Во всех странах мира онихомикоз является наиболее частым грибковым заболеванием, значительно ухудшающим качество жизни больных. Результаты многочисленных исследований по распространенности и эпидемиологии данной патологии указывают на рост заболеваемости онихомикозом не только среди взрослого населения, но и детей. Многолетний опыт отечественных и зарубежных микологов свидетельствует о необходимости использования для успешного лечения микоза ногтей противогрибковых препаратов системного действия. Современные системные антимикотики (тербинафин, итраконазол и флуконазол) обладают высокой активностью по отношению к наиболее распространенным возбудителям микозов. Опыт применения Дифлюкана (флуконазол) в терапии онихомикоза в нашей стране ограничен, его назначают преимущественно при поражениях, обусловленных дрожжеподобными грибами рода Candida. Вместе с тем, этот антимикотик, обладая широким спектром противогрибковой активности и благоприятным профилем безопасности, может быть альтернативой тербинафину и итраконазолу в терапии микоза ногтей любой этиологии, в том т.ч. и у детей.

Дифлюкан – азольный антимикотик системного действия, синтезированный в середине 80-х гг. прошлого столетия фармацевтической компанией «Pfizer», механизм действия которого связан с ингибирующим воздействием на фермент ланостерол-С-14-диметилазу, необходимый для преобразования ланостерола в эргостерол – основной компонент клеточной мембраны грибковой клетки. Таким образом, фунгистатическое действие Дифлюкана основано на нарушении синтеза клеточной мембраны грибковой клетки.

Спектр действия Дифлюкана включает Candida spp, Malassezia furfur, Trichophyton spp, Microsporum spp, Criptococcus neoformans, некоторые виды Aspergillus, что было доказано в экспериментах in vitro и in vivo [1], кроме того препарат оказался эффективным на моделях гистоплазмоза и кокцидиоидоза у животных [2].

Флуконазол заметно отличается от традиционно назначаемых при онихомикозе тербинафина и итраконазола по фармакокинетическим свойствам. Являясь гидрофильным, высокобиодоступным веществом, он способен хорошо всасываться, быстро и равномерно распределяться во всех тканях и биологических жидкостях организма [3], чему способствует его низкое связывание с белками плазмы [4]. Следует отметить, что всасывание флуконазола не зависит от кислотности желудочного сока, как это имеет место в отношении кетоконазола и итраконазола. Метаболическая устойчивость препарата обеспечивает его безопасность [5]. Кроме этого, флуконазол обладает кератинофильностью (из кожи и ее придатков выводится медленнее, чем из плазмы [6]) и относительно длительным периодом полувыведения из организма (30-37 часов) [5], что позволяет применять его при микозах кожи по интермиттирующей схеме (1 раз в неделю). Однако к 5-6 месяцу интермиттирующей терапии происходит значительное накопление флуконазола в кератиновых структурах, поэтому прием Дифлюкана при онихомикозе следует продолжать до полного замещения больного ногтя здоровым.

Фармакокинетические исследования, проведенные за рубежом, показали, что при назначении Дифлюкана по 150 мг 1 раз в неделю в течение 12 месяцев высокий уровень препарата достигался как в здоровых, так и в пораженных ногтях; его максимальная устойчивая концентрация была зарегистрирована после 6 месяцев лечения. Через 6 месяцев после завершения терапии вещество отсутствовало в плазме, но стабильно сохранялось в ногтевых пластинах в концентрации, превышающей минимальную для дерматомицетов [7]. Изучение фармакокинетики Дифлюкана, назначаемого при онихомикозе стоп [8] и кистей [9] в дозах 150, 300 и 450 мг, показало, что среднее время достижения высокой концентрации в здоровых ногтях стоп составляет от 4 до 5 месяцев, а в пораженных – 6-7 месяцев при использовании всех 3 доз, в ногтях кистей – от 3 до 5 месяцев. После окончания терапии препарат стабильно определялся в ногтевых пластинах стоп в течение еще 6 месяцев, а кистей – 4.

Почти 20-летний опыт использования Дифлюкана в терапии кандидоза, в т.ч. в высоких дозах при системных поражениях, демонстрирует исключительно благоприятный профиль безопасности этого антимикотика у взрослых и детей. Все азольные препараты имеют идентичный механизм ингибирования ферментов системы цитохрома Р-450, однако флуконазол в значительно меньшей степени воздействует на ферменты печени, синтез холестерина, тестостерона, кортикостерона и эстрадиола. Так, in vitro коэффициенты ингибирования кетоконазолом и флуконазолом наиболее чувствительного к воздействию имидазолов изофермента CYP3A4 составили 26,7+1,71 nM и 9,21+0,51 nM соответственно [10]. Хотя вероятность лекарственных взаимодействий Дифлюкана, назначаемого по интермиттирующей схеме в дозе 150 мг, чрезвычайно мала, эту возможность следует учитывать.

