Введение

Какой бы сложной не мыслилась сегодня совокупность «событий», приводящих к трансформации стабильной атеросклеротической бляшки в нестабильную, «осложненную», ассоциирующуюся с внезапной смертью или развитием острых коронарных синдромов (ОКС), - такая трансформация практически закономерно осложняется внутрикоронарным тромбообразованием. Активация кровяных пластинок – ключевой компонент патогенеза ОКС, во многом определяющий выраженность нарушений коронарного кровотока и перфузии миокарда.

Изложение современных представлений о месте антитромбоцитарных средств в лечении ОКС целесообразно начать с 2 перечней препаратов. Первый – антитромбоцитарные средства, применение которых не рекомендуется для практического лечения обострений ИБС вследствие отсутствия доказательной основы, установленных преимуществ перед аспирином, неэффективности или потенциальной опасности. К их числу относятся - сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин и его аналоги, блокаторы синтетазы тромбоксана А₂, антагонисты рецепторов тромбоксана А₂, ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Второй – средства, составляющие основу современной антитромбоцитарной терапии. Это – аспирин, тиенопиридины (клопидогрель, тиклопидин) и блокаторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов для внутривенного применения (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Аспирин в лечении ОКС: современные позиции

Уже давно известно, что применение аспирина относится к числу наиболее эффективных мер снижения риска смерти и инфаркта миокарда (ИМ) при ОКС. Мета-анализ ранних исследований (H.D.J. Lewis и соавт., 1983; J.A. Cairns. и соавт., 1985; Р. Theroux и соавт., 1988; RISC group, 1990) свидетельствует о двукратном снижении частоты смертей или ИМ при применении аспирина у больных нестабильной стенокардией. Классическое исследование ISIS-2 установило, независимую от других вмешательств, способность аспирина снижать смертность больных острым ИМ.

Аспирин по-прежнему сохраняет позиции «фундамента» любых антитромботических вмешательств в лечении обострений ИБС. «Лечение аспирином рекомендуется всем больным с подозрением на ОКС при отсутствии явных противопоказаний» (Российские рекомендации по лечению ОКС без стойких подъемов сегмента ST, 2001). Целесообразность как можно более раннего назначения аспирина больным ОКС специально не изучалась, но ретроспективный анализ ряда исследований свидетельствует о существенной пользе подобной меры.

Перечень рекомендаций по назначению аспирина при развитии ОКС (вне зависимости от изменений начальной ЭКГ) или в ситуациях, заставляющих его подозревать, выглядит следующим образом:

• показан во всех случаях при отсутствии явных противопоказаний;
• обладает независимой от других вмешательств способностью снижать смертность;
• лечение аспирином целесообразно начинать как можно раньше;
• первая (нагрузочная) доза аспирина должна составлять не менее 160 мг (160-325 мг);
• с целью более быстрого эффекта первую дозу аспирина целесообразно разжевать;
• лечение аспирином следует начинать с обычных, а не кишечно-растворимых форм.

Рекомендуемые дозы аспирина для дальнейшего применения должны находиться в диапазоне 75-150 мг/сутки. Именно эти дозы, согласно мета-анализу Antithrombotic Trialists, Collaboration, соотносятся с наиболее выраженными протективными свойствами препарата [1]. Современные исследования антитромбоцитарных вмешательств при ОКС также подтверждают, что большие дозы аспирина не увеличивают эффективность лечения но, существенно повышают риск геморрагических осложнений [2]. Попытка применения меньших (менее 75 мг/сут) доз приводит к частичной утрате ожидаемой эффективности [1]. В рамках вторичной профилактики обострений ИБС могут использоваться кишечно-растворимые формы (КРФ) аспирина.

