Последние десятилетия стала чрезвычайно актуальной проблема узловой патологии щитовидной железы (ЩЖ), что связано с рядом причин. Во-первых, установлена реально высокая распространенность этой группы заболеваний: у детей ее частота составляет около 1%, у лиц старшего возраста (особенно у женщин) увеличивается до 7-10%, а у пожилых достигает 20% и более. Во-вторых, ослабление контроля за проведением профилактики, за состоянием окружающей среды, ряд техногенных аварий (в т.ч. на Чернобыльской АЭС) обусловили существенный рост заболеваемости по всем классам узловой патологии ЩЖ в конце XX – начале XXI века. В-третьих, наибольшая медико-социальная значимость среди этих заболеваний отводится онкологической патологии, нарастающая распространенность которой особенно настораживает. Но именно в отношении терапии последней в настоящее время достигнуты очевидные успехи, определяющие увеличение продолжительности и повышение качества жизни.

Безусловно, сложные аспекты хирургической тактики и лучевой терапии при раке ЩЖ относятся к профессиональной компетенции соответствующих специалистов и служб. Однако потребность в оказании лечебной помощи такого профиля возникает лишь у небольшой части пациентов с узлами в ЩЖ, поскольку доля тиреоидной карциномы в структуре нодулярных заболеваний этого органа не превышает 5%. Значительно больший интерес вызывают современные подходы к ведению больных с неонкологической патологией, среди которой доминируют, главным образом, псевдоопухолевые варианты без гиперфункции, в разной степени пролиферирующий нетоксический узловой коллоидный зоб (солитарные узлы, многоузловой зоб). В то же время арсенал врачебных возможностей и средств, используемый при лечении этих заболеваний, достаточно ограничен. К вариантам терапевтического ведения пациентов с доброкачественными узловыми поражениями ЩЖ на сегодняшний день можно отнести следующие пять способов:

1. наблюдение (клинико-гормональное и ультразвуковое) на фоне массовой йодной профилактики или индивидуального назначения йодистых препаратов;
2. супрессивная гормональная терапия препаратами левотироксина (СТЛ);
3. лучевая терапия радиоактивным йодом-131;
4. склерозирующая терапия (подкожные инъекции этанола);
5. лазерная фотокоагуляция.

Следует отметить, что последние три способа, по разным причинам, не имеют в настоящее время широкого распространения в отечественной практике (техническое несовершенство, дефицит оборудования и лечебной субстанции, отсутствие достаточного опыта). Поэтому при установлении доброкачественного характера поражения у любого пациента с узлом в ЩЖ (без тиреотоксикоза и признаков сдавления органов шеи и/или средостения, что требует оперативного вмешательства) врачебные возможности сводятся к выбору одного из двух оставшихся способов: «Лечить (гормональная терапия) – или не лечить? (наблюдать)». Иными словами, возможность активного ведения узловой патологии ЩЖ в таких ситуациях может быть реализована только в рамках обсуждения показаний к назначению СТЛ.

В мире гормональная терапия используется уже более четырех десятилетий. Первая попытка придать ей легитимный характер была предпринята в 1960 г. в работе американских медиков Э. Аствуда, С. Кэссиди и Г. Аурбаха. С этого времени методология лечения, показания к СТЛ и противопоказания к ней продолжают широко обсуждаться – в мировой литературе по этому вопросу опубликовано более 200 статей, монографий, глав в учебниках и практических руководствах.

Примечательно, что в начале 90-х гг. прошлого века первая экспертиза реальной эффективности и безопасности СТЛ, представленная в серии работ, не смогла объективно установить явных преимуществ гормональной терапии перед выжидательной тактикой ведения. Но поскольку действительно перспективных способов альтернативного лечения так и не появилось, а проблема массовой патологии требовала решения, то неудачи первых лет стали основой оптимизации и стандартизации СТЛ. Последние 10 лет СТЛ стала предметом особо активного изучения – вплоть до многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний.

