющие устранить неблагоприятные анатомические варианты строения наружного отверстия уретры. При отсутствии возможности выполнения оперативной коррекции эффективен посткоитальный прием антибактериального препарата [17].

Одним из эффективных и общепринятых методов терапии РИНМП является местное лечение [3,4,6,7]. Оно включает в себя промывание, орошения, инстилляции с использованием антисептических растворов.

Важное значение при РИНМП имеет и активизация естественных неспецифических механизмов защиты организма.

В качестве анальгезирующих и противовоспалительных средств при РИНМП широко применяются нестероидные противовоспалительные препараты. В случае течения заболевания с выраженным болевым симптомом дополнительно осуществляются различные новокаиновые блокады.

При наличии неврастенического фона заболевания назначаются седативные препараты, нейролептики, транквилизаторы. Одновременно проводится психотерапевтическое лечение.

В комплексном лечении больных РИНМП большое значение принадлежит физиотерапии. В последнее время с успехом применяются методы эндовезикального ионофореза и эндовезикальной лазеротерапии [6].

Особую проблему представляет профилактика РИНМП у женщин старше 60 лет. Важную роль в их развитии играют изменения микрофлоры влагалища, связанные с гормональными сдвигами в период менопаузы. Эстрогены способствуют колонизации влагалища лактобактериями, которые продуцируют молочную кислоту и поддерживают во влагалище кислую среду, препятствующую росту уропатогенных микроорганизмов. При дефиците эстрогенов в менопаузе лактобактерии исчезают из микрофлоры, рН повышается, а влагалище заселяется энтеробактериями, что повышает риск развития мочевой инфекции [1].

Заместительная гормональная терапия может осуществляться препаратами с системным и местным действием. К системным относятся все препараты, содержащие эстрадиол, эстрадиола валерат, конъюгированные эстрогены, андрогены. Группа лекарственных средств с местным действием включает препараты, содержащие эстриол – эстроген, обладающий избирательной активностью в отношении урогенитального тракта. Выбор терапии является строго индивидуальным и зависит от возраста больной, длительности постменопаузы, наличия системных нарушений, степени тяжести урогенитальных расстройств [1].

Таким образом, в настоящее время при лечении РИНМП у женщин предпочтение следует отдавать коротким курсам фторхинолонов или пероральных цефалоспоринов последних поколений, а в случаях, когда терапия проводится у больных в постменопаузе, назначение антибактериальных препаратов целесообразно сочетать с заместительной гормональной терапией.