Долгое время применение КРФ рассматривалось в качестве единственного решения проблемы переносимости аспирина со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Однако рядом авторов отмечено образование эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка и при назначении КРФ аспирина. Применение этих препаратов у пациентов с аспирин-индуцированными язвами желудка не способствовало ускорению их рубцевания при лечении антагонистами Н₂-рецепторов и антацидами, причем у части больных рубцевание, вообще, не достигалось. С другой стороны, после отмена аспирина КРФ заживление язвенных дефектов происходило у 90% пациентов. Эти данные стали предпосылкой для разработки новых лекарственных форм аспирина, обеспечивающих защиту ЖКТ. В их ряду особый интерес вызывает Кардиомагнил – препарат, в котором аспирин (в наиболее оптимальных и безопасных дозах – 75 и 150 мг) сочетается с неабсорбируемым антацидом – гидроокисью магния. Терапевтический эффект неабсорбируемых антацидов обусловлен связыванием соляной кислоты, снижением протеолитической активности желудочного сока (абсорбция пепсина и повышение рН, в результате чего пепсин инактивируется), обволакивающими свойствами. Однако, с точки зрения профилактики аспирин-индуцированных поражений ЖКТ, наиболее важное значение имеет цитопротективное действие антацидов, данные о котором появились в последние годы. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что антациды способны предотвращать повреждения слизистой оболочки желудка, ассоциирующиеся с применением нестероидных противовоспалительных препаратов. Показано, что цитопротективный эффект антацидов обусловлен повышением содержания простагландинов в стенке желудка (его снижение – основной механизм ульцерогенного действия аспирина), усилением секреции бикарбонатов и увеличением уровня гликопротеидов в желудочной слизи [9].

Назначив аспирин, следует рассчитывать, что в течение, по крайней мере, ближайших нескольких лет его применение приведет к снижению риска сердечно-сосудистой смерти на 15% и нефатального ИМ на 34% [1]; а прогнозируемый риск геморрагических осложнений составит 3 дополнительных случая серьезных желудочно-кишечных кровотечений и 1 случай геморрагического инсульта на 1000 больных в течение 5 лет постоянного применения аспирина.

Аспирин – одно из наиболее эффективных средств в современной кардиологии, имеющее чрезвычайно выгодное соотношение «пользы и стоимости» лечения. Тем не менее сегодня уже нельзя не замечать целого ряда проблем, связанных с применением аспирина в повседневной практике. Безусловно, одной из важнейших среди них является резистентность к аспирину. Эта проблема – сравнительно новый и недостаточно исследованный раздел современной кардиологии. В то же время целый ряд интересных фактов, по-видимому, так или иначе связанных с резистентностью к аспирину, известен относительно давно. Назначив аспирин, следует ожидать более низких, по отношению к исходным, показателей агрегации тромбоцитов. Однако F. Pulcinelli и соавт. (2002 г.), наблюдая за уровнем агрегации тромбоцитов больных, получавших аспирин в течение 2 лет, обнаружили, что уже через 2 месяца у 27% больных она не только не снизилась, но и в ряде случаев даже повысилась. Спустя 2 года число таких больных увеличилось до 53%. Нередкое отсутствие существенного снижения агрегации при назначении аспирина – хорошо известный факт. Однако, как это часто бывает, он всегда находил «объяснения». Говорили, что аспирин, вообще, является довольно слабым дезагрегантом, а механизм его протективного действия связывали в том числе и с противовоспалительными свойствами ацетилсалициловой кислоты. Всегда неопровержимо действовал довод о том, что по уровню агрегации тромбоцитов in vitro невозможно оценивать эффективность препарата in vivo. Черты «клинической значимости» проблема резистентности к аспирину приобрела, в первую очередь, после публикации данных наблюдения канадской популяции больных, участвовавших в известном исследовании HOPE [3]. У 5529 пациентов, принимавших аспирин при включении в исследование, удалось определить экскрецию стабильного метаболита тромбоксана А₂ – 11-дегидротромбоксана В₂, по уровню которого можно было косвенно судить о степени подавления аспирином тромбоксанового пути активации кровяных пластинок. В течение последующих 5 лет в 488 случаях отмечалось развитие ИМ, мозгового инсульта или сердечно-сосудистой смерти. При этом оказалось, что частота смертей была в 3,5 раза, а нефатального ИМ – в 2 раза выше среди больных, сохранявших, несмотря на принимаемый аспирин, более высокую экскрецию 11-дегидротромбоксана В₂. Эти данные, по мнению авторов, свидетельствовали о вполне определенных клинических последствиях резистентности части больных к аспирину. Результаты и заключение J.W. Eikelboom и соавт. [3] в дальнейшем были подвергнуты основательной критике. Во-первых, это был всего лишь ретроспективный анализ. Во-вторых, как справедливо заметили D.L. Bhatt и E.J. Topol [4], больные с более высокой экскрецией 11-дегидротромбоксана В2 могли иметь более выраженный и обширный атеросклероз и, следовательно, более выраженные нарушения активности тромбоцитов. В-третьих, сравнивая конкретные показатели экскреции метаболита среди лиц с благоприятными и неблагоприятными исходами, вряд ли возможно «клинически ощутить» наличие разительных отличий. Так, средний уровень экскреции 11-дегидро-тромбоксана В₂ среди больных с благоприятными и неблагоприятными исходами (комбинированный критерий, включавший случаи смерти, ИМ и инсульта) равнялся соответственно 24,5 и 21,5 нг/ммоль. Ряд авторов считает, что резистентность к аспирину формируется за счет активации альтернативных механизмов, возбуждающих тромбоциты, а не в связи с недостаточным угнетением тромбоксанового пути активации кровяных пластинок. Среди других предполагаемых механизмов указывают на роль генетических факторов, в частности, полиморфизма гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов.

