Введение

В 2005 г. исполнится 70 лет с момента первой зарубежной публикации о патологии, которая впоследствии получила название “синдрома Штейна–Левенталя”, по фамилиям авторов – чикагских гинекологов [14]. За это время эпонимическое обозначение синдрома сменилось на клинико-патогенетическое – синдром поликистозных яичников (СПКЯ). При этом данное эндокринное заболевание (Е 28.2 по МКБ-Х) переместилось из разряда редкой патологии в категорию чрезвычайно распространенных и поэтому социально-значимых болезней. Так, к концу ХХ века в крупных независимых исследованиях, выполненных в разных странах, были получены достаточно однородные эпидемиологические данные, указывающие на широкую распространенность СПКЯ среди женщин фертильного возраста – порядка 5 (3–10) % в популяции. Более того, на смену ранее бытовавшему клиническому пониманию этого состояния как частой патологии исключительно репродуктивного плана к началу третьего тысячелетия пришло новое осмысление СПКЯ как глобальной проблемы соматического здоровья – эндокринно-метаболического статуса, сердечно-сосудистого и онкологического риска.

Вместе с тем за 70 лет обозначились существенные различия в клиническом, диагностическом и классификационном толковании СПКЯ среди представителей разных специальностей, научных течений и школ, регионов мира. По этой же причине подходы к лечению одной и той же пациентки, предпринимавшиеся при ее визитах к разным врачам, могли принципиально отличаться, что снижало результативность назначаемой терапии и затрудняло оценку ее истинной эффективности. Единственная (до недавнего времени) согласованная попытка сближения точек зрения на диагностику СПКЯ была предпринята в 1990 г. на Международной конференции US NIH (Национальный Институт Здоровья; г. Бетесда, США) [15]. Скорее на основании практического опыта экспертов, чем на доказательной базе контролируемых клинических испытаний, которые в то время не пользовались особой популярностью, были утверждены следующие диагностические критерии СПКЯ: клинические или биохимические признаки гиперандрогении и хроническая ановуляция при исключении сходных состояний (табл. 1).

Благодаря новым достижениям в изучении патогенеза СПКЯ и совершенствованию диагностических технологий за прошедшие после конференции годы назрела необходимость жесткой ревизии дефиниции синдрома, критериев постановки данного диагноза, а также уточнения роли и места выявления инсулинорезистентности в практике обследования каждой пациентки с проявлениями гиперандрогении и менструальной дисфункции [8]. Основой неизбежного пересмотра диагностических критериев СПКЯ стало общее признание того факта, что в реальности этот синдром включает намного более широкий спектр жалоб, симптомов и лабораторно-инструментальных признаков овариальной дисфункции, чем казалось раньше [9].

Консенсус о критериях диагноза СПКЯ (пересмотр 2003 г.)

Указанная проблема была вынесена на рассмотрение специального международного симпозиума объединенной рабочей группы ESHRE/ASRM (Европейского Общества репродукции и эмбриологии человека и Американского Общества репродуктивной медицины) [13]. Симпозиум состоялся 1–3 мая 2003 г. в Роттердаме (Нидерланды) под председательством B.C. Tarlatzis (Греция) и B.C. Fauser (Нидерланды). В нем приняли участие 27 ведущих экспертов из 12 стран четырех континентов.

Как и ранее, в заключительном документе Роттердамского консенсуса, было закреплено положение, что СПКЯ остается диагнозом, требующим исключения других известных нарушений, которые проявляются универсальными клиническими признаками гиперандрогении, а поэтому могут имитировать и протекать “под маской” СПКЯ. При этом СПКЯ был охарактеризован как синдром овариальной дисфункции (нерегулярные месячные, стойкая ановуляция, бесплодие), к специфическим проявлениям которой относятся не только гиперандрогения, но и “поликистозная” морфология яичников (табл. 1). Таким образом, впервые была достигнута договоренность о необходимости придания ультразвуковой оценке размеров и структуры ткани яичников статуса равноправного диагностического критерия.