Обсуждая безопасность системных антимикотиков, R.J. Hay отмечает, что анализ побочных эффектов при приеме Дифлюкана особенно сложен в связи с тем, что данный препарат часто назначается по поводу системных грибковых заболеваний, при которых возможна высокая частота негативных реакций. Приблизительно у 5,1% пациентов, принимавших Дифлюкан по поводу поверхностных грибковых инфекций, за границы нормы выходил хотя бы один из печеночных тестов, что сопоставимо с частотой подобных изменений (3,7%) при местном лечении этих заболеваний клотримазолом [11]. Случаи гепатотоксичности Дифлюкана, назначаемого 1 раз в неделю по поводу онихомикоза, не были описаны [12].

K. Kuokkanen и S. Alava назначали Дифлюкан 20 пациентам с онихомикозом, обусловленным Trichophyton rubrum, по 150 мг однократно в неделю. Средняя длительность лечения составила 9,3 месяца. Все ногтевые пластины кистей и 92% пластин стоп были клинически и микологически излечены к моменту окончания терапии. После 6 месяцев наблюдения степень излечения ногтей стоп составляла 83%, а ногтей кистей сохранялась на уровне 100% [13].

R.R. Assaf и B.E. Elewsky опубликовали результаты лечения 11 пациентов с микологически подтвержденным онихомикозом стоп и кистей (всего 43 инфицированные ногтевые пластины). 8 пациентов получали Дифлюкан в дозе 300 мг однократно в неделю, 1 – 200 мг однократно в неделю и 2 – 100 или 200 мг ежедневно до полного излечения. 8 больным одновременно назначали местную антимикотическую терапию. 6 пациентов с поражением ногтей стоп (32 инфицированные пластины) были клинически излечены в среднем за 6 месяцев, 5 пациентов с поражением ногтей кистей (11 инфицированных пластин) – за 3,7 месяца. Исследователи не отметили каких-либо негативных реакций, в т.ч. изменений со стороны биохимических показателей крови [14].

В крупном многоцентровом открытом, несравнительном исследовании, проводившемся в Финляндии, J. Fraki и соавт. назначали лечение Дифлюканом 114 пациентам с онихомикозом по 150 мг однократно в неделю в течение от 5 до 12 месяцев. К моменту окончания лечения клинический эффект был установлен в отношении 95% инфицированных ногтевых пластин, степень эффективности сохранялась высокой (77%) и через 6 месяцев наблюдения. Клиническое излечение было достигнуто у 54% больных, улучшение – у 23%. Микологическое излечение имело место у 95% больных к концу терапии и у 76% - после 6 месяцев наблюдения. Длительная терапия Дифлюканом хорошо переносилась пациентами, лишь у 15% (17 из 114) больных отмечены незначительные побочные явления, 4 больных прекратили лечение из-за возникших осложнений, не требующих медикаментозной коррекции [15].

В открытом исследовании, проводившемся F. Montero-Gei в Коста Рике, 75 пациентам с тотальным (почти 100% площади) поражением ногтевых пластин назначали Дифлюкан по 150 мг однократно в неделю в течение не менее 33 недель. После окончания терапии клинический эффект был отмечен у 97% пациентов. Через 6 месяцев наблюдения он сохранялся у 88% больных, рецидив наблюдался у 8%. Высокая степень микологического излечения (81%), зарегистрированная после окончания терапии, сохранялась (79%) до конца периода наблюдения [16].

M.R. Ling и соавт. применили 4-, 6- и 9-месячные схемы лечения Дифлюканом, назначавшимся по 450 мг однократно в неделю, у 384 пациентов с онихомикозом стоп. Исследователи сделали вывод, что терапия в указанной дозе длительностью 9 месяцев дает значительно более высокие результаты, чем 4- и 6-месячная [17].