В ряде независимых исследований ОКС без подъема ST (например, ESSENCE, PRISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от применения аспирина в период, предшествовавший развитию обострений ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS частота смертей, ИМ и рефрактерной стенокардии к 7 дню наблюдения составляла 12,1% среди больных, принимавших аспирин, и 23,5% (р<0,001) среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспиринового парадокса». Имеет ли смысл дальнейшее продолжение лечения аспирином этой категории больных? Вопрос, исходя из современных знаний, относимый к разряду риторических. Факт развития обострений ИБС на фоне аспирина – важный клинический ориентир для оценки уровня последующего коронарного риска, поскольку является независимым от других важнейших параметров, используемым для выделения больных высокого коронарного риска. На рисунке 1 представлены 7 независимых предикторов высокого коронарного риска при ОКС без подъема ST (критерии риска TIMI). Видно, что по уровню своей прогностической значимости факт развития обострения ИБС на фоне аспирина имеет даже более неблагоприятное значение, чем традиционный предиктор высокого коронарного риска – смещение сегмента ST на ЭКГ. Наличие депрессии ST увеличивало вероятность смерти, ИМ и рефрактерной ишемии, в среднем, в 1,5 раза, в то время как факт предшествующего приема аспирина – в 1,74 раза.

Исследование резистентности к аспирину в значительной степени тормозится отсутствием в клинике методов ее адекватной диагностики. Наряду с традиционным оптическим методом исследования агрегации, более оптимальным считается оценка тромбоцитов с помощью анализатора функции тромбоцитов – PFA-100. Его суть состоит в моделировании состояния «поврежденного сосуда», при этом по степени проходимости искусственного «сосуда» оценивают способность кровяных пластинок к тромбообразованию.

По мнению различных авторов, количество резистентных к аспирину лиц колеблется от 5% до 40%, при этом число резистентных к аспирину пациентов наиболее велико среди больных с обострениями ИБС, развившимися на фоне его постоянного применения. Имеются основания полагать, что количество резистентных к аспирину больных возрастает по мере увеличения длительности его применения. Важно отметить, что развитие резистентности, по мнению E.J. Topol, не зависит от дозы принимаемого аспирина.

Таким образом, в самых общих чертах резистентность к аспирину следует определить как персистирующую на фоне его применения (по меньшей мере, в течение 7 предшествовавших дней) способность кровяных пластинок к активации и тромбообразованию, ассоциирующуюся с утратой (снижением) протективных свойств ацетилсалициловой кислоты. Учитывая отсутствие единых методических подходов к выявлению резистентности и явно недостаточный объем клинических наблюдений, более адекватным отражением ситуации в настоящее время является, по-видимому, использование 2 понятий – биохимической и клинической резистентности к аспирину.

Комбинированная антитромбоцитарная терапия в лечении ОКС и профилактике повторных обострений ИБС

Сегодня уже не существует сомнений, что эффективность антитромбоцитарных вмешательств в лечении и профилактике обострений ИБС может быть существенно увеличена за счет одновременного применения с аспирином антитромбоцитарного препарата с альтернативным механизмом подавления тромбоцитов – клопидогреля.