Согласно Консенсусу, наличие хотя бы двух из трех утвержденных критериев позволяет после исключения иных состояний верифицировать диагноз СПКЯ. Таким образом, с одной стороны, в плане обследования СПКЯ остается синдромом (комплексом симптомов), идентификация которого невозможна и недопустима на основании изолированного наличия одного диагностического критерия. С другой стороны, простой анализ попарного сочетания современных критериев позволяет сделать принципиальный вывод о необходимости расширенного толкования термина СПКЯ. Это связано с дополнительным включением в его дефиницию новых клинических форм, а это означает, что в отсутствие другой гиперандрогенной патологии диагноз СПКЯ допустимо ставить не только при классическом течении (триада признаков), но и при наличии одного из трех неполных (неклассических) клинико-инструментальных дуэтов:

• сочетание гиперандрогении с морфологическими признаками овариального поликистоза, но на фоне регулярных по ритму менструаций и ановуляторных по незрелости фолликулов (т. е. на фоне “ановуляторных циклов” – прим. авт.);
• сочетание менструальной дисфункции с УЗ-признаками овариального поликистоза, но в отсутствие гиперандрогении (в отечественной литературе это так называемая “безгирсутная” форма СПКЯ – прим. авт.);
• сочетание менструальной дисфункции с гиперандрогенией, но в отсутствие явной УЗ-картины овариального поликистоза.

По нашему мнению, констатация такого выраженного клинического полиморфизма СПКЯ вполне объяснима. Она отражает не столько реальное многообразие и частоту нетипичных (неполных, стертых) “портретов” СПКЯ, сколько его клиническую эволюцию (стадийность) у пациенток разного возраста и национальности с различной генетической предрасположенностью и фенотипической индивидуальностью. Объединение вышеперечисленных четырех форм патологии в общий синдром на этапе постановки диагноза позволяет чаще применять современные терапевтические технологии, причем не только на этапе лечения, но и в целях профилактики СПКЯ, у все более широкого круга пациенток, включая самых молодых, даже на стадии полового созревания.

Диагностические критерии для клинических испытаний и семейных исследований

Предполагается, что названные критерии диагностики, предложенные для клинической практики, возможно, не вполне пригодны для клинических испытаний, направленных на оценку исходов СПКЯ. Поэтому при планировании клинической апробации фармакологических препаратов для медикаментозной индукции овуляции, средств для коррекции гирсутизма или метаболических нарушений рекомендуется на этапе включения в исследование придерживаться принципа стратификации (формирования групп испытаний) по ведущему признаку, идентифицирующему СПКЯ – ановуляции, степени патологического роста терминальных волос или инсулинорезистентности.

Изучение семейнонаследуемых случаев СПКЯ важно для понимания широкого фенотипического спектра столь гетерогенной патологии, а также для выявления генов предрасположенности к ней. В подобных исследованиях будет оправдано более узкое толкование диагноза для выявления пораженных членов семей – по изолированному наличию только овариального поликистоза или гиперандрогенемии как таковой.

Исключение сходных состояний

Перечень заболеваний, протекающих с клинической симптоматикой, напоминающей СПКЯ, и по этой причине требующих исключения для постановки данного диагноза, представлен в табл. 2. Хотя спектр перечисленных состояний достаточно широк, по суммарному вкладу в структуру случаев гиперандрогенной ановуляции они существенно уступают СПКЯ. Тем не менее этиологическое своеобразие этих заболеваний требует дифференцированной патогенетической терапии, во многом отличающейся от таковой при СПКЯ.

В связи с этим при разработке Консенсуса участники симпозиума пришли к согласованному решению о необходимости обязательного исследования ряда гормональных параметров, по нормальным концентрациям которых в сыворотке крови пациентки с 2–3 клиническими критериями, подозрительными на наличие СПКЯ, можно исключить иные варианты патологии и окончательно идентифицировать СПКЯ как таковой. В число таких гормонов включены 17-гидроксипрогестерон, ТТГ, пролактин и кортизол. Кроме того, крайне важно не допустить диагностическую ошибку, связанную с “пропуском” достаточно редких, но наиболее грозных и потенциально фатальных болезней надпочечников или яичников (гиперкортицизм, вирилизирующая опухоль).

