Оксалиплатин (Элоксатин; Sanofi-Synthelabo) – платиносодержащий препарат III поколения. Биотрансформируется с образованием водных производных, взаимодействующих с ДНК и нарушающих их синтез. Оксалиплатилин обладает широким спектром цитотоксичности, в т.ч. при устойчивости к цисплатину. Основными показаниями к его применению являются колоректальный рак и рак яичников.

Колоректальный рак

При распространенном колоректальном раке высокую эффективность оксалиплатин продемонстрировал в комбинации с 5-фторурацилом и лейковорином. При использовании различных режимов введения 5-фторурацила (струйно, длительные инфузии, хрономодулированный режим) эффективность химиотерапии достигала 50-60% [1-3]. Можно предположить, что способность оксалиплатина уменьшать уровень тимидилатсинтетазы в опухоли усиливает противоопухолевый эффект 5-фторурацила [4].

Высокая эффективность указанной комбинации позволяет использовать ее для так называемой неоадъювантной терапии у больных с метастазами колоректального рака в печень. В случае достижения лечебного эффекта такие пациенты могут быть оперированы [3,5-7].

Оперативное вмешательство после проведения химиотерапии, включающей оксалиплатин, лейковорин и 5-фторурацил, у считавшихся неоперабельными больных с метастазами в печень становится возможным в 32-51% случаев. При этом 5-летняя выживаемость оперированных пациентов составила 39-50%. Отметим, что при применении обычных подходов 5-летняя выживаемость при наличии метастазов колоректального рака не превышает 5%.

Сочетание оксалиплатина 130 мг/м2 в день 1 и капецитабина 2500 мг/м2/сут в дни 1-14 каждые 3 недели было эффективным в 1 линии терапии у 44-50% больных, во 2 линии – у 22% (после лечения 5-фторурацилом) [8]. Сочетание оксалиплатина с UFT позволило достигнуть лечебного эффекта в 35-45% случаев [9].

Комбинация оксалиплатина 130 мг/м2 и Томудекса 3 мг/м2 каждые 3 недели в 1 линии химиотерапии была эффективна у 41-67,5% больных [10-13].

В рандомизированном исследовании III фазы [14] у 226 пациентов сравнивалась эффективность комбинаций иринотекан + 5-фторурацил + лейковорин и оксалиплатин + 5-фторурацил + лейковорин в 1 линии химиотерапии. Затем во 2 линии пациенты, которым назначалась комбинация с иринотеканом, получали комбинацию с оксалиплатином и наоборот. При проведении исследования все пациенты получили лейковорин 200 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии в 1 день и 5-фторурацил 400 мг/м2 струйно в 1 день и 2400 мг/м2 в виде 46- часовой инфузии (дни 2-3) каждые 2 недели. В первой группе больные дополнительно получали иринотекан 180 мг/м2 каждые 2 недели, во второй – оксалиплатин 100 мг/м2 каждые 2 недели. При оценке эффективности общий эффект химиотерапии 1 линии при использовании комбинации с иринотеканом составил 57,5% (время до прогрессирования – 8,4 месяца), а комбинации с оксалиплатином – 56% (время до прогрессирования – 8,9 месяца). Во 2 линии химиотерапии эффективность комбинации с иринотеканом (после оксалиплатина) составила 7%, а комбинации с оксалиплатином (после иринотекана) – 21,5%.

В одном из исследований была оценена эффективность комбинации иринотекана и оксалиплатина [15]. Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м2, иринотекан – в дозе 175 мг/м2 каждые 2 недели. Частота лечебного эффекта в 1 линии химиотерапии составила 42%. Во 2 линии химиотерапии (после 5-фторурацила) эффективность этой комбинации была равна 37,5% [16].

В нескольких работах была изучена комбинация оксалиплатина, иринотекана, 5-фторурацила и лейковорина, применявшаяся в 1 линии химиотерапии. Общая эффективность колебалась в пределах от 57% до 78%. Продемонстрировано преимущество данной комбинации при сравнении с режимом иринотекан, 5-фторурацил и лейковорин (без оксалиплатина): частота лечебного эффекта – 57% и 38% соответственно.

Эффективным в 1 линии химиотерапии оказалось сочетание оксалиплатина, иринотекана и Томудекса. Эффективность режима составила 60%. Таким образом, применение Томудекса вместо 5-фторурацила и лейковорина может считаться вполне оправданным.

При местнораспространенном раке прямой кишки применение режимов с оксалиплатином в сочетании с лучевой терапией позволило увеличить количество сфинктеросохраняющих операций.

Еженедельное введение оксалиплатина, лейковорина и постоянной инфузии 5-фторурацила с одновременной лучевой терапией при раке прямой кишки Т3-4 N+ позволило значительно снизить стадию болезни у всех больных с полной морфологической ремиссией у 11 (29%) из 38 больных [17].

В другой работе с применением комбинации оксалиплатина, лейковорина и струйно вводимого 5-фторурацила при раке прямой кишки Т3-4 полная морфологическая ремиссия была достигнута у 14% больных, при отсутствии опухолевых клеток в краях резекции у 79% больных [18].

Рак яичников

Многообещающие результаты получены в исследованиях по оценке активности оксалиплатина при раке яичников, при котором препараты платины являются лекарственными средствами выбора.