Клопидогрель – антитромбоцитарный препарат из группы тиенопиридинов, механизм действия которого связан с блокадой специфического субтипа рецепторов к АДФ (Р2Y12), располагающихся на тромбоцитарных мембранах. Данные ранее проведенного крупномасштабного сравнительного исследования клопидогреля и аспирина (CAPRIE) показали не только сопоставимость, но и определенные преимущества клопидогреля по отношению к аспирину среди больных с высоким коронарным риском [5].

Подход к антитромбоцитарной терапии, предусматривающей одновременное применение двух антитромбоцитарных средств с различными механизмами подавления тромбоцитов, возможно уже сегодня становится практическим решением многих проблем, связанных с обсуждавшейся выше проблемой резистентности к аспирину.

Сложившиеся стратегии лечения больных ОКС представлены на рисунке 2. При элевации ST – это реперфузионное лечение (альтернативные меры – тромболитическая терапия, первичная ангиопластика или стентирование). При ОКС без подъема ST возможны 2 принципиальных подхода. Это стратегия раннего инвазивного лечения, когда коронарная ангиография выполняется всем госпитализированным в первые 12-24 часа. Ее результаты определяют целесообразность и выбор метода реваскуляризации. При стратегии раннего консервативного (либо отсрочено инвазивного) лечения первоначально предпринимается попытка «стабилизации» состояния пациента с помощью лекарств и лишь при ее неэффективности – выполняется ангиография и реваскуляризация.

Комбинированная антитромбоцитарная терапия при консервативном лечении ОКС без подъема ST

Полноценное клиническое воплощение идея о превосходстве комбинированной антитромбоцитарной терапии получила в исследовании CURE [2], включавшем около 12,5 тыс. больных ОКС без подъема ST. Половина пациентов получала (в зависимости от сложившейся в конкретных центрах практики) аспирин 75-325 мг/сут, вторая половина – одновременно с аспирином в указанном диапазоне доз клопидогрель 75 мг/сут. Подобное лечение продолжали от 3 до 12 месяцев (в среднем около 9 месяцев). Назначение клопидогреля начинали с нагрузочной дозы, которая составляла 300 мг. Она имела чрезвычайно существенное значение для быстрой реализации клинического эффекта препарата. Уже в первые сутки наблюдения, спустя 2-4 часа после нагрузочной дозы, кривые, характеризующие частоту смертей, ИМ, инсультов и эпизодов выраженной ишемии начинают расходиться в пользу комбинированного подхода (рис. 3). Вероятность наступления указанных событий к концу 1 суток лечения была на 34% ниже среди больных, получивших нагрузочную дозу клопидогреля (р <0,003). К концу первого месяца относительный риск сердечно-сосудистых смертей, ИМ и инсультов был достоверно меньшим в группе комбинированной терапии и составлял 0,79 (р = 0,003). Необходимо отметить, что преимущества одновременного применения аспирина и клопидогреля проявлялись в ситуации, когда около 90% больных получали ингибиторы тромбина (гепарин или низкомолекулярный гепарин), около 80% – бета-адреноблокаторы, около 50% – гиполипидемические средства. В целом, к концу 9 месяца лечения суммарная частота случаев смерти, ИМ и мозгового инсульта была на 20% меньшей в группе комбинированного лечения (р = 0,00009). Следует особо подчеркнуть, что эффективность сочетанной антитромбоцитарной терапии не зависела от уровня коронарного риска и проявлялась среди больных с низким, промежуточным и высоким риском.

Одновременное назначение двух активных антитромбоцитарных препаратов сопровождалось увеличением риска геморрагических осложнений (рис. 4). При этом отмечалась отчетливая зависимость частоты кровотечений от дозы применявшегося аспирина. Наименьшей она была среди больных, получавших препарат в дозе 75 мг. Следует обратить внимание, что уровень риска кровотечений при использовании клопидогреля и аспирина в дозах ниже 100 мг/сут (75-100 мг/сут) был ниже, чем при применении одного аспирина в дозе 300-325 мг/сут.

Ответ на вопрос об эффективности и безопасности интракоронарных вмешательств (при возникновении такой необходимости) у больных, получающих комбинированную антитромбоцитарную терапию, содержится в том же исследовании CURE (вернее в его фрагменте РCI-CURE) [6]. Почти 2,5 тыс. больных (по показаниям), в среднем, на 10 день была выполнена ангиопластика. Ее проведение среди больных, получавших комбинированную антитромбоцитарную терапию, было не только безопасным, но и существенно улучшало исходы ИБС как в первые 30 дней, так и спустя 12 месяцев после интракоронарного вмешательства (рис. 5).

