Синтез соединений из группы фторхинолонов, осуществляемый в широких масштабах с целью поиска новых антимикробных препаратов, проводится свыше 15 лет. За указанный период в этом ряду химических веществ были разработаны высокоэффективные лекарственные средства, которые с успехом применяются для лечения различных бактериальных заболеваний, хламидиозов, микоплазменной инфекции.

В настоящее время фторхинолоны рассматриваются как важная самостоятельная группа химиотерапевтических препаратов в составе класса хинолонов – ингибиторов ДНК-гиразы, которые характеризуются высокой клинической эффективностью (в т.ч. при пероральном использовании), широкими показаниями к применению и составляют серьезную альтернативу бета-лактамным антибиотикам широкого спектра действия.

Особенно большой клинический опыт накоплен в отношении применения ципрофлоксацина – одного из первых и наиболее активных препаратов этой группы, в настоящее время применяемых в клинике. Ципрофлоксацин очень широко используется в клинической практике в различных регионах мира, превосходя по частоте назначений все остальные фторхинолоны со сходным механизмом действия. В целом ципрофлоксацин был применен у 340 млн., офлоксацин – у 170 млн., левофлоксацин – у 150 млн., ломефлоксацин – у 15 млн., моксифлоксацин – у 10 млн. и спарфлоксацин – у около 5 млн. пациентов (Материалы компании Байер, 2002 г.).

К настоящему времени разработано более 15 фторхинолонов. Несколько новых активных соединений этого класса проходят расширенную клиническую апробацию, поэтому целесообразно привести общие сведения, характеризующие лекарственные препараты указанной группы.

Основные характеристики действия фторхинолонов состоят в следующем (В.П. Яковлев и соавт., 2000):

• широкий антимикробный спектр действия, включающий грамотрицательные и грамположительные аэробные и анаэробные бактерии, микоплазмы, хламидии и некоторые простейшие;
• хорошее проникновение в микробную клетку;
• бактерицидный тип действия;
• высокая активность в отношении микроорганизмов с внутриклеточной локализацией;
• высокая активность в отношении микроорганизмов, устойчивых к другим антимикробным препаратам (включая полирезистентные штаммы);
• активность в отношении штаммов, устойчивых к нефторированным хинолонам;
• ингибирование ДНК-гиразы (топоизомераза II бактерий) и топоизомеразы IV, повреждение внешней мембраны микробных клеток;
• повреждение микробных клеток в суббактериостатических и суббактерицидных концентрациях;
• подавление индукции экзоферментов, экзотоксинов, адгезивных свойств, снижение вирулентности патогенных штаммов (в т.ч. инфицированном организме);
• длительный постантибиотический эффект;
• способность к элиминации плазмид.

К вышеперечисленным свойствам можно добавить следующие:

• высокая степень биодоступности;
• возможность перорального и парентерального введения;
• относительно низкая токсичность;
• хорошая переносимость больными.

Ограничение применения фторхинолонов в педиатрии связано с их повреждающим действием на растущий хрящ, поэтому препараты этой группы не рекомендуется применять беременным и детям до 16 лет.

Данные об активности ципрофлоксацина в отношении уропатогенов in vitro представлены в таблице 1.

Наиболее важное значение для медицинской практики имеет высокая активность ципрофлоксацина в отношении практически всех патогенных и условнопатогенных грамотрицательных аэробных бактерий и стафилококков. Концентрации ципрофлоксацина, которые создаются в крови, органах и тканях при применении препарата в терапевтических дозах, как правило, превышают не только величины МПК для этих микроорганизмов, но и бактерицидные концентрации, а активность in vitro коррелирует с эффективностью ципрофлоксацина в клинике. Кроме того, этот фторхинолон в достаточной степени активен в отношении хламидий и микоплазм. При указанных инфекциях хороший лечебный эффект может быть достигнут при использовании ципрофлоксацина в качестве монотерапии.

В урологической практике чрезвычайно важное значение придается такому микроорганизму, как кишечная палочка. В наибольшей степени E. сoli распространена в амбулаторной практике при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей (ИМП). На рисунке 1 представлены спектры уропатогенов, встречающихся при ИМП в амбулаторной практике и различных отделениях стационара. Так, при остром цистите, который, как правило, лечится в амбулаторных условиях, доля кишечной палочки составляет 87%, а при хроническом цистите и неосложненном пиелонефрите, которые также лечатся амбулаторно, – 73%. Совсем иная картина складывается при ИМП в стационаре – в отделениях общего профиля и интенсивной терапии: здесь доля кишечной палочки неуклонно снижается, составляя 41% и 23% соответственно. В то же время среди стационарных уропатогенов значительно чаще обнаруживаются возбудители из трибы Klebsiella/Enterobacter и Entercoccus spp., значительно хуже поддающиеся антимикробной химиотерапии, на долю которых приходится соответственно 7-17% и 23-25%. Появляются также и другие грамотрицательные микроорганизмы (P. aeruginosa, Proteus spp.).

В результате многочисленных исследований установлено, что, по сравнению с другими фторхинолонами, МПК90 ципрофлоксацина для чувствительных штаммов E. сoli имеет наименьшее значение (рис. 2).

Эти данные подтверждаются исследованиями Л.С. Страчунского (рис. 3, 4). Он оценивал резистентность разных штаммов E. coli в России при неосложненных ИМП и пришел к выводу, что лучшим препаратом для лечения такого рода инфекций является ципрофлоксацин.

