Вслед за признанием сахарного диабета (СД) болезнью в большей степени кардиологической, нежели эндокринологической, оказалось, что и лечить его следует соответствующими, используемыми в кардиологии препаратами. Вначале было продемонстрировано, что к таким лекарствам относятся ацетилсалициловая кислота и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. В последнее время появились данные, свидетельствующие, что к этому перечню можно добавить и статины. В настоящей статье представлены доказательства целесообразности применения представителей этого класса лекарств у больных СД.

Пандемия сахарного диабета

Под термином “сахарный диабет” в настоящее время понимают группу метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией вследствие изменения секреции инсулина, нарушения действия этого гормона или их сочетания [1].

Выделяют СД 1 типа, который развивается в результате нарушения функции бета-клеток, ведущего к абсолютному снижению секреции инсулина. На долю этой формы приходится 5–10 % случаев СД. У остальных больных СД имеет место 2 тип этого заболевания (90–95 %). Ранее он назывался инсулиннезависимым СД. В его основе лежат резистентность тканей к инсулину и относительная недостаточность самого инсулина. Реже при этой форме СД отмечается абсолютное снижение синтеза инсулина, однако при нем никогда не отмечается аутоиммунного поражения бета-клеток, как это бывает при 1 типе. Больные СД 2 типа часто страдают ожирением или у них отмечается перераспределение жира с преимущественным накоплением в абдоминальной области.

Существуют и другие, более редкие формы СД, к которым относят генетические дефекты бета-клеток, генетические дефекты действия инсулина, различные заболевания или повреждения поджелудочной железы. Кроме того, антагонизмом к действию инсулина характеризуются некоторые гормоны, такие как гормон роста, глюкагон, кортизол, норадреналин. Соответствующие эндокринные расстройства сопровождаются возрастанием резистентности к инсулину. Некоторые лекарства также могут стать причиной развития СД.

Увеличение числа больных СД (прежде всего, 2 типа) заставляет говорить о пандемии этого заболевания, причем рост числа больных наблюдается во всех регионах мира. Более того, в азиатском регионе, к которому относится и Россия, этот рост значительнее, чем в других странах. По некоторым оценкам, число больных СД в период между 1995 и 2025 г. должно увеличиться на 35 % и достигнуть 300 млн человек.

Сахарные диабет и сердечно-сосудистые заболевания

Данные эпидемиологических исследований позволили выделить ряд клинических ситуаций, при которых больной, не имеющий признаков ишемической болезни сердца (ИБС) на момент первого обследования, рискует умереть от нее либо получить нефатальный инфаркт миокарда с такой же долей вероятности (более 20 % за 10 лет), что и пациент, уже имеющий ИБС. Такие клинические ситуации (атеросклероз других локализаций, сочетание различных факторов риска и СД) объединены термином “эквивалент ИБС” [2].

Оба типа СД являются независимыми факторами риска развития атеросклероза. При СД ишемия миокарда значительно чаще может быть бессимптомной. Это означает, что стенозирующий атеросклероз при СД может выявляться значительно позднее.

Показано, что сердечная недостаточность при наличии СД развивается намного быстрее, что даже дало основание для введения термина “диабетическая кардиопатия”.

Смертность от инсульта у больных СД втрое выше, чем без него. Примерно 13 % пациентов с СД в возрасте старше 65 лет перенесли инсульт.

Одним из самых частых осложнений СД является развитие почечной недостаточности. До 35 % больных, отобранных для хронического гемодиализа, имеют СД 2 типа. При этом у больных с терминальной почечной недостаточностью основной причиной смерти является какое-либо заболевание сердечно-сосудистой системы [3].

Известно, что повышение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) приводит к увеличению риска неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода как при наличии СД, так и при его отсутствии. Однако даже при нормальном уровне холестерина риск у больного СД выше, чем у пациента без этого заболевания с гиперхолестеринемией.

Итак, у больных СД неблагоприятный прогноз обусловлен в основном развитием сердечно-сосудистых заболеваний.

Публикации всех основных исследований со статинами содержат специальный анализ в отношении группы больных СД. В классическом исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) была проанализирована группа из 483 таких пациентов. Первоначально считалось, что в данном исследовании их было всего 202, но после появления в 1997 г. новых критериев СД, число больных с этим заболеванием возросло более чем 2 раза. Напомним, что в исследование 4S были включены 4444 пациента (мужчины и женщины от 35 до 70 лет) с ИБС и уровнем общего холестерина на фоне гиполипидемической диеты от 5,5 до 8,0 ммоль/л. Больные были рандомизированы в группы плацебо и симвастатина (Зокор, MSD). Доза препарата корректировалась через 12 недель и 6 месяцев и у части больных была увеличена до 40 мг. Наблюдение продолжалось в среднем 5,4 года. Главным результатом исследования стало высокодостоверное снижение общей (на 30 %) и сердечно-сосудистой (на 42 %) смертности. Важно подчеркнуть, что в подгруппе больных СД был достигнут еще более выраженный эффект: было отмечено достоверное увеличение выживаемости на 55 % (р = 0,002) [4].

Аналогичные, хотя и менее достоверные данные были получены и в других “ранних” статиновых исследованиях. Существенным ограничением при их интерпретации, помимо небольшого числа больных, была ретроспективность проводившегося анализа. Поэтому появление данных исследования, выполненного по специально спланированному протоколу, особенно важно.

Анализ результатов исследования HPS в подгруппе больных сахарным диабетом

В 2003 г. были опубликованы результаты дополнительного анализа подгруппы больных, участвовавших в исследовании HPS (Heart Protection Study) [5]. Анализ осуществлялся в отношении пациентов, которые на момент включения в исследование страдали СД. Исследование было спланировано и проведено под эгидой Британского совета по медицинским научным исследованиям (MCR) и Британского кардиологического фонда (BHF) отделением клинических исследований Оксфордского университета независимо от источников финансирования.

Целью HPS было изучение нерешенных вопросов длительного применения симвастатина (Зокор, MSD) в отношении сердечно-сосудистой и некардиологической смертности больных. Также изучалось действие антиоксидантных витаминов (витамины Е и С, бета-каротин).

В исследование включались больные, имеