Капецитабин (Кселода; F. Hoffmann-La Roche) – новый высокоэффективный препарат из группы пероральных фторпиримидинов. Его характерной особенностью, объясняющей высокую эффективность, является преимущественная активация капецитабина в опухоли под влиянием ключевого фермента тимидинфосфорилазы (ТФ). Именно под действием ТФ Кселода превращается в активный метаболит 5-фторурацил. Исследования показали, что активность ТФ в опухоли на порядок выше, чем в нормальных тканях. Например, активность ТФ в опухоли толстой кишки в 6 раз выше, чем в нормальной кишечной ткани. В молочной железе это соотношение составляет 1:21 и т.д. [1]. Соотношение активного 5-фторурацила после приема Кселоды в опухоли, здоровой ткани и плазме соотносится как 21,4:6,7:1 [2]. Именно этим объясняется сравнительно низкая токсичность и высокая эффективность Кселоды при различных солидных опухолях.

Установлено также, что многие препараты способны повышать активность ТФ в опухоли. К их числу относятся Циклофосфан, таксаны и митомицин. Аналогичным эффектом обладает лучевая терапия. Поэтому перспективны исследования комбинаций Кселоды с указанными препаратами и лучевым воздействием.

Терапия колоректального рака

Сравнительные исследования показали, что при распространенном колоректальном раке Кселода превосходит стандартный режим 5-фторурацил/Лейковорин как с точки зрения эффективности, так и времени до прогрессирования. Общий эффект Кселоды в рандомизированном исследовании при сравнении со стандартным режимом 5-фторурацил/Лейковорин составил 21% против 12%, время до прогрессирования 6,4 месяца против 4,1 месяца (р <0,01) [3].

Сочетание оксалиплатина и Кселоды было эффективно в 1 линии лечения у 44-50% больных, во 2 линии – у 22% (после терапии 5-фторурацилом) [4,5].

Изучена также комбинация капецитабина с иринотеканом. В одном исследовании общий эффект составил 45% [6], в другом – 71%. Исследовались два режима: все пациенты получали капецитабин 2500 мг/м²/день (дни 1-14) и иринотекан 300 мг/м² в день 1 или 150 мг/м² в дни 1 и 8 [7].

Проведенное сравнительное исследование активности комбинаций Кселода + оксалиплатин и Кселода + иринотекан продемонстрировало их близкую высокую эффективность с общим эффектом 44,8% и 37,8% соответственно [8].

Проводятся сравнительные исследования комбинаций иринотекан + Кселода и иринотекан + 5-фторурацил/Лейковорин. Подобные исследования проводятся и с оксалиплатином. Перспективным является изучение эффективности комбинации Кселоды и Томудекса.

Сочетание Кселоды и Митомицина С было эффективно у 20% больных в 2-3 линиях химиотерапии (после 5-фторурацила и иринотекана [9].

Продолжаются исследования Кселоды в монорежиме и в сочетании с иринотеканом и оксалиплатином в сравнении со стандартным режимом 5-фторурацил/Лейковорин при адъювантной химиотерапии колоректального рака.

Сочетание Кселоды с лучевой терапией при местно-распространенном раке прямой кишки позволяет проводить большее количество сфинктеросохраняющих операций. Предварительные данные указывают на эффективность комбинации Кселоды и иринотекана с лучевой терапией в неоадъювантном режиме, что привело к уменьшению стадии болезни у всех больных [10].

Терапия рака молочной железы

При использовании в качестве монотерапии Кселода была оценена в 4 независимых исследованиях у 500 пациентов, получавших ранее таксаны [11-14]. Большая часть этих больных ранее получали и антрациклины. Была достигнута общая эффективность от 15% до 28% при длительности эффекта от 3 до 4,6 месяцев.

В сравнительном исследовании Кселоды по эффективности превосходила стандарт 2 линии химиотерапии (при резистентности к антрациклинам) паклитаксел (36% против 26%) [15]. С учетом данных о синергизме доцетаксела и Кселоды, обусловленном увеличением уровня ТФ в опухоли, было проведено сравнительное исследование доцетаксела и комбинации Кселода + доцетаксел при резистентности к антрациклинам. Продемонстрированы преимущества комбинации в отношении эффективности (30% против 42%) и времени до прогрессирования (4,2 месяца против 6,1 месяца) перед монотерапией доцетакселом [16]. Это позволило рекомендовать комбинацию Кселоды и доцетаксела в качестве стандарта 2 линии химиотерапии рака молочной железы при резистентности к антрациклинам.