Рекомендации по комбинированной антитромбоцитарной терапии (аспирин и клопидогрель) при консервативном лечении ОКС без подъема ST включают следующие положения:

• при госпитализации лечение клопидогрелем в дополнение к аспирину следует начать как можно раньше с нагрузочной дозы 300 мг (4 таблетки по 75 мг); в дальнейшем доза клопидогреля составляет 75 мг/сут;
• аспирин в сочетании с клопидогрелем следует применять в дозах не выше 100 мг/сут (75-100 мг/сут); большие дозы сопряжены с существенным увеличением риска кровотечений;
• выполнение ангиопластики (стентирования) у больных, получающих комбинированную антитромбоцитарную терапию, безопасно и улучшает как ближайшие, так и отдаленные исходы вмешательства;
• в случаях предстоящего аортокоронарного шунтирования клопидогрель следует отменить как можно раньше (не менее чем за 5-7 дней) до предполагаемого оперативного вмешательства;
• эффективность и безопасность одновременного применения аспирина и клопидогреля после интракоронарных вмешательств доказана для периода последующих 12 месяцев.

Комбинированная антитромбоцитарная терапия при раннем инвазивном лечении ОКС без подъема ST

Современное инвазивное лечение немыслимо без эффективных антитромбоцитарных (антитромботических) вмешательств.

Ответ на вопрос – как рано больным, подвергаемым интракоронарным вмешательствам, следует назначить нагрузочную дозу клопидогреля – был одним из важнейших в исследовании CREDO [7]. Около половины участвовавших в нем пациентов имели нестабильную стенокардию. После включения в исследование половине больных за 3-24 часа до выполнения ангиопластики была назначена нагрузочная доза клопидогреля и аспирина. Второй половине назначали только аспирин и нагрузочную дозу плацебо. После ангиопластики больные обеих групп (на это необходимо обратить внимание) в течение последующего месяца получали и аспирин, и клопидогрель. Таким образом, анализируя дальнейшие исходы вмешательства, следует помнить, что в первые 28 дней наблюдения пациенты различались только по одному критерию – назначалась им нагрузочная доза клопидогреля или нет. Спустя месяц, в течение периода до 1 года, половина больных продолжала комбинированную антитромбоцитарную терапию, а половина получала только аспирин и плацебо.

Годовые результаты CREDO в очередной раз доказали высокую эффективность комбинированной антитромбоцитарной терапии – частота смертей, ИМ и инсультов (учитывалось наступление первого из указанных событий) была к концу года на 27% меньше в сравнении с теми больными, которым не назначали нагрузочную дозу клопидогреля, а применяли его только в течение 1 месяца после ангиопластики. Однако в связи с рассматриваемой темой, нас больше интересует «острая ситуация». Какова эффективность нагрузочной дозы клопидогреля и как рано перед предстоящей ангиопластикой ее следует назначить? Среднее время, прошедшее от приема нагрузочной дозы клопидогреля, составило около 10 часов. Только за счет нагрузочной дозы (больные контрольной группы после ангиопластики также получали клопидогрель в течение 28 дней) удалось на 19% снизить риск смертей, ИМ и выполнения повторных реваскуляризаций, хотя этот результат не был статистически значимым. Более детальный анализ с выделением 2 групп больных (тех, кому клопидогрель назначали не более чем за 6 часов, и получавших нагрузочную дозу в период 6-24 часов) показал, что только при назначении клопидогреля за 6-24 часа до вмешательства он проявлял значимые протективные свойства (рис. 6). Важно подчеркнуть, что применение нагрузочной дозы клопидогреля на фоне аспирина перед предстоящей ангиопластикой не увеличивало риск кровотечений в сравнении с одним аспирином.

На рисунке 7 представлены данные мета-анализа эффективности ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (как правило, использовались 3 основных препарата этого класса антитромбоцитарных средств – абциксимаб, эптифибатид и тирофибан) у больных ОКС без подъема ST. Видно, что относительный риск смертей и ИМ в наибольшей степени снижается при применении ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов на фоне чрезкожных интракоронарных вмешательств (ЧИКВ). При консервативном лечении ОКС их эффективность была минимальной. Одним из важнейших факторов, определяющих целесообразность применения ингибиторов IIb/IIIa рецепторов, является повышение уровня тропонинов. Применение ингибиторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов более эффективно у мужчин, чем у женщин.

