В последнее десятилетие все большую значимость приобретает проблема гиперандрогенных нарушений полового созревания у девочек подросткового возраста. Пубертатный период является рубежной и крайне важной фазой развития человека. Окончательное становление репродуктивной функции, детородный прогноз и фертильность, финальный рост и метаболический статус у взрослых во многом зависят от того, насколько полноценно протекает и благополучно завершается у подростка период полового созревания. Современной особенностью состояния репродуктивного здоровья школьниц является широкая распространенность патологии становления менструальной функции, что предопределяет особый риск репродуктивных нарушений во взрослой жизни.

Так, судя по крупным эпидемиологическим исследованиям конца ХХ века (в т. ч. и на основании наших собственных данных), можно полагать, что среди старшеклассниц частота менструальной дисфункции достигает 20–25 % (в основном, по типу опсоменореи), причем практически в каждом третьем случае эти нарушения сопровождаются клиническими проявлениями повышенной андрогенизации (гирсутизм, жирная себорея, андрогенные угри и т. д.). По нашим данным, популяционная встречаемость гирсутизма (как правило, легкой степени) среди подростков Центрального федерального округа России находится на уровне 7 %.

В этой связи все острее встают вопросы грамотного консультирования и лечения юных пациенток с синдромом гиперандрогении (СГА) педиатрами-эндокринологами и гинекологами-ювенологами. Актуальность повышения квалификации указанных специалистов по этой, казалось бы, “взрослой” проблеме (как считалось до недавнего времени) подтверждается следующими обстоятельствами:

• перестройка педиатрической службы (с 2000 г. в Российской Федерации в ее контингент включены подростки 15–17 лет);
• осознание реально высокой распространенности СГА не только у взрослых женщин (10 %), но и в более юной популяции – у девочек-подростков и до пубертата (4–7 %);
• новейшие сведения о роли в патогенезе овариальной гиперандрогении инсулинорезистентности (ИР), формирующейся с детства, и появление новых лечебные подходов;
• научное обоснование необходимости активной профилактики многочисленных метаболических осложнений СГА + ИР, начинаемой с детства.

Современная концепция этиопатогенеза гиперандрогении и инсулинорезистентности

К началу 1990-х гг. безуспешные попытки объяснить природу множества случаев СГА у девочек, дебютирующего в детстве (в препубертатном возрасте), изолированным пубархе (ИП; паховое и/или подмышечное оволосение без признаков эстрогенизации), преимущественно первичной надпочечниковой патологией, вызвали закономерное разочарование у клиницистов и исследователей. В отношении абсолютного большинства пациенток (90–97 %) господствовавшая тогда теория “мягкого” ферментного блока в качестве причины гиперпродукции надпочечниковых андрогенов оказалась несостоятельной.

Более того, к этому времени были опубликованы интригующие данные, согласно которым у детей с ИП и гиперергической реакцией 17альфа-гидроксипрогестерона и/или дегидроэпиандростерона в ответ на стимуляцию АКТГ, сочетающейся с адекватным выбросом кортизола, указанный интерметаболит также избыточно реагирует и на стимуляцию яичникового стероидогенеза люлиберином и его аналогами. Параллельно, при оценке овариальной функции у этих пациенток, была выявлена гиперергическая реакция на люлиберин и другие, более активные андрогены – андростендион и тестостерон. Характерно, что эти реакции обнаруживались не только на момент дебюта ИП, но и в последующие годы – на фоне пубертата.

К сожалению, стало очевидным, что своевременное начало последнего, как правило, сразу же осложняется грубой менструальной дисфункцией и прогрессированием андрогенизации, а несколько позднее – к 14–18 годам – манифестацией классических клинико-гормональных и инструментально-морфологических проявлений синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). На основании многочисленных литературных данных о состоянии здоровья пациенток с СПКЯ на разных этапах жизни нам удалось разработать “сценарий” естественной эволюции этой болезни (табл.1 ), чрезвычайно высокая распространенность которой в женской популяции (от 4 до 7 %) ставит ее в разряд современных острых медико-социальных проблем.

Возникает потребность, основываясь на новых методических подходах, вновь вернуться к оценке теории смешанного адренало-овариального происхождения избыточной продукции андрогенов при СПКЯ. Важнейшую роль в этом вопросе сыграла ныне полностью доказанная теория о том, что парадоксальная гиперпродукция Δ⁵- и Δ⁴-стероидов как сетчатой зоной коры надпочечников, так и (синхронно) текальными клетками яичников (в отсутствие блокады продукции глюкокортикоидов) связана не с дефицитом каких-либо ферментов стероидогенеза, а, напротив, с их патологически усиленной активностью. Сопоставление реакции этих стероидов на стимуляцию АКТГ, или люлиберином, с их базальными уровнями и реакцией кортизола привело к появлению научной концепции о синхронном усилении эффектов сразу двух энзимов – 17альфа-гидроксилазы и С17,20-лиазы. Это научное событие, которое по праву можно признать революционным, практически совпало по времени с открытием того, что во всех стероид-продуцирующих эндокринных железах активность обоих ферментов контролируется единым регулятором – цитохромом Р450с17альфа (рис. 1). Последний, в свою очередь, регулируется (параллельно в надпочечниках и яичниках) единым универсальным геном CYP17, локализующимся на 10 хромосоме (открыт в 1991 г.). Дисрегуляция цитохрома до начала пубертата (в возрасте 5–10 лет) приводит к чрезмерному адренархе, которое клинически проявляется ИП (в результате избыточного синтеза дегидроэпиандростерона и андростендиона). Позднее, в пубертатном периоде, на фоне активации гонад адреналовая гиперандрогения уступает место овариальной гиперпродукции более активных мужских половых гормонов (тестостерон и др.), вызывающих формирование СПКЯ.

