Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают тремя основными действиями – анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим. Они широко применяются в медицинской практике, в первую очередь, для купирования острой и хронической боли различного происхождения. Большинство препаратов этой группы являются, по своему основному механизму действия, неселективными ингибиторами фермента циклооксигеназы (ЦОГ), участвующей в распаде фосфолипидов клеточных мембран при повреждении клеток [1]. В начале 90-х гг. прошлого столетия были выделены 2 формы ЦОГ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Было показано, что терапевтическое действие НПВП связано со способностью ингибировать ЦОГ-2, а подавление синтеза ЦОГ-1, ответственной за продукцию простагландинов, участвующих в физиологических функциях организма, определяет возможные побочные эффекты этих препаратов (рис. 1). Эти положения легли в основу разработки нового класса НПВП – ЦОГ-2-селективных препаратов (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб), эффективность которых при хронических воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата хорошо известна клиницистам, а переносимость в отношении слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) сопоставима с таковой плацебо [2,3]. Считалось, что при применении неселективных ингибиторов ЦОГ более выраженный анальгетический или противовоспалительный эффект обязательно сопряжен и с большей частотой побочных явлений. Однако в последние годы получены новые данные о ЦОГ-независимых механизмах эффективности и токсичности НПВП [4]. Появились сообщения о наличии у неселективных НПВП центрального механизма анальгетического действия, которое в большинстве случаев более выражено, чем у селективных ингибиторов ЦОГ-2 [5,6].

Кетонал в хирургической практике

Кетопрофен (Кетонал) является производным пропионовой кислоты, т.е. относится к той группе НПВП, в которую входят такие хорошо и давно известные препараты, как ибупрофен и флурбипрофен. Что отличает кетопрофен от других неселективных НПВП? Хорошо известен его выраженный анальгетический эффект, превышающий таковой при применении производных фенилуксусной кислоты (диклофенак), индолуксусной кислоты (индометацин, метиндол). В этой связи «a priori» считалось, что у кетопрофена должна быть и плохая переносимость. Возможно, поэтому он более широко применяется специалистами, занимающимися проблемами острого болевого синдрома – хирургами, травматологами, стоматологами, гинекологами и онкологами, чем врачами-ревматологами. Было показано, что при оперативных вмешательствах малой травматичности оптимальное обезболивание в 94,3% случаев достигается монотерапией Кетоналом в дозе 100 мг 2-3 раза в сутки, при операциях средней травматичности только в 20% случаев на фоне анальгезии кетоналом была необходимость дополнительного применения трамадола [7]. При оперативных вмешательствах высокой травматичности применение Кетонала позволяет уменьшить дозу наркотических анальгетиков [8]. Сравнительное исследование эффективности различных вводимых внутримышечно НПВП в послеоперационном обезболивании показало преимущества Кетонала (300 мг/сут) перед диклофенаком (150-200 мг/сут) и кеторолаком (90 мг/сут) при лучшей переносимости: частота побочных эффектов составила при применении Кетонала 4%, диклофенака – 31% и кеторолака – 14% [9, 10]. Высокая эффективность и лучшая переносимость кетопрофена, по сравнению с индометацином и диклофенаком, отмечены также при лечении болевого синдрома у больных со злокачественными новообразованиями [11]. При использовании Кетонала для обезболивания в гинекологической практике после эндоскопических вмешательств было показано, что наиболее эффективной формой препарата являются таблетки форте, превосходящие свечевую и капсулированную формы [12]. По данным Э.К. Айламазяна и соавт. [12], применение Кетонала позволяет добиться более 40% экономии с учетом средней стоимости использования этого препарата и традиционного обезболивания 50% раствором анальгина в сочетании с 1% раствором димедрола.

Применение Кетонала в ревматологии

Врач-ревматолог в большинстве случаев имеет дело с хроническими заболеваниями суставов (артрит, артроз), когда пациенты вынуждены многие месяцы и годы непрерывно применять НПВП. Частота побочных реакций со стороны жедудочно-кишечного тракта (язвы слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, кровотечения) на фоне приема НПВП у больных с поражением опорно-двигательного аппарата выше, чем у страдающих иными видами хронической боли [13]. Это заставляет врача искать препараты с наименее выраженным побочным действием. Однако селективные ингибиторы ЦОГ-2 при некоторых формах воспаления оказывают противовоспалительный эффект только в очень высоких дозах, когда происходит подавление синтеза ЦОГ-1 и повышается риск их непереносимости, т.е. потенциальное преимущество этих препаратов нивелируется.