В двух американских многоцентровых двойных слепых клинических исследованиях сравнивали эффективность и безопасность 3 различных доз Дифлюкана (150, 300 и 450 мг однократно в неделю) с плацебо у 362 пациентов с дистальным онихомикозом стоп [18] и 349 больных онихомикозом кистей [19]. Большинство включенных в исследование пациентов имели поражение более 50% площади ногтевой пластины, треть – 75-99%. К моменту окончания лечения терапевтический эффект был зарегистрирован у 86-89% больных онихомикозом стоп и у 91-100% - онихомикозом кистей. Микологическое излечение имело место у 47-62% пациентов при онихомикозе стоп и у 76-90% - при поражении ногтей кистей. Рецидивы в течение 6 месяцев периода наблюдения были зарегистрированы у 1,5-3,3% и 4% излечившихся при онихомикозе стоп и кистей, соответственно. Максимальная продолжительность терапии онихомикоза стоп составила 12 месяцев. В этой группе побочные реакции были отмечены у 43% пациентов (42% - в группах, получавших по 300 и 450 мг Дифлюкана, 44% - по 150 мг). Наиболее распространенными побочными реакциями являлись: головная боль (6%), абдоминальные боли (4%), расстройства дыхания (4%), диарея (3%), сыпь (3%), тошнота (2%). Из-за возникших побочных реакций лечение было прекращено у 3(3%), 7(8%) и 4(4%) больных, получавших Дифлюкан в дозах 150, 300 и 450 мг соответственно, негативные изменения со стороны биохимических показателей крови стали причиной отмены терапии в 1(1%), 2(2%) и 1(1%) случаях [18]. Максимальная продолжительность терапии Дифлюканом у 349 больных онихомикозом кистей составила 9 месяцев. Связанные с лечением побочные явления были описаны у 33%, 39% и 35% пациентов, принимавших препарат в дозах 150, 300 и 450 мг соответственно. Наиболее распространенными побочными реакциями были: головная боль (6%), астения (3%), тошнота (2 %), головокружение (3%), абдоминальные боли (1%), гипертрофия кожи (2%), акне (2%), артериальная гипертензия (1%), деформация ногтей (2%). Серьезные побочные реакции зарегистрированы у 11 пациентов (4%), в 9 случаях они были связаны с приемом Дифлюкана. Прерывали терапию (не более чем на 3 недели) из-за возникших побочных эффектов или изменения биохимических показателей 5 пациентов [19].

R. Del Aguila, F. Montero Gei в открытом многоцентровом несравнительном исследовании безопасности и эффективности Дифлюкана, назначаемого по 150 мг однократно в неделю 70 взрослым больным микозом стоп, отметили благоприятный профиль безопасности препарата. 7 различных, незначительных по тяжести и не требовавших отмены терапии побочных реакций были зарегистрированы у 5 пациентов: у 2 – абдоминальные боли и диспепсия, у 2 – акне, у 1 – головная боль. Транзиторные изменения показателей крови были отмечены у 5 из 49 больных (у 1 – подъем активности ГГТ, у 1 – АСТ, у 1 – АСТ, АЛТ и ГГТ; у 2 – эозинофилия) [20].

В исследовании, включавшем 20 ВИЧ-инфицированных больных онихомикозом, К. Pandya показал, что лечение Дифлюканом в дозе 150 мг однократно в неделю и тербинафином в дозе 250 мг ежедневно в течение 12 недель обеспечивает сходный терапевтический эффект. Частота рецидивов составляла в группах 20% и 15% соответственно [21].

Мета-анализ исследований по изучению отдаленных результатов терапии онихомикоза системными антимикотиками показал, что микологическое излечение было достигнуто у 49% пациентов, получавших Дифлюкан по интермиттирующей методике [22].

Arca и соавт. в открытом проспективном исследовании сравнивали эффективность и безопасность 3-месячной терапии онихомикоза стоп тремя различными антимикотиками: тербинафином по 250 мг ежедневно (n = 16), итраконазолом по схеме пульс-терапии (n = 18) и Дифлюканом по интермиттирующей методике (n = 16). К концу периода наблюдения (спустя 6 месяцев после окончания терапии) степень микологического и клинического излечения составляла 75% и 81,3%, 61,1% и 77,8%, 31,2% и 37,5% соответственно [23].

Опыт отечественных микологов по применению Дифлюкана при онихомикозе незначителен, имеются лишь отдельные сообщения о высокой эффективности терапии у ограниченного числа пациентов [24-27]. В отделении микологии нашего института Дифлюкан используется для лечения больных онихомикозом стоп и кистей с 1998 г. Результаты лечения представлены на рисунках 1-А, 1-Б и 2-А, 2-Б. Анализируя результаты терапии, следует отметить следующее. В связи с тем, что данный антимикотик следует применять до полного отрастания здоровых ногтей, не представляется целесообразным его назначение пожилым лицам, имеющим поражение ногтевой пластины I пальцев стоп по гипертрофическому типу с вовлечением матрикса, так как лечение будет весьма продолжительным (8 и более месяцев). Напротив, у молодых пациентов с единичным поражением ногтей стоп по нормотрофическому типу без вовлечения матрикса нами были получены весьма высокие результаты (излечение у 76,5-100% больных в зависимости от формы поражения ногтей стоп) в сроки от 3 до 5 месяцев. В качестве иллюстрации приведем следующее наблюдение.