Рекомендации по антитромбоцитарным вмешательствам при инвазивной стратегии лечения ОКС без подъема ST включают следующие позиции:

• одновременное применение аспирина, клопидогреля, ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (абциксимаб, эптифибатид или тирофибан) обеспечивает наиболее выраженный протективный эффект при выполнении ЧИКВ у больных ОКС без подъема ST;
• нагрузочную дозу клопидогреля следует назначать как можно раньше (минимум за 6 часов) до предстоящего ЧИКВ;
• ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов целесообразно применять перед ЧИКВ и в период его выполнения; наибольшая эффективность отмечается среди больных с высоким уровнем коронарного риска (прежде всего при повышении уровня тропонинов);
• после ангиопластики (стентирования) лечение клопидогрелем и аспирином следует продолжать в течение последующего года;
• в случаях предстоящего аортокоронарного шунтирования клопидогрель следует отменить за 5-7 дней (как можно раньше) до оперативного вмешательства.

Антитромбоцитарные вмешательства при ОКС с подъемом ST

Аспирин сохраняет позиции основного антитромбоцитарного средства, используемого в лечении больных ОКС с подъемом ST. Независимая от других вмешательств способность аспирина снижать смертность больных ИМ была убедительно продемонстрирована в исследовании ISIS-2; при этом снижение смертности, достигаемое за счет аспирина, было сопоставимо с эффектом тромболитической терапии стрептокиназой.

Наиболее серьезная попытка улучшить исходы ИМ с помощью дополнительных (к аспирину) антитромбоцитарных средств – ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов была предпринята в исследовании ASSENT-3 [8]. В нем в дополнение к тенектеплазе и аспирину назначали либо нефракционированный гепарин, либо низкомолекулярный гепарин (эноксапарин), либо абциксимаб в сочетании со сниженной дозой гепарина. 30-дневный анализ не выявил преимуществ какой-либо из использовавшихся стратегий лечения больных острым ИМ. Другое крупное независимое исследование GUSTO-V также не обнаружило различий в 30-дневных показателях смертности среди больных ИМ, получавших ретеплазу и ретеплазу в сочетании с абциксимабом. В то же время в ASSENT-3 риск кровотечений среди больных группы абциксимаба был существенно выше, чем у пациентов, получавших нефракционированный гепарин (соответственно 4,3% и 2,2%; р = 0,005).

Позиции ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов при проведении первичной ангиопластики у больных острым ИМ (как и, вообще, в сфере инвазивной кардиологии) более прочны. Мета-анализ исследований с абциксимабом свидетельствует о его, в целом, позитивном влиянии на 6-месячные исходы ИМ после реваскуляризации. Эффективность ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов в наибольшей степени проявляется при первичной ангиопластике, целесообразность их использования в случаях первичного стентирования остается дискуссионной.

Целесообразность применения клопидогреля в дополнение к аспирину у больных ИМ с подъемом сегмента ST находится в настоящее время в стадии изучения (исследования COMMIT, CLARITY).

Заключение

Антитромбоцитарные средства занимают важнейшие позиции в лечении и вторичной профилактике ОКС, их назначение относится к числу наиболее эффективных мер снижения риска смерти и ИМ. Аспирин, по-прежнему, сохраняет позиции «фундамента» любого антитромботического вмешательства. В то же время его следует отнести к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» (характеристика D.L. Bhatt, E.J. Topol [4]). Практического решения ожидает проблема быстрой диагностики и адекватной терапии больных, резистентных к аспирину. С позиций доказательной медицины реальной альтернативой аспирину в случаях его непереносимости является клопидогрель. Комбинированная антитромбоцитарная терапия (клопидогрель в сочетании с аспирином) позволяет существенно улучшить исходы ИБС как при консервативном, так и инвазивном лечении ОКС без подъема ST. Тактика одновременного назначения клопидогреля и аспирина, по-видимому, уже сегодня в определенной степени является практическим решением проблемы резистентности части больных к аспирину. Целесообразность использования клопидогреля в дополнение к аспирину при ОКС с подъемом ST продолжает изучаться.