Сочетание Кселоды и винорелбина во 2 линии химиотерапии распространенного рака молочной железы у резистентных к антрациклинам больных оказалось эффективным у 52% пациентов [17].

Интересны результаты сочетания Кселоды и Герцептина в 3 линии химиотерапии (при резистентности к антрациклинам и таксанам) у пациентов с гиперэкспрессией HER2/neu. У 18 больных частота значительного лечебного эффекта составила 62% при продолжительности эффекта в 10 месяцев [18].

Полученные данные позволили проводить исследования Кселоды в 1 линии терапии. При использовании комбинации эпирубицин + Циклофосфан + Кселода общая эффективность составила 83% [19]. В настоящее время проводится сравнительное исследование стандартного режима Циклофосфан + эпирубицин + 5-фторурацил и Циклофосфан + эпирубицин + Кселода.

Комбинация доцетаксел + эпирубицин + Кселода оказалась эффективной у 94% пациентов с местно-распространенным раком молочной железы и у 70% - с метастазами рака молочной железы.

У пожилых пациентов (средний возраст 70 лет) с распространенным раком молочной железы проведенное сравнение Кселоды с комбинацией Циклофосфан/метотрексат/5-фторурацил в 1 линии химиотерапии. Частота лечебного эффекта составляла 30% и 16% соответственно [20].

Терапия других опухолей

В настоящее время проводится много исследований по применению Кселоды при различных опухолях. Обнадеживающие данные получены при лечении рака поджелудочной железы как в режиме монотерапии, так и в сочетании с гемцитабином. Проводится большое исследование при раке желудка, в котором стандартный режим цисплатин/эпирубицин/5-фторурацил сравнивается со схемами, где цисплатин заменен на оксалиплатин, а 5-фторурацил – на Кселоду. Предварительные данные позволяют говорить об оправданности таких замен. Кроме того, проводится оценка эффективности Кселоды и при раке почки, раке легкого, раке в области головы и шеи, раке шейки матки и др.

Оптимизация применения кселоды

Остается открытым вопрос об оптимальной дозе Кселоды. По данным ряда исследований, рекомендованная доза 2500 мг/м²/день в течение 2 недель с перерывом в 1 неделю не может быть применена при использовании Кселоды в комбинациях с другими препаратами, и в настоящее время рассматривается возможность применения меньших доз (1500-2000 мг/м²/день), что не ведет к снижению эффективности, но уменьшает токсичность.

Обсуждается и вопрос о возможной оптимизации лечения на основании изучения уровней ТФ и дигидропиримидиндегидрогеназы (фермент, дезактивирующий 5-фторурацил) в опухоли перед началом терапии.

В целом Кселода может рассматриваться в качестве высокоэффективного препарата с умеренной токсичностью и хорошей переносимостью при лечении многих опухолей.

Применение кселоды в сочетании с цисплатином и преднизолоном при резистентном раке молочной железы

Нами проведено изучение противоопухолевой активности и побочных эффектов нового режима химиотерапии – Кселода + цисплатин + преднизолон при лечении больных резистентным раком молочной железы, ранее получавших терапию, включающую антрациклины и таксаны. Лечение получила 21 женщина с указанной формой рака; общее число курсов химиотерапии составило 75.

В исследование включались больные с морфологически подтвержденным раком молочной железы, прогрессирующим после стандартной химиотерапии антрациклинами и таксанами, при наличии измеряемых метастазов. Основные характеристики больных представлены в таблице.

При рассмотрении включенных в исследование больных следует также отметить, что у 3 из них (14,2%) метастазы были обнаружены одновременно с первичной опухолью. У 7 женщин (38,8%) прогрессирование болезни было отмечено в течение 1 года после операции; у 10 (55,5%) – в течение от 1 года до 3 лет; у 1 больной (5,5%) метастазы появились в более отдалённые сроки.

Всего проведено 75 курсов лечения. В среднем пациенты получили 3-4 курса химиотерапии. Среднее число курсов лечения при частичной ремиссии составило 6, при стабилизации і6 месяцев – также 6.