С врачебной и медико-социальной точки зрения, наиболее интригующим следствием расшифровки природы СПКЯ, являющегося, с современных позиций, уже с детства самым частым вариантом СГА, стало обнаружение при данном состоянии, начиная с перипубертатного возраста, лабораторных индикаторов разнообразной патологии углеводного и жирового обмена. Установлено, что при синдроме ИП у девочек имеются маркеры таких метаболических нарушений, которые во взрослой практике получили в свое время название (дис)метаболического синдрома. Еще недавно в рамках этого синдрома насчитывали всего 4 грозных для здоровья и продолжительности жизни фактора (ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия), из-за чего его образно окрестили “смертельным квартетом”. Однако сегодня у детей с ИП, девушек-подростков и молодых женщин с СПКЯ и ИП в недавнем препубертатном анамнезе к числу проявлений метаболического синдрома можно отнести уже не менее 5 признаков, позволяющих условно обозначить его как “ГИПЕР-квинтет или созвездие семи Г” ( рис. 2).

С учетом доминирующей роли патогенетического дуэта “инсулинорезистентность + компенсаторная гиперинсулинемия” (ИР + ГИ) в происхождении эндокринно-метаболических нарушений, приводящих к преждевременному старению, данный синдром последним съездом Американской Ассоциации клинических эндокринологов предложено именовать синдромом ИР (апрель 2003 г.; табл. 2).

Компонентами синдрома инсулинорезистентности являются:

1. Любая степень интолерантности к глюкозе:
   • измененный уровень глюкозы натощак;
   • нарушенная толерантность к глюкозе.
2. Аномальный метаболизм мочевой кислоты:
   • концентрация мочевой кислоты плазмы крови;
   • почечный клиренс мочевой кислоты.
3. Дислипидемия:
   • триглицериды;
   • холестерин липопротеидов высокой плотности;
   • липопротеиды низкой плотности (плотные частицы малого диаметра);
   • постпрандиальная аккумуляция липопротеидов, насыщенных триглицеридами.
4. Гемодинамические нарушения:
   • активность симпатической нервной системы;
   • почечная ретенция натрия;
   • артериальное давление (~ 50 % больных с гипертензией резистентны к инсулину).
5. Протромбогенные факторы:
   • ингибитор активатора плазминогена – 1;
   • фибриноген.
6. Маркеры воспаления:
   • C-реактивный белок, лейкоциты, др.
7. Дисфункция эндотелия сосудов:
   • адгезия мононуклеарных клеток;
   • концентрация молекул клеточной адгезии в плазме крови;
   • концентрация асимметричного диметиларгинина в плазме крови;
   • эндотелий-зависимая вазодилатация.

К факторам повышения риска синдрома инсулинорезистентности относятся:

• диагностированные кардиоваскулярные заболевания, артериальная гипертензия, СПКЯ, неалкогольный жировой гепатоз или черный акантоз;
• отягощенная семейная наследственность по сахарному диабету типа 2, артериальной гипертензии или кардиоваскулярным заболеваниям;
• отягощенный анамнез по гестационному диабету или патологии углеводного обмена;
• “некавказская” раса;
• сидячий образ жизни;
• индекс массы тела > 25 кг/м² (для детей – см. табл. 2) или окружность живота > 100 см для мужчин, > 87,5 см для женщин;
• возраст > 40 лет.

Идентификация нарушений при синдроме инсулинорезистентности базируется на следующих показателях:

• триглицериды > 150 мг/дл;
• холестерин липопротеидов высокой плотности (мужчины
• артериальное давление >130/85 мм рт. ст.;
• гликемия (натощак 110–125 мг/дл, через 120 мин после нагрузки глюкозой 140–200 мг/дл).