Больная Т., 62 лет, амб. карта № 2368. Страдает онихомикозом в течение 3 лет, часто посещает бани. Мать пациентки страдала онихомикозом. Сопутствующие заболевания: парадонтоз, гастрит, в связи с чем периодически принимает коллоидного висмута субцитрат, отмечает одышку при физической нагрузке. Диагноз: интертригинозная форма микоза стоп, онихомикоз I пальцев стоп по гипертрофическому типу с вовлечением матрикса. При культуральном исследовании выделена культура Trichophyton rubrum. Назначен Дифлюкан по 150 мг однократно в неделю до отрастания здоровых ногтей. Осмотрена через 20 недель терапии. Жалоб нет, препарат переносит хорошо. Ногтевые пластины I пальцев стоп отрастают клинически здоровыми на 50-60% от проксимального валика, дистальный край утолщен, рыхлый. При микроскопическом исследовании соскоба с ногтевой пластины I пальца правой стопы мицелий не обнаружен, с I пальца левой стопы – обнаружен. Рекомендовано продолжить прием Дифлюкана в течение 2 месяцев. Осмотрена через 7 месяцев от начала лечения. В течение последних 2 месяцев препарат не принимала. Ногтевая пластина I пальца правой стопы отросла клинически здоровой на 2/3 площади, левой – на 1/2. При микроскопическом исследовании мицелий обнаружен в соскобе с ногтевой пластины I пальца левой стопы. При осмотре через 12 месяцев от начала приема Дифлюкана отмечено отрастание клинически здоровых ногтей I пальцев обеих стоп на 100% площади, при микроскопическом исследовании мицелий не был обнаружен. Клиническое и микологическое излечение констатировано при осмотре спустя 14 месяцев после завершения терапии Дифлюканом. Данный случай демонстрирует способность флуконазола накапливаться в ногтевых пластинах и при быстром отрастании ногтей обеспечивать выздоровление при незначительном по продолжительности курсе лечения.

Следует особо выделить возможность использования Дифлюкана в терапии онихомикоза у детей, участившегося в последние годы (0,44-0,9%). Выбор метода лечения данной категории больных нередко вызывает затруднения. Детям Дифлюкан назначают из расчета 5-7 мг на кг массы тела в неделю: до 5 лет – 100 мг в неделю, старше 5 лет – 150 мг. Высокая эффективность (более 90%), благоприятный профиль безопасности, удобство применения (однократно в неделю) делает Дифлюкан препаратом выбора в терапии микоза ногтей у детей. Приводим описание клинического наблюдения.

Больная В., 4 года, амб. карта № 1074. С рождения страдает ихтиозиформной эритродермией, хроническим пиелонефритом. На момент назначения Дифлюкана лекарственных препаратов не принимала. Бабушка девочки страдает онихомикозом. Диагноз: онихомикоз стоп, множественное поражение, поверхностная форма. При культуральном исследовании выделена культура Trichophyton rubrum. Ногти стоп дистрофичные, имеют шероховатую, изъеденную поверхность, тусклый цвет. Назначен Дифлюкан по 100 мг однократно в неделю до отрастания здоровых ногтей и отрицательного результата микроскопического исследования. Через 7 недель терапии отмечено отрастание около 50% клинически здоровых ногтевых пластин стоп от проксимального валика. Дистальные края всех ногтей дистрофичные, мягкие, расслаиваются, но прирастают к ложу. Отрицательный результат при микроскопическом исследовании получен лишь с ногтевой пластины I пальца правой стопы. Лечение переносит хорошо, жалоб нет. Рекомендовано продолжить лечение Дифлюканом. Через 16 недель терапии отмечено отрастание клинически здоровых ногтей стоп на 100% площади. Получен отрицательный результат при микроскопическом исследовании со всех ногтевых пластин. Прием Дифлюкана завершен. При контрольных осмотрах через 2, 8 и 16 месяцев после окончания терапии констатировано клиническое и микологическое излечение.

Таким образом, Дифлюкан следует рассматривать в качестве препарата выбора при лечении кандидозных онихий кистей, составляющих около половины всех случаев грибкового поражения кистевых ногтевых пластин. С помощью Дифлюкана излечение у данной категории больных достигается в 100% случаев и в короткие сроки (около 3 месяцев) [28].

Нами также отмечена хорошая переносимость Дифлюкана, при применении которого побочные эффекты и субъективные жалобы не были зарегистрированы ни у одного из получавших пациентов.

Высокая эффективность, безопасность, удобство применения Дифлюкана открывают перспективу его более широкого использования в терапии онихомикоза в качестве метода альтернативной терапии.