Гиперандрогения

С практической точки зрения наиболее простым и надежным способом установления гиперандрогении может считаться клиническое выявление ее признаков путем полуколичественной (балльной) оценки гирсутизма (патологического оволосения в андрогензависимых участках лица, туловища и конечностей по шкале Ферримэна и Голлвея) с учетом наличия простых угрей (acne vulgaris) и/или облысения по мужскому типу (андрогенная алопеция). В этих случаях лабораторная верификация избытка андрогенов в крови (моче) не нужна.

В редких случаях для идентификации “безгирсутной” формы СПКЯ оправдано дополнительное гормональное исследование, позволяющее обнаружить повышенное содержание мужских половых гормонов в сыворотке крови (бессимптомная гиперандрогенемия). В подобной ситуации наиболее информативен расчетный метод оценки индекса свободного тестостерона, как результата деления стократной величины уровня общего тестостерона на уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ТЭСГ). При гиперандрогенных состояниях прямое определение содержания свободного тестостерона, как и определение концентраций общего тестостерона и андростендиона, сегодня не рекомендуется (по лабораторно-техническим или патофизиологическим причинам).

Уровень дегидроэпиандростерона сульфата измеряют в редких случаях и только для идентификации асимптоматической гиперандрогенемии, но не для дифференциальной диагностики СПКЯ с первично-надпочечниковой патологией (адреногенитальный синдром).

Определение ренальной экскреции мочевых метаболитов андрогенов (суммарные 17-кетостероиды и их фракции) вообще не обсуждается – на наш взгляд, в виду их крайне низкой информативности и неудовлетворительной воспроизводимости.

Лютеинизирующий гормон

У 2/3 пациенток с СПКЯ наблюдается абсолютное повышение содержания лютеинизирующего гормона (ЛГ) в циркулирующей крови за счет избыточной амплитуды и/или учащения выбросов этого гормона в системный кровоток, а у 95 % пациенток – относительное повышение уровня ЛГ в сравнении с нормально низким уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), о чем свидетельствует так называемый “гонадотропный” индекс (ЛГ/ФСГ > 2). Оценка данного маркера-индикатора предлагается в качестве необязательного вторичного критерия в диагностически неясных случаях, особенно у худых пациенток с аменореей, а также в исследовательских целях в научных проектах.

Поликистозные яичники

Авторы Консенсуса 2003 г., в отличие от разработчиков предыдущего документа, твердо заявили, что морфологическую (сонографическая) верификацию овариального поликистоза необходимо принимать во внимание в качестве одного из возможных критериев диагноза СПКЯ. Однако интерпретация данного критерия возможна только в совокупности с клинической оценкой репродуктивного статуса пациентки (менструально-овуляторная дисфункция яичников) и/или клинических (реже – лабораторных) признаков гиперандрогении. По этой причине окончательное заключение о СПКЯ может формулировать только клиницист, тогда как ультразвуковое описание подозрительной морфологии без учета анамнестических и клинико-лабораторных данных не дает права для постановки данного диагноза и тем более не служит основанием для назначения любого лечебного вмешательства.

Наряду с кратким упоминанием специфических эхо-признаков поликистозных яичников (ПКЯ) в тексте основного Консенсуса [13] дополнительно было подготовлено и опубликовано детализированное руководство для специалистов ультразвуковой диагностики [2]. Некоторые его основные положения представлены ниже.