Оказалось, что уже в возрасте до 10 лет у девочек с СПКЯ, формирующимся под маской ИП, возникают первые отчетливые лабораторные признаки ИР + ГИ (табл. 3 и 4). Последние по мере взросления и вступления в пубертат активно прогрессируют, что определяет последующую манифестацию клинических симптомов нечувствительности тканей к инсулину (в виде известных вариантов интолерантности к глюкозе и нарушений липидного обмена). Все это сочетается с нарастанием проявлений гиперандрогении. Следует признать, что юные пациентки с “мягкой” андрогенизацией – синдромом ИП по патологической рецепции инсулина практически не отличаются от взрослых больных с осложненной гиперандрогенией в виде классического СПКЯ. Как и у взрослых, рефрактерность инсулиновых рецепторов характерна для абсолютного большинства девочек с ИП независимо от наличия ожирения.

Таким образом, на сегодняшний день практически не вызывает сомнений неслучайность сочетания при функциональных (неопухолевых) вариантах СГА, с одной стороны, смешанной (адренало-овариальной, комбинированной) гиперандрогении, а с другой – ИР + ГИ. Первоначально делались попытки обнаружить в этом тандеме взаимообусловленность и причинно-следственную связь. Одни авторы приводили аргументы в пользу первичности гиперандрогении, которая разными способами может влиять на передачу инсулинового сигнала на рецептор клеточной мембраны в инсулин-зависимых тканях или искажать его эффекты на пострецепторном уровне, в клетке. Другими исследователями были получены не менее убедительные данные о первичной роли ИР в стероид-синтезирующих клетках, которая через механизм гиперинсулинизма и путем локального повышения продукции инсулиноподобных ростовых факторов усиливает чувствительность надпочечников к АКТГ, а гонад – к ЛГ, запуская тем самым гиперпродукцию андрогенов. Но сегодня более убедительной кажется точка зрения, согласно которой ни один из участников ансамбля “СГА и ИР + ГИ” не играет первую скрипку; они способны взаимно отяжелять течение конкурентной патологии, но не обусловливают возникновение и развитие друг друга.

Новейшим этапом в развитии этой бурно развивающейся научной концепции стало получение серии доказательств, связывающих два параллельно текущих патологических процесса в единый патогенетический узел манифестации “СГА и ИР + ГИ” при СПКЯ. Речь идет о том, что в структуру цитохрома Р450с17альфа (надпочечников и половых желез) и состав инсулинового рецептора (его бета-субъединицы) входит аминокислота серин, избыточное фосфорилирование которого серинтреонинкиназой (цАМФ-зависимая протеинкиназа С) вызывает два параллельных процесса:

• повышение активности стероидогенного цитохрома (рис. 1), запускающее манифестацию адренало-овариальной гиперандрогении и каскад последующих репродуктивных аномалий;
• снижение чувствительности инсулинового рецептора (рис. 3), приводящее к формированию ИР + ГИ, и широкого спектра эндокринно-дисметаболических осложнений.

Примечательно, что все эти события закладываются, по-видимому, еще на этапе созревания плода. Как оказалось, девочки с препубертатным ИП, гиперандрогенемией и гиперинсулинизмом (а их в структуре синдрома, как минимум, около половины) отличаются от здоровых сверстниц и пациенток с ИП без гиперинсулинизма существенно более низкой массой тела при рождении и наличием иных признаков внутриутробной задержки развития.

Таким образом, за последние 10–15 лет мировой науке удалось расшифровать множество тонких механизмов синдрома ИП, по-новому взглянуть на его естественную эволюцию и формирование СПКЯ, которым в мире сегодня страдает каждая двадцатая женщина детородного возраста. Пожалуй, единственной загадкой феномена ИП остается вопрос о причинах пренатальной индукции фетальной задержки развития и избыточного фосфорилирования серина: избыток фактора некроза опухоли, дефект ядерных рецепторов PPAR-гамма (активируемых пролифератором пероксисом), липотоксичность жирных кислот или что-то другое? В будущем необходимо также решить вопросы о первичных механизмах внутриутробного репрограммирования созревания, роста и последующих гормонально-метаболических последствий.

Современные критерии диагностики СПКЯ при сочетании гиперандрогении и инсулинорезистентности

Критерии диагноза синдрома гиперандрогенной дисфункции поликистозных яичников (шифр по МКБ 10 – Е 28.2):

1. Клиника гиперандрогении (гирсутизм, жирная себорея, себорейный дерматит, андрогенные угри, ИП в препубертатном анамнезе) + хроническая ановуляция → менструальная дисфункция → первичное бесплодие.
2. На 7–10 день менструального цикла “гонадотропный индекс” (ЛГ/ФСГ) больше 2, уровень пролактина нормален или повышен.
3. На 7–10 день менструального цикла отмечаются характерные ультразвуковые признаки:
   • двустороннее увеличение объема яичников (более 6 мл/м² поверхности тела);
   • эхограмма овариальной ткани “поликистозного типа” (в одном эхографическом срезе 5 или более незрелых фолликулов диаметром 8 мм или более;
   • яичниково-маточный индекс (средний объем яичников/толщина матки) более 3,5;
   • утолщение (склероз) капсулы яичников.
4. Клинико-лабораторные признаки синдрома инсулинорезистентности: