К настоящему времени сформированы основные принципы рационального лечения больных эпителиальным раком яичников, которые включают раннее проведение операции на всех стадиях болезни, включая III-IV. Цель операции – максимальное удаление опухолевых образований, так называемая «циторедукция». После операции назначается химиотерапия 1 линии. Наиболее часто применяются платиносодержащие режимы ± таксаны. При минимальных размерах остаточной опухоли (оптимальная редукция) цисплатин или карбоплатин могут применяться самостоятельно. При размерах остаточной опухоли >1см следует использовать такие комбинации, как цисплатин (или карбоплатин) + циклофосфан, оксалиплатин + циклофосфан, или комбинации паклитаксела (или доцетаксела) с карбоплатином (или цисплатином). Частота полной и частичной ремиссии при химиотерапии 1 линии составляет 60-75%.

К сожалению, несмотря на проводимое лечение, в значительном числе случаев, в различные сроки болезнь прогрессирует.

Рецидив опухоли может возникнуть в ранние сроки (<6 месяцев), в период от 6 до 12 месяцев после окончания химиотерапии или спустя 12 месяцев. Соответственно существует представление о резистентном, умеренно чувствительном и высокочувствительном раке яичников. Анализ времени рецидива болезни показал, что данный фактор существенно влияет на лечебную тактику и результаты применения режимов 2 линии химиотерапии.

Рациональные режимы 2 линии химиотерапии интенсивно изучаются. Значительные успехи связаны с применением Гикамтина (топотекан).

Гикамтин относится к новому классу противоопухолевых лекарств с уникальным механизмом действия, он является ингибитором топоизомеразы I.

К настоящему времени подробно изучен режим применения Гикамтина в дозе 1,5 мг/м² внутривенно (30-минутная инфузия) ежедневно в течение 5 дней с 3-недельными интервалами между курсами.

Основной лимитирующей токсичностью при лечении Гикамтином является нейтропения, часто III-IV степени. Максимальное снижение числа нейтрофилов отмечается в среднем к 9 дню. Нейтропения не является длительной, и с 21 дня лечение, в большинстве случаев, может быть продолжено. Однако в ряде случаев нейтропения может сопровождаться повышением температуры и инфекционными осложнениями. В таких ситуациях рекомендуется снижение дозы Гикамтина при следующих курсах до 1-1,25 мг/м²/день или использование гранулоцит-коло-ниестимулирующего фактора (Г-КСФ). Показаниями для назначения Г-КСФ при следующем курсе являются: (а) III степень нейтропении с откладыванием курса, (б) IV степень нейтропении длительностью более 7 дней, (в) фебрильная нейтропения.

При лечении Гикамтином (1,5 мг/м² х 5 дней) 452 больных раком яичников нейтропения IV наблюдалась в 81% случаев (фебрильная нейтропения – 26%). Тромбоцитопения IV степени развилась в 26% случаев (13% больных нуждались в трансфузии тромбоцитов). Показано, что риск тромбоцитопении увеличивается, если прежде применялся карбоплатин. Поэтому у больных, получавших в 1 линии химиотерапии интенсивное лечение, рекомендуется применение исходно сниженной начальной дозы Гикамтина (1-1,25 мг/м² х 5 дней). При клиренсе креатинина 40-59 мл/мин доза Гикамтина должна составлять 0,75-1 мг/м² x 5 дней. Следует отметить, что гематологическая токсичность, обусловленная Гикамтином, не является кумулятивной. Нейтропения и тромбоцитопения возникают рано: в 75% случаев снижение дозы Топотекана необходимо в течение первых двух курсов [14]. Дальнейшее лечение, как правило, не сопровождается существенной гематологической токсичностью.

Гикамтин занимает важное место в лечении больных раком яичников при рецидиве болезни после применения платиносодержащих режимов [2].

Во 2 линии химиотерапии при рецидиве рака яичников (33 больных) частота ответа составила 38%, средняя длительность ремиссии – 8 месяцев [14].

В другом исследовании, включавшем 47 больных с поздним рецидивом болезни, во 2 линии химиотерапии частота ответа составила 33%, средняя длительность ремиссии – 11 месяцев [10].

Важное доказательство противоопухолевой активности и значения Гикамтина при раке яичников во 2 линии химиотерапии после применения платиносодержащих режимов было получено при его сравнении с паклитакселом [7]. 226 больных получали Гикамтин (1,5 мг/м² х 5) или паклитаксел (175мг/м² [3-часовая инфузия] в день 1), при этом общая частота полной и частичной ремиссии составила 20,5% и 13,2% соответственно.

Частота лечебного эффекта при применении Гикамтина зависит от результатов предшествующего лечения платиносодержащими режимами. При лечении 111 больных, полностью или частично резистентных к этому режиму, терапия Гикамтином было успешной у 5,9-17,8% пациентов. Если предыдущее лечение было успешным и болезнь прогрессировала более чем через 6 месяцев с момента завершения 1 линии химиотерапии, Гикамтин был эффективен у 26,6% больных [4].

Эффективность и переносимость комбинации Гикамтина (1,25мг/м² в дни 1-3) и циклофосфана (600 мг/м² в день1) каждые 3 недели оценивалась при лечении 36 больных, ранее получавших платиносодержащий режим и таксаны [11]. Частота полной и частичной ремиссии cоставляла 25%, средняя длительность ремиссии – 5,4 месяца. Это следует считать высоким результатом, поскольку 19 больных были отнесены к группе с ранним прогрессированием после 1 линии химиотерапии. Нейтропения IV степени развилась в 68,6% случаев (фебрильная нейтропения – 7,1%, тромбоцитопения III степени –18,3%).