1. Для установления ПКЯ обязательно наличие хотя бы одного из следующих признаков: 12 и более фолликулов диаметром 2–9 мм, увеличение овариального объема (> 10 см3). При наличии доминантного фолликула (> 10 мм) или желтого тела УЗИ необходимо повторить во время следующего менструального цикла. Наличие патологической кисты или асимметрии яичников, которое может указывать на гомогенную кисту, требует дальнейшего обследования.
2. Вышеприведенное определение не применимо к женщинам, принимающим пероральные контрацептивные препараты в связи с тем, что размер яичников у них может уменьшаться при сохранении “поликистозной” структуры.
3. Женщину с ПКЯ без нарушения овуляции или гиперандрогении (бессимптомные ПКЯ) не рассматривают как имеющую СПКЯ до дальнейшего выяснения ситуации.
4. Наряду с особым значением УЗИ в диагностике ПКЯ оно полезно для прогнозирования окончательной фертильности у пациенток с СПКЯ (ответная реакция на прием кломифена цитрата, риск синдрома гиперстимуляции яичников, принятие решения о зрелости яйцеклеток in vitro). Признается, что появление ПКЯ в отсутствие явных признаков СПКЯ возможно у женщин, подвергающихся стимуляции яичников для оплодотворения in vitro. УЗИ также позволяет проводить скрининг гиперплазии эндометрия.
5. Необходимо соблюдать следующие технические рекомендации:
   • наличие высококлассного оборудования, управляемого обученным персоналом;
   • при возможности отдавать предпочтение трансвагинальному доступу, особенно у тучных пациенток;
   • регулярно менструирующие женщины должны обследоваться в раннюю фолликулярную фазу (3–5 дни цикла), а женщины с опсо/аменореей – в случайный день или на 3–5 день после начала прогестаген-индуцированного кровотечения;
   • расчет овариального объема проводится с использованием упрощенной формулы для вытянутого эллипсоида (0,5 x длина x ширина x толщина);
   • подсчет фолликулов должен проводиться как в продольном, поперечном, так и в переднезаднем сечениях яичников; размер фолликулов должен выражаться как средний диаметр, измеренный в трех срезах.

Очень важно чтобы клиницисты, оценивающие эти данные, назначали УЗИ малого таза на 3–5 день менструального цикла (синхронно с гормональным обследованием), а также принимали во внимание главное требование, предъявляемое к протоколу исследования, – обязательное измерение в максимальном сечении всех трех линейных размеров каждого яичника. Только эти результаты позволяют по простой формуле максимально точно устанавить реальное увеличение их объема [12]. И, наоборот, чем меньшее число размеров органа представлено в протоколе УЗИ, тем более трудоемкой становится технология расчета объема и снижается точность результата.

Инсулинорезистентность

Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, в среднем на 50 %, обнаруживается при СПКЯ как минимум в 2–3 раза чаще, чем в общей популяции. Этот феномен имеет универсальный характер и присущ данной патологии независимо от наличия и степени выраженности ожирения как у тучных, так и у худых пациенток. Но возраст и величина избытка массы тела определяют распространенность и интенсивность инсулинорезистентности: на уровне печени, жировой и мышечной тканей. Рефрактерность к инсулину этих клеток влечет за собой компенсаторное увеличение продукции гормона поджелудочной железой – гиперинсулинемию, которая запускает множество неблагоприятных дисметаболических нарушений (со стороны углеводного и липидного обмена). Однако чувствительность к инсулину в андрогенпродуцирующих структурах яичников и надпочечников при этом не меняется, а выработка мужских половых гормонов в ответ на гиперинсулинизм возрастает, что усугубляет клинику гиперандрогении.

В Консенсусе 2003 г. впервые заявлена как патофизиологическая, так и клиническая роль инсулинорезистентности при СПКЯ. Однако с учетом известных сложностей при лабораторной идентификации этого состояния по прямым параметрам продукции инсулина, существующих на современном этапе, на практике диагностика нарушений углеводного обмена рекомендуется только при наличии дополнительных факторов метаболического риска – больным СПКЯ, имеющим ожирение и/или отягощенную наследственность по сахарному диабету 2 типа [13]. И поскольку к моменту выработки Консенсуса по СПКЯ экспертная группа гинекологов-эндокринологов располагала рекомендациями диабетологов по диагностике метаболического синдрома, разработанными в 1997–2001 гг. [3, 5, 6], было предложено пока не проводить данные исследования всем остальным пациенткам.