К наиболее проблемным возбудителям инфекций в урологической практике, трудно поддающимся антибактериальной терапии, можно отнести P. aeruginosa и Enterococcus spp. Е.Н. Падейской и соавт. (1998) были изучены подавляющие концентрации фторхинолонов в отношении этих микроорганизмов (рис. 5, 6). По активности в отношении P. aeruginosa ципрофлоксацин превосходит все другие фторхинолоны. В обоих случаях определялись достаточно низкие показатели МПК ципрофлоксацина, что свидетельствует о высокой эффективности этого фторхинолона при указанных инфекциях.

Важно подчеркнуть, что ципрофлоксацин и сегодня остается одним из самых активных фторхинолонов в отношении грамотрицательных патогенов, преобладающих в структуре возбудителей ИМП. По этому показателю он превосходит все традиционно применяемые фторхинолоны и не уступает так называемым «новым» фторхинолонам.

Существуют четкие рекомендации в отношении дозировок ципрофлоксацина при лечении ИМП (табл. 2).

Очень важным является вопрос о продолжительности лечения ципрофлоксацином различных ИМП. Эти данные представлены в таблице 3.

Сравнительно недавно компанией Ranbaxy (Индия) была создана новая лекарственная форма ципрофлоксацина – таблетки пролонгированного действия Цифран ОД. Этот препарат в дозе 500 или 1000 мг предназначен для приема 1 раз в сутки.

В литературе имеются данные, свидетельствующие о высокой эффективности пролонгированного ципрофлоксацина при лечении ИМП. Так, в контролируемом рандомизированном исследовании, включавшем 891 женщину с неосложненными ИМП, клиническая эффективность ципрофлоксацина (Ципро ОД), назначавшегося в дозе 500 мг 1 раз в день, была выше, чем у ципрофлоксацина (Ципро), принимаемого по 250 мг 2 раза в день – 95% и 91,5% соответственно (США, Bayer, 2002). Эрадикация возбудителя при применении этих препаратов была сходной и достигалась в 94% случаев.

Другое сообщение касается применения пролонгированного ципрофлоксацина в дозе 1000 мг при осложненных ИМП (США, Bayer, 2003). В этом исследовании клиническая эффективность указанного препарата, принимаемого 1 раз в день, составила 97% против 94% при приеме традиционного ципрофлоксацина, назначавшегося по 500 мг 2 раза в день. Бактериологическая эффективность (эрадикация микроорганизма через 5-11 дней после лечения) в случае приема пролонгированного препарата достигала 89%, а традиционного ципрофлоксацина – 85%.

У нас имеется собственный небольшой опыт применения Цифрана ОД (500мг 1 раз в день) при лечении осложненных ИМП. Были исследованы 15 пациентов, у которых имелись следующие ИМП:

• Хронический пиелонефрит в стадии обострения (осложняющие факторы – мочекаменная болезнь, единственная почка, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, цистостома, посттравматическое недержание мочи, уретрокишечный свищ);
• Осложненный цистит в стадии обострения (осложняющие факторы – стрессовое недержание мочи, слинговая операция, нейрогенный мочевой пузырь);
• Обострение хронического простатита (осложняющие факторы – доброкачественная гиперплазия предстательной железы, цистостома).

У исследованных больных были выделены следующие микроорганизмы: E. coli, P. mirabilis, K. ozaenae, P. vulgaris, P. aeruginosa, Enterobacter spp., S. marcescens, S. saprophyticus. Курс лечения составлял 14 суток. После проведенной терапии все микробные культуры были элиминированы.

Важно подчеркнуть, что ципрофлоксацин до сих пор занимает ведущее место при лечении основных инфекционно-воспалительных урологических заболеваний (табл. 4, 5).

Ципрофлоксацин является одним из немногих антибактериальных препаратов, хорошо проникающих в предстательную железу (табл. 6.), поэтому он может активно применяться при лечении бактериальных простатитов (табл. 7).

Таким образом, более чем 10-летний опыт использования ципрофлоксацина в клинике, включающий его применение у многих миллионов больных, свидетельствует, что эффективность этого фторхинолона практически не снижается. Высокую терапевтическую эффективность ципрофлоксацин проявляет и при бактериальных ИМП.

При осложненных формах ИМП, преобладающих сегодня в урологической практике, ципрофолоксацин должен рекомендоваться в стандартной суточной дозе 1000 мг (2 приема по 500 мг или 1 прием 1000 мг Цифрана ОД). Дозу 500 мг в сутки (2 приема по 250 мг или 1 прием 500 мг Цифрана ОД 500) следует рекомендовать для терапии неосложненных ИМП. Налицо наметившаяся общемировая тенденция отхода от применения низких доз ципрофлоксацина (2 приема по 100-125 мг в сутки) при остром цистите.

Ципрофлоксацин следует рассматривать как одно из антимикробных химиотерапевтических средств системного действия, сравнимым по ряду показателей с цефалоспоринами III и IV поколений, с карбапенемами (имипенем, меропенем) и некоторыми аминогликозидами.

Можно надеяться, что появление пролонгированной лекарственной формы ципрофлоксацина, позволяющей принимать препарат 1 раз в сутки и повышающей, тем самым, приверженность больных к проводимой терапии, будет способствовать оптимизации лечения различных инфекций, включая ИМП, и повышению качества жизни пациентов.