Гикамтин разрешен в США и других странах мира для применения во 2 линии химиотерапии при раке яичников. Следует отметить, что препарат быстро продвигается в 1 первую линию химиотерапии этой болезни. Разработаны и используются новые лечебные режимы, включающие Гикамтин [1,9]:

1. Цисплатин 75 мг/м² в день1, Гикамтин 0,75 мг/м² в дни 1-5 (интервалы 3 недели);
2. Цисплатин 40 мг/м², паклитаксел 85 мг/м² (1-часовая инфузия), Гикамтин 2,25 мг/м² – все препараты вводятся в день 1 каждые 3 недели, дополнительно применяется Г-КСФ;
3. Паклитаксел 110 мг/м² в день1, цисплатин 75 мг/м² в день 2, Гикамтин 0,3 мг/м² дни 2-6 каждые 3 недели с Г-КСФ;
4. Цисплатин 50 мг/м² в день 1, Гикамтин 0,75 мг/м² в дни 1-3 (интервалы 3 недели);
5. Карбоплатин AUC-5 в день 1, паклитаксел 135 мг/м² в день 1, Гикамтин 0,75мг/м² в дни 1-3 (интервалы 3 недели, может быть использован Г-КСФ);
6. Гикамтин 1 мг/м² в дни 1-5, паклитаксел 230 мг/м² в день1 (интервалы 3 недели, необходимо назначение Г-КСФ);
7. Гикамтин 1 мг/м² в дни 1-5, оксалиплатин 110 мг/м² в день 1 (интервалы 3 недели).

37 больных раком яичников III-IV стадии в 1 линии лечения получали альтернативные курсы химиотерапии. В течение курсов 1, 3, 5 и 7 применяли Гикамтин 1 мг/м² в дни 1-3 и карбоплатин AUC 4-5 в день 1. В течение курсов 2, 4, 6 и 8 назначали Гикамтин 1мг/м² в дни 1-3 и паклитаксел 175мг/м² в день 1. Среднее время до прогрессирования составило 20,5 месяца. Нормализация уровня Са-125 была отмечена в 85% случаев [6].

В другом исследовании 44 больным с остаточной опухолью после операции назначали цисплатин 50 мг /м² в день1 и Гикамтин 0,75 мг/м² в дни 1-5 каждые 3 недели, всего 4 курса. Затем, если до химиотерапии не представлялась возможной оптимальная циторедукция, операция проводилась повторно. Дальнейшее лечение включало паклитаксел 135 мг/м² (24-часовая инфузия) в день 1 и цисплатин 75мг/м² в день 2 (интервалы 3 недели, число курсов – 4). Полная и частичная ремиссии были достигнуты у 78% больных с измеряемыми проявлениями болезни. Полная нормализация СА-125-в наблюдалась в 77% случаев [13].

Особые характеристики Гикамтина в плане лимитирующей токсичности (возможность значительного повышения дозы без проявлений иной токсичности, помимо нейтропении и тромбоцитопении) стали основанием для его применения в интенсивных режимах с использованием гемопоэтических стволовых клеток. 53 больных с рецидивом рака яичников получили высокодозную химитерапию, включавшую мелфалан, циклофосфан и Гикамтин (4 мг/м², 5 дней). Частота полной и частичной ремиссии составила 93%. При сроке наблюдения 11-37 месяцев (в среднем 18 месяцев) 77% больных оставались живы. Основным видом токсичности являлась гематологическая. Гастроинтестинальную токсичность наблюдали только в 1 случае [5].

В другом исследовании высокодозную химиотерапию с введением гемопоэтических стволовых клеток применили в 1 линии лечения больных раком яичников III-IV стадии. Вводили Гикамтин 3,5 мг/м² – 5 дней, карбоплатин AUC-12 и паклитаксел 250 мг/м². Полная и частичная ремиссии наблюдались у 18 (95%) из 19 больных, при этом полная ремиссия была отмечена в 73% случаев. 14 больных с полной клинической ремиссией были оперированы. У 8 больных (61%) при морфологическом исследовании опухоль не обнаруживалась (полная морфологическая ремиссия).

Изучаются новые режимы применения Гикамтина при раке яичников. 35 больным назначали постоянную инфузию Гикамтина в течение 21 дня в дозе 0,4 мг/м² в день. После недельного перерыва курс повторяли. Токсичность оказалась незначительной, но и лечебный эффект был минимальным (частичная ремиссия – 8,6%случаев) [8].

63 больных получали 5-дневную постоянную инфузию Гикамтина (1,75мг/м²/24 ч) или стандартный режим (1,5 мг/м² в виде 30-минутной инфузии в дни 1-5). Токсичность постоянного инфузионного режима оказалась ниже. Нейтропения III-IV степени при этих режимах наблюдалась в 52% и 94% случаев соответственно. Частота лечебного эффекта составляла 3,1% и 22,6% соответственно [12].

Таким образом, Гикамтин топотекан является одним из основных препаратов для лечения больных раком яичников. Он применяется при рецидиве болезни после платина-содержащих режимов. По своей активности во 2 линии химиотерапии препарат не уступает паклитакселу. В составе лекарственных комбинаций Гикамтин быстро продвигается в 1 линию химиотерапии при раке яичников. Особое внимание привлекают результаты лечения с использованием интенсивных режимов. Представляется перспективным применение Гикамтина по обычной схеме в комбинации с оксалиплатином, который не уступает по эффекту цисплатину и не оказывает неблагоприятного влияния на гемопоэз. Гикамтин имеет узкий спектр побочных эффектов (некумулятивная гематологическая токсичность). В случае нейтропении и тромбоцитопении оптимальная доза препарата быстро достигается при коррекции режима лечения.

В Российской Федерации Гикамтин разрешен к применению при лечении злокачественных опухолей.