Следует отметить, что на состоявшемся через полгода после симпозиума в Роттердаме I Всемирном конгрессе по инсулинорезистентности (21–22 ноября 2003 г.; Лос-Анджелес, США) были рассмотрены рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов [1, 4], согласно которым инсулинорезистентность при СПКЯ может быть установлена вне зависимости от других факторов клинико-анамнестического риска и без проведения гормонального анализа по наличию хотя бы 2 из 4 следующих суррогатных признаков: повышение уровня триглицеридов, снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, артериальная гипертензия, гипергликемия (натощак или через 2 часа после углеводной нагрузки). Различные дефиниции инсулинорезистентности представлены в табл. 3.

Анализируя представленные в Консенсусе 2003 г. критерии СПКЯ, можно констатировать, что за счет внедрения в алгоритм обследования пациенток с гиперандрогенным бесплодием метода УЗИ малого таза и изъятия из этого арсенала ряда неинформативных гормональных параметров диагностика этого синдрома стала менее инвазивной, более доступной, дешевой и точной. Настолько точной, насколько это необходимо для грамотного выбора рациональной тактики лечения.

Современная идеология терапии СПКЯ

Индивидуальная тактика ведения конкретной больной СПКЯ нередко зависит не только от установленного нозологического варианта патологии, но и от текущей ситуации в семье, где проводится планирование беременности. С учетом этого терапию СПКЯ условно можно разделить на базовую, предполагающую длительное исполнение комплексной реабилитационной программы и планомерную подготовку молодой женщины к беременности, и ситуационную, когда по желанию пациентки неотложно решается вопрос о восстановлении фертильности.

Базовая терапия

Арсенал мероприятий, направленных на оказание помощи пациенткам с СПКЯ, в настоящее время включает применение большой группы эффективных лекарственных средств, оказыва-ющих специфические и принципиально отличные воздействия на разные патогенетические звенья заболевания (рис. 1). Индивидуальный комплекс мероприятий разрабатывается с учетом наличия или отсутствия указаний на инсулинорезистентность, образа пищевого поведения и вредных привычек. Базовая терапия предусматривает два основных сценария лечения:

1. для худых без инсулинорезистентности и гиперинсулинизма – антиандрогенные (ципротерон, спиронолактон, диеногест, дроспиренон) ± эстроген-гестагенные препараты;
2. для имеющих избыточную массу тела – сенситайзеры инсулина (метформин и глитазоны) в сочетании с мероприятиями по нормализации массы тела.

Наиболее ощутимым и значимым следствием открытия роли инсулинорезистентности в формировании СПКЯ стала новая терапевтическая технология с применением лекарственных препаратов, повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов. Следует сразу оговориться, что сенситайзеры инсулина – метформин и глитазоны – показаны абсолютному большинству пациенток, но не всем. Совершенно очевидно, что при отборе больных для терапии инсулинсенсибилизирующими препаратами явное преимущество имеют только лица с наличием периферической рефрактерности к гормону.

С момента публикации в 1994 г. статьи коллектива авторов из Венесуэлы и США [16] о первом опыте применения метформина при СПКЯ прошло 10 лет. За эти годы опубликовано еще около 200 работ по данному вопросу.

В большинстве из них представлены сведения о нерандомизированных, неконтролируемых и, как правило, малочисленных по числу включенных больных исследованиях. Такой уровень научного анализа не соответствует жестким современным требованиям доказательной медицины. Поэтому исключительный интерес представляют публикации систематизированных аналитических обзоров и итоги мета-анализа по сводным данным сопоставимых по дизайну испытаний [7, 10, 11]. Такие работы появились совсем недавно и их обсуждение чрезвычайно важно для реальной клинической практики. В табл. 4 представлены сводные данные о наиболее очевидных и систематически воспроизводимых эффектах метформина при СПКЯ.

В группе сенситайзеров инсулина российским врачам наиболее знаком препарат Сиофор^® 500/850 (метформин; Berlin-Chemie AG/Menarini Group), выпускаемый в таблетках по 500 и 850 мг. Он получил популярность не только среди эндокринологов (используется при терапии сахарного диабета 2 типа), но и гинекологов-эндокринологов – именно с этого препарата в нашей стране началась история лечения СПКЯ сенситайзерами инсулина (Анциферов М.Б. и соавт., 2001; Карпова Е.А., 2002; Мишиева Н.Г. и соавт., 2001; Чернуха Г.Е. и соавт., 2001).