Больные получали химиотерапию в режиме цисплатин 80 мг/м² – 1 день; Кселода 1650 мг/м² внутрь в 2 приема – с 1 по14 день; преднизолон 0,5 мг/кг внутрь - с 1 по 14 день. Интервал между курсами составлял 3 недели (от первого дня курса; рис.1).

Эффективность терапии у всех больных оценивалась в соответствии с критериями ВОЗ. Частичный эффект был зарегистрирован у 10 больных (47,6%). Длительная (і6 мес.) стабилизация (СТ) наблюдалась у 2 больных (9,5%). Общая частота достижения частичного эффекта и длительной стабилизации составила 57,1%.

Приведем пример высокоэффективного лечения.

Больная С., 58 лет. В ноябре 1997 г. проведена радикальная мастэктомия справа по поводу рака молочной железы T1N0M0. Морфология – инфильтративно-дольковый рак. В послеоперационном периоде проведено 6 курсов Циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил и лучевая терапия. В январе 2000 г. выявлены метастазы в печень. Проведено 6 курсов лечения доксорубицином и доцетакселом в сочетании с приемом летрозола (Фемара). После 4 курса лечения отмечалась частичная ремиссия, однако после 6 курса наблюдалось увеличение метастазов в печени. С октября по декабрь 2000 г. проведено 2 курса лечения комбинацией Циклофосфан + метотрексат + винкристин + тегафур. Отмечен рост метастазов в печени. В феврале и марте 2001 г. проведено 2 курса лечения комбинацией Новантрон + 5-фторурацил + Циклофосфан без эффекта. Метастазы в печени увеличились, конгломерат метастазов достиг размера 7,8 х 11,0 х 7,0 см, рядом с ним мелкие метастазы от 0,5 до 0,7 см (данные компьютерной томографии). В подключичной области справа определялся конгломерат лимфоузлов размером 2,6 х 1,8 см.

С мая 2001 г. начат курс лечения по схеме цисплатин 80 мг/м² – 1 день; Кселода 1650 мг/м² внутрь в 2 приема – с 1 по14 день; преднизолон 0,5 мг/кг внутрь - с 1 по 14 день.

После 2 курса лечения отмечен частичный эффект в виде регрессии метастазов в печень. После 8 курса лечения, по данным ультразвукового исследования, в подключичной области справа конгломерат лимфоузлов не определялся. По данным компьютерной томографии в зоне VI-V сегментов печени отмечено значительное уменьшение конгломерата метастазов (4,7 х 2,3 х 1,6 см).

Таким образом, лечебный эффект был достигнут в случае, когда другие возможности современного лечения рака молочной железы были исчерпаны.

В период проведения 75 курсов комбинированной химиотерапии проявления выраженной токсичности возникали редко. Так, резкая нейтропения возникала в течение 3 (4%) курсов. Особое внимание при использовании Кселоды привлекал ладонно-подошвенный синдром, который возник у 2 (9,5%) больных.

Приводим пример ладонно-подошвенного синдрома.

Больная М., 61 год. Метастазы рака молочной железы в легкие, кости, печень. С апреля 2000 г. получала терапию с использованием Кселоды в дозе 1650 мг/м² ежедневно в течение 2 недель, интервал 1 неделя.

На фоне проведения второго курса лечения появились жалобы на гиперемию, шелушение кожи, болезненность ладоней и подошвенной поверхности стоп. При осмотре кожа ладоней уплотнена, гиперемирована, несколько болезнена при пальпации (рис. 2).

Изменение режима лечения из-за развития побочных реакций имело место у 10 (47,6%) больных. В зависимости от вида и степени выраженности побочных эффектов проводились редукция дозы или отмена цисплатина, редукция дозы Кселоды, откладывание начала курса.

Отмена введения цисплатина потребовалась у 2 больных в связи с ототоксичностью и периферической полинейропатией.

Редукция дозы Кселоды на 50% была проведена у 1 (4,7%) больной (диарея II степени + нейтропения), у 4 (19%) пациентов был увеличен интервал между курсами в связи с нейтропенией II-III степени.

Вопрос о значении преднизолона в этой комбинации остается неясным.

Результаты исследования свидетельствуют, что разработанный режим цисплатин + Кселода + преднизолон является эффективным при лечении больных с резистентным раком молочной железы (после применения антрациклинов и таксанов) и может быть рекомендован для практического применения.