Как уже упоминалось выше, кетопрофен относится к группе производных пропионовой кислоты, в которую входят наиболее безопасные НПВП. Препарат характеризуется коротким периодом полувыведения (Т1/2=1-2 часа), быстрыми всасыванием и элиминацией [14]. Благодаря высокой жирорастворимости, кетопрофен быстро проникает через гематоэнцефалический барьер, способен оказывать воздействие на передачу болевого сигнала на уровне задних рогов спинного мозга, что определяет центральный механизм его анальгетического действия. Эти фармакодинамические характеристики послужили основанием для более широкого использования Кетонала в ревматологической практике. Клиническая эффективность препарата продемонстрирована в многочисленных зарубежных исследованиях [15], зарегистрировавших противовоспалительный и анальгетический эффект Кетонала в дозе 200-300 мг/сут, сопоставимый с эффектами большинства наиболее широко применяемых НПВП, а в некоторых группах больных и превышающий таковой. Хорошая переносимость препарата зарегистрирована во многих краткосрочных и долгосрочных исследованиях (1-12 месяцев), включавших тысячи больных, преимущественно страдающих остеоартрозом [16]. В ряде специальных клинических исследований было показано, что фармакокинетика кетопрофена у лиц молодого и пожилого возраста не имеет выраженных отличий [17,18]. Кроме того, кетопрофен не оказывает существенного влияния на синтез протеогликанов хондроцитами в исследованиях in vitro и in vivo [19], т.е. не воздействует негативным образом на суставной хрящ. Нами были проведены клинические и клинико-эндоскопическое исследования по изучению эффективности и переносимости Кетонала при длительном приеме у больных с выраженной активностью ревматоидного артрита, болезни Бехтерева, а также у больных с артрозом.

По нашим данным, при назначении различных форм Кетонала доля «ответчиков», т.е. больных, у которых препарат вызывает уменьшение выраженности суставного синдрома (боли, припухлости), составила при использовании таблетированной формы 87%, внутримышечных инъекций – 79%, крема – 100%. Интересны данные J.S. Walker и соавт. [20], показавшие, что у больных ревматоидным артритом, «отвечающих» на кетопрофен, до назначения препарата отмечались достоверное увеличение концентрации фактора некроза опухоли a и тенденция к возрастанию уровня других провоспалительных цитокинов по сравнению с больными, «не отвечающими» на применение этого препарата. Эти данные подтверждают, что выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты кетопрофена связаны не только с ЦОГ-опосредованной ингибицией синтеза простагландинов. Эффективность различных форм Кетонала в краткосрочном исследовании представлена на рисунке 2, из которого следует, что препарат дает быстрое и достоверное уменьшение суставного индекса Ritchi, отражающего уровень воспаления в суставах.

При клинико-эндоскопическом исследовании нами было получено подтверждение высокой анальгетической и противовоспалительной эффективности Кетонала при его хорошей переносимости у больных активным ревматоидным артритом, получавших препарат в виде суппозиториев (по 100 мг), таблеток форте (по 100 мг) или таблеток ретард (по 150 мг) в течение 3 месяцев [21]. Сравнительная частота эрозивно-язвенного поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при использовании различных НПВП продемонстрирована на рисунке 3. Из него следует, что частота язвенных поражений желудочно-кишечного тракта при применении Кетонала сопоставима с таковой при лечении ЦОГ-2-селективным НПВП целекоксибом (Целебрекс) и в 4 раза меньше, чем у больных, получавших диклофенак. Таким образом, Кетонал может рассматриваться как высокоэффективный НПВП, хорошо переносимый больными ревматоидным артритом при многомесячном непрерывном использовании.

Больным с остеоартрозом мы наиболее часто рекомендуем ретардную форму Кетонала, достигая на фоне ее приема в дозе 150 мг/сут купирования болевого синдрома и проявлений вторичного синовита при хорошей переносимости. Наличие разнообразных лекарственных форм облегчает подбор для больного индивидуальной дозы Кетонала и позволяет оптимизировать путь его введения.