После проведения нескольких таких исследований, результаты которых были опубликованы после 1997 г., стало ясно, что при условии соблюдения несложной технологии и особой техники лечения СТЛ является средством первого выбора в лечении больных, не нуждающихся в хирургическом вмешательстве. Наиболее достоверным доказательством этого стали данные специального научного опроса, недавно проведенного среди ведущих экспертов по рассматриваемой проблеме, являющихся членами профессиональных организаций эндокринологов, хирургов и радиологов. Так, для лечения солитарного нетоксического узлового зоба СТЛ избрала почти половина (42-47%) представителей Европейской и Северо-Американской Тиреоидологических Ассоциаций, а для лечения многоузлового нетоксического зоба – большая их часть (52-56%). Наибольшее предпочтение консервативному ведению отдают специалисты из стран, расположенных в йододефицитных регионах Европы (Германия, Италия, Франция), тогда как представители неэндемичных территорий, наряду с гормональной, одинаково часто избирали и лучевую терапию – лечение радиойодом (Великобритания, Дания, Канада, США).

Определение понятий.Сущность СТЛ

Сравнительно недавно стало известно, что разные клетки организма человека обладают различной чувствительностью к гормонам ЩЖ. Это связано с тем, что поверхностные мембраны и ядра соматических и эндокринных клеток в своем составе имеют, как минимум, 2 типа и 5 подтипов рецепторов к тиреоидным гормонам (рис. 1). При этом в аденогипофизе, на клеточных мембранах тиреотропоцитов – клеток, продуцирующих тиреотропный гормон (ТТГ), обнаружена максимальная концентрация рецепторов типа b. Эти рецепторы обладают исключительно высокой чувствительностью к левотироксину и поэтому раньше, чем другие клетки на периферии и в головном мозге (богатые рецепторами иных типов и подтипов), реагируют на минимальные и даже транзиторные колебания концентрации гормона в системном кровотоке. При введении погранично высокой дозы левотироксина возникает ситуация, когда все периферические ткани – менее чувствительные, чем тиреотропоциты гипофиза – сохраняют клинически эутиреоидное состояние, тогда как уровень ТТГ уже подавляется до значений ниже нормальных. Иными словами, для каждого человека можно подобрать такую индивидуальную дозу препарата, при приеме которой самочувствие будет оставаться хорошим (на фоне нормальных значений свободных фракций гормонов ЩЖ и при отсутствии симптомов тиреотоксикоза), а лабораторно будет выявляться передозировка – субклинический медикаментозный гипертиреоз.

Подбор именно такой дозы – подавляющей концентрацию ТТГ в сыворотке крови до субнормальных значений, но обеспечивающей нормальное содержание тироксина и трийодтиронина – представляет клинический интерес и практическую задачу для врача-эндокринолога в случаях, когда имеются показания к СТЛ (табл. 1). Известно, что в ряде случаев узлообразование в ЩЖ имеет ТТГ-зависимый характер, когда даже нормальный уровень гипофизарного гормона способствует активации пролиферативной активности отдельных тиреоцитов. При этом не так уж важно, оказывает ли при этом ТТГ самостоятельный эффект или его влияние опосредованно потенцированием стимулирующих свойств разнообразных ростовых факторов. Это вопрос нерешенный, и его рассмотрение не входит в задачи настоящей публикации. С терапевтической точки зрения более важно то, что в результате назначения левотироксина в супрессивной дозе в течение 3-6 месяцев и дольше отмечается стабилизация процесса. Более чем у половины пациентов узел перестает увеличиваться, и не возникают новые перинодулярные фокусы, что нередко бывает при спонтанном течении. Более чем у четверти больных объем узла со временем уменьшается не менее чем в 2 раза (табл. 2).

Диагностика и показания к оперативному лечению

С учетом современных технических и методических возможностей эхографии ЩЖ, под узлом подразумевается очаговое поражение доли или перешейка железы, минимальные размеры которого превышают 0,4 см. Так как любой узел представляет собой объемное образование, требуется обязательное измерение его трех линейных размеров (в плоскостях поперечного и продольного сечения пораженной доли). Эта рекомендация подлежит безусловному выполнению, особенно в случае назначения СТЛ при некоторых вариантах тиреоидных узлов (при небольших размерах и доброкачественном характере по данным микроскопии пунктата). Наиболее информативным способом оценки эффективности консервативного лечения служит определение динамики объема узла, для расчета которого необходимы сведения о длине, ширине и толщине образования. Так как форма подобных очагов обычно округлая или овоидная, для вычисления объема узла (в мл или см3) чаще используют упрощенную формулу: перемножение 3 линейных размеров и деление полученного произведения на 2.

Для практической деятельности наиболее удобна следующая классификация узлов ЩЖ:

1. солитарный узел – одиночное образование (чаще – истинная первичная опухоль) на фоне неувеличенной ЩЖ, т.е. при нормальной величине тиреоидного объема (термин «узловой зоб» в качестве синонима мы считаем менее удачным);
2. диффузно-узловой (смешанный) зоб – узел в зобе, т.е. на фоне диффузного разрастания окружающей тиреоидной ткани, как проявление единого заболевания (узловая стадия зобной трансформации) или сочетанной патологии (опухоль на фоне эндемического зоба или аутоиммунного тиреоидита);
3. многоузловой зоб.

Далее, по результатам дополнительной клинико-гормональной оценки (физикальное обследование с определением в сыворотке крови уровней ТТГ, свободного тироксина, трийодтиронина), предварительное заключение о выявленном узловом заболевании уточняется эндокринологом с указанием функционального состояния ЩЖ как нетоксический (при гипо- или эутиреозе) или токсический вариант (при наличии тиреотоксикоза).

Патологическое значение узлового эутиреоидного зоба сводится к следующим рискам:

1. Относительно небольшой риск того, что узел является раком ЩЖ, который, в свою очередь, по современным представлениям, является излечимым заболеванием;
2. Относительно небольшой риск значительного увеличения ЩЖ со сдавлением окружающих органов и/или формирования косметического дефекта;
3. Вполне определенный риск развития функциональной автономии ЩЖ и тиреотоксикоза (спонтанного или йод-индуцированного) спустя десятки лет после его формирования.

По результатам морфологического исследования материала, полученного путем пункционной биопсии узла, определяются показания для завершения обследования и лечения в специализированном онкологическом стационаре (рис. 2). Это необходимо не только при явно злокачественном характере процесса (папиллярный рак), но и при сомнительной (подозрительной или суспициозной) картине, которая не позволяет гарантированно исключить рак. Так, при цитологическом исследовании, в ходе которого исследуются только тиреоциты (технически нереально оценить состояние капсулы и сосудов), невозможно отличить фолликулярную аденому от высокодифференцированного рака ЩЖ (фолликулярная карцинома). В этой связи заключение цитолога о наличии «фолликулярной неоплазии» («фолликулярной опухоли») является показанием к оперативному лечению, хотя при последующем гистологическом уточнении в большинстве случаев будет выявлена аденома, а не рак. Объем и характер онкологического лечения (тиреоидэктомия, радиойодаблация) определяются в соответствии с международными стандартами по особым протоколам, имеющимся в специальной литературе.

При доброкачественном характере цитограммы консультация онколога необязательна, а вопрос о лечебной тактике решается в зависимости от размеров образования. Крупные узлы (как правило, имеющие у детей объем более 1 мл и/или максимальный линейный размер более 15 мм, а у взрослых – 3-4 см), особенно при наличии компрессионного синдрома, подлежат оперативному удалению в условиях эндокринологического хирургического стационара. Симптомы сдавления следует исключать со стороны не только пищевода, трахеи, но и блуждающего нерва (или его возвратной ветви), верхней полой вены, шейных симпатических ганглиев. При «доброкачественном узле» меньших размеров у ребенка операция может быть проведена сразу только в редких случаях, например при явно ТТГ-независимом (автономном) характере его роста. Это имеет место либо при токсической аденоме ЩЖ (казуистическая ситуация в педиатрии), либо устанавливается при клинически эутиреоидном состоянии – по данным спонтанно подавленного уровня ТТГ в сыворотке крови (ниже нижней границы нормы) или когда величина последнего определяется на уровне нормально-низких значений (<1 мЕД/л) на фоне нормальной продукции тиреоидных гормонов.

Супрессивное гормональное лечение

Во всех остальных случаях (в детском и подростковом возрасте они составляют в структуре узловой патологии ЩЖ абсолютное большинство) показано динамическое наблюдение на фоне йодной профилактики в сочетании с возможной попыткой СЛТ в течение 6-24 месяцев. Подбирается максимально переносимая доза гормона (стартовая, как правило, рассчитывается исходя из 3 мкг/кг/сут – детям, 1,9-2,2 – взрослым), адекватность которой контролируется ежемесячно (по эутиреоидному статусу пациента, на фоне которого в сыворотке крови определяется подавленный уровень ТТГ – <0,2 мЕД/л – и нормальные значения тиреоидных гормонов). При отсутствии через 6 месяцев отрицательной динамики со стороны узла (объем, по данным УЗИ, не увеличивается), СТЛ на фоне йодной профилактики может быть продлена до 2 лет (редко дольше). При росте узла, несмотря на супрессивную гормональную терапию, или при появлении дополнительных образований прием левотироксина отменяется. Вновь проводится диагностическая пункция и консультация онколога. В любом случае при данной ситуации будет показано оперативное лечение, а место его выполнения, объем и характер хирургического вмешательства, необходимость лучевой терапии будут зависеть от повторного заключения патоморфолога.