Проведенное J.L. Misset и соавт. (2001) сравнительное исследование активности классической комбинации цисплатин + Циклофосфан против режима оксалиплатин + Циклофосфан продемонстрировало близкую эффективность этих режимов (67% и 64% соответственно), при меньшем числе побочных эффектов в случае использования оксалиплатина и Циклофосфана. Оксалиплатин при самостоятельном применении эффективен во 2 линии лечения в случае прогрессирования опухоли после лечения цисплатином или карбоплатином. Частота лечебного эффекта составляла при этом 26% [19]. Сравнение оксалиплатина и Таксола – стандартного препарата 2 линии при резистентности к цисплатину продемонстрировало практически равную эффективность этих препаратов при раке яичников (общий эффект отмечен у 17% и 16% больных соответственно) [20]. Сравнение оксалиплатина и топотекана при применении во 2 линии химиотерапии, после цисплатин-содержащих режимов, показало несколько большую эффективность оксалиплатина (11,4% и 8,9% соответственно) [21]. Применение во 2 линии комбинации оксалиплатина и паклитаксела, после лечения цисплатином или карбоплатином, оказалось эффективным у 87% больных (84% - в группе пациентов, ранее получавших препараты платины и таксаны) [22].

Другие злокачественные опухоли

Еще одним заболеванием, при котором препараты платины играют важную роль, является немелкоклеточный рак легкого.

При сочетании оксалиплатина с гемцитабином общий эффект лечения этой формы рака составлял от 33,4% до 46,4% [23,24]. Комбинация оксалиплатина и паклитаксела в 1 линии химиотерапии была эффективной у 25% пациентов [25].

При раке поджелудочной железы сочетание оксалиплатина с гемцитабином позволило достигнуть общей эффективности в 39% случаев при минимальной токсичности [26]. Добавление к комбинации оксалиплатина и гемцитабина 5-фторурацила и лейковорина позволило добиться эффективности у 29% больных с развитием полного эффекта у 11% [27].

В настоящее время продолжаются активные исследования комбинаций оксалиплатина и при таких злокачественных опухолях, как рак желудка, рак пищевода, рак молочной железы.

При раке желудка проводится крупное исследование, в котором стандартный режим цисплатин + эпирубицин + 5-фторурацил сравнивается с режимами, в которых цисплатин заменен на оксалиплатин, а 5-фторурацил на капецитабин. Предварительные данные позволяют говорить об оправданности таких замещений. При распространенном раке желудка комбинация оксалиплатин + 5-фторурацил + лейковорин была эффективна у 26 из 49 больных. Оксалиплатин в сочетании с 24-часовыми еженедельными инфузиями 5-фторурацила и использованием Лейковорина был эффективен у 52% больных в 1 линии химиотерапии [28].

Токсичность оксалиплатина

Как известно, основным видом токсичности при химиотерапии оксалиплатином является кумулятивная сенсорно-моторная нейротоксичность.

В настоящее время в ряде исследований изучается возможность преодоления этого вида токсичности, для чего предложено несколько решений. Плацебо-контролируемое исследование глутатиона, назначавшегося при химиотерапии оксалиплатином (кумулятивная доза 800 мг/м2), обнаружило, что признаки нейропатии II-III степени наблюдались у 43% больных, получавших глютатион, и у 79% пациентов из группы плацебо [29]. При профилактическом применении карбамазепина у леченных оксалиплатином больных (кумулятивная дозы 540 мг/м2) не отмечено нейротоксичности выше 1 степени у 100% больных, в сравнении с 70% среди пациентов, не получавших этот препарат [30]. В другом исследовании частоту нейротоксичности существенно снижали короткие инфузии глюконата кальция и сульфата магния, проводимые непосредственно перед и сразу после введения оксалиплатина [31].

Таким образом, появление и внедрение в клиническую практику оксалиплатина открывает новые горизонты в лечении больных со злокачественными опухолями.

Ниже представлен пример полного эффекта терапии оксалиплатином, лейковорином и 5-фторурацилом у больного раком толстой кишки с метастазами в печень.

Больной Ц., 60 лет В январе 2001 г. выявлен рак толстой кишки с метастазами в печень, по поводу которого была выполнена левосторонняя гемиколэктомия. До начала химиотерапии уровень онкомаркера РЭА составлял 3999 нг/мл, при компьютерной томографии практически вся паренхима печени была занята множественными крупными метастазами, сливающимися в конгломераты. Величина контрольных очагов в левой доле составляла 14,7 х 12,9 см, в нижних отделах – 12,3 х 9,7 см. (рис. 1А).

С марта 2001г. по май 2002 г. была проведена химиотерапия оксалиплатином, лейковорином и 5-фторурацилом. После 2 циклов химиотерапии отмечено снижение РЭА до 246 нг/мл, после 4 циклов – до 9 нг/мл.

На контрольных компьютерных томограммах была отмечена выраженная положительная динамика: в августе 2001 г. (после 5 курсов) большая часть метастатических конгломератов не определялась; через 9 месяцев лечения был зарегистрирован полный эффект: РЭА– 2 нг/мл. При компьютерной томографии в левой доле печени определялся конгломерат размером 6,7 х 5,5 см, в нижних отделах – 2,0 х 2,1 см (рис. 1Б). Однако при проведении позитронной эмиссионной томографии (рис. 2) данных, свидетельствующих в пользу опухолевого поражения печени, выявлено не было. Наблюдавшиеся на компьютерных томограммах очаги в печени, с учетом нормализации РЭА, были расценены как неопухолевые.

Лечение завершено в мае 2002 г. Длительность полного эффекта составила 6 месяцев.

На серии томограмм наблюдается физиологическое накопление радиофармпрепарата (фтордезоксиглюкоза) в миокарде, почках, мочевом пузыре. Других очагов повышенной гиперфиксации не определяется.