При СПКЯ используется следующий режим дозирования Сиофора^®: в первую неделю назначается 1 таблетка на ночь, во вторую – к ней добавляется 1 таблетка перед завтраком, в третью – еще 1 таблетка перед обедом. Средняя суточная доза составляет 1,5–2,5 г. Длительность приема препарата не должна быть меньше 6 месяцев и больше 2 лет. Средняя продолжительность применения – 1 год.

Сиофор^® должен отменяться на несколько дней при любом остром заболевании и при проведении рентгеноконтрастных исследований по поводу других состояний (риск лактатацидоза).

Ситуационная терапия

В случае первичного консультирования замужней пациентки, находящейся в бездетном браке, многолетняя программа реабилитации чаще всего представляется нереальной. В такой семье проблема лечения бесплодия по своей социальной остроте и неотложности просто не дает времени для достижения базовых эффектов.

В подобной ситуации сохраняет актуальность применение индукторов овуляции из группы антиэстрогенов (кломифена цитрат – КЦ). В связи с этим привлекают внимание результаты многолетних исследований Imani B. и соавт. (2002) [17], которым на основании выяснения предикторов успешности приема КЦ (возраст женщины, характер менструального цикла, индекс массы тела, индекс свободного тестостерона) удалось разработать технически простую номограмму, позволяющую прогнозировать шансы достижения овуляции и даже завершения индуцированной беременности рождением живого ребенка (рис. 3). Вместе с тем именно при СПКЯ достаточна высока частота случаев, резистентных к КЦ (15–60 % по разным источникам).

В этой связи чрезвычайно большое значение имеет способность сенситайзеров инсулина (в частности, Сиофора^®) приводить к установлению регулярного, часто овуляторного цикла уже к концу первого полугодия терапии. Этот факт был доказан результатами 13 плацебо-контролируемых, рандомизированных, в т. ч. двойных слепых и перекрестных исследований, включавших в совокупности более 500 женщин с СПКЯ.

Было показано, что по эффективности индуцирования овуляции монотерапия метформином в 2 раза превосходит плацебо (46 против 24 %, p < 0,00004), а комбинация метформина с КЦ позволяет в 5 раз повысить чувствительность к индукторам овуляции у пациенток, ранее резистентных к КЦ (64 против 12 %, p < 0,000001). После поправки на эффект плацебо истинная способность метформина обеспечивать зачатие оказалась достаточно высокой только при его комбинации с КЦ (52 % у КЦ-рефрактерных женщин против 22 % при монотерапии метформином у ранее не принимавших КЦ больных, p < 0,000001). На основании этих данных нами была разработана программа мероприятий по лечению бесплодия КЦ и Сиофором^®, которые назначают на фоне проводимой параллельно неспецифической профилактики внутриутробных аномалий развития (рис. 4).

Заключение

Завершая разговор о новейшей информации по клиническим аспектам диагностики и терапии наиболее распространенных гиперандрогенных состояний, следует еще раз подчеркнуть медико-социальное значение проблемы СПКЯ как с точки зрения его высокой частоты в женской популяции, так и с позиции общих демографических тенденций (снижение рождаемости наряду с ростом частоты соматических заболеваний, приводящим к снижению продолжительности жизни и ее качества). Вместе с тем достигнутый к началу XXI века очевидный прогресс в стандартизации технологий диагностики СПКЯ и разработка новых патогенетических схем терапии позволяют не только реально повысить эффективность лечения уже сформировавшихся репродуктивных проявлений этого заболевания, но и обеспечить своевременную профилактику его достаточно тяжелых мультисистемных дисметаболических последствий и осложнений. Этому, несомненно, будет способствовать оперативное и повсеместное внедрение рекомендаций Роттердамского соглашения в практическое здравоохранение.