Послеоперационное ведение и наблюдение

Пациенты, которым проведено хирургическое лечение по поводу узловой патологии ЩЖ любого характера, независимо от морфологии удаленного образования и объема операции нуждаются в диспансерном наблюдении у эндокринолога в течение всей жизни. Характер наблюдения и ритмичность динамического мониторинга пациента напрямую связаны с окончательным гистологическим диагнозом. Поэтому выписные документы из любого хирургического учреждения, где выполнена операция на ЩЖ, должны в обязательном порядке содержать заключение морфолога, а микропрепараты удаленной ткани должны беспрепятственно выдаваться из архива для проведения при необходимости независимой гистологической экспертизы (в соответствии с приказом Минздрава РФ № 100 от 08.04.97).

Если проведено хирургическое вмешательство по поводу узлового коллоидного (макро-, микрофолликулярного) зоба, то, с учетом его преимущественно йододефицитного генеза, после операции с противорецидивной целью проводится индивидуальная йодная профилактика таблетированными препаратами йодистого калия в суточной дозе 200 мкг ежедневно. Необходимость подключения гормональной терапии левотироксином с заместительной целью (в суточной дозе не менее 2,5 мкг/кг – ребенку, 1,5 мкг/кг – взрослому) может возникнуть сразу после операции, при ее расширенном объеме (субтотальная резекция ЩЖ или гемитиреоидэктомии при многоузловом поражении), или через 3-6 месяцев после экономной резекции пораженной доли, если на фоне йодной профилактики лабораторно выявляется функциональная несостоятельность тиреоидного остатка, т.е. повышенный уровень ТТГ (например, при аутоиммунном процессе в сохраненной ткани железы). Независимо от проводимой после операции терапии необходим регулярный ультразвуковой контроль за состоянием органа и динамический мониторинг уровня ТТГ (не реже 1 раза в год).

Если хирургическое вмешательство проведено по поводу аденомы ЩЖ, то с учетом отсутствия при этой патологии склонности к рецидивированию, ее первично опухолевого генеза и, как правило, экономного объема операции, пациенты нуждаются только в адекватной йодной профилактике для предупреждения развития другой патологии ЩЖ, а также в регулярном ультразвуковом и гормональном мониторингах (1 раз в 2-3 года).

Если проведено хирургическое вмешательство по поводу высокодифференцированного рака ЩЖ (опухоли из С-клеток: папиллярный или фолликулярный рак), то дальнейшее наблюдение в течение первых 5 лет после операции осуществляется онкологом-хирургом совместно с эндокринологом и радиологом. Функции каждого из специалистов высоко специфичны и строго разграничены. В задачи эндокринолога в соответствии с международными стандартами входит жесткое обеспечение контроля за проведением СТЛ, которая впервые назначается сразу после операции (при сохранении остатка здоровой ткани) или после радиойодаблации (если проведена экстирпация всего органа). В первые годы на фоне приема гормона в сыворотке крови ежеквартально оценивается содержание, как минимум, 4 показателей (ТТГ, свободный тироксин, тиреоглобулин, антитела к тиреоглобулину) и на основании этих показателей решаются вопросы об адекватности дозы левотироксина и необходимости повторного курса радиойодтерапии или повторной операции.

Если проведено хирургическое вмешательство по поводу медуллярного рака ЩЖ (опухоли из С-клеток), которое всегда подразумевает тотальную тиреоидэктомию, эндокринолог осуществляет заместительную гормональную терапию, регулярный лабораторный мониторинг за состоянием пациента (ТТГ, свободный тироксин, кальцитонин), а также селективный скрининг всех кровных родственников для поиска семейных случаев заболевания (УЗИ ЩЖ, кальцитонин, молекулярно-генетическое обследование на специфические маркеры – поиск мутаций RET-протоонкогена). С учетом возможного риска сочетания медуллярного рака ЩЖ с феохромоцитомой (в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии II и III типа), оправдан постоянный контроль артериального давления и индивидуальный скрининг для поиска опухоли из мозгового вещества надпочечников или хромаффиномы иной локализации (экскреция катехоламинов и их метаболитов с мочой, визуализация забрюшинного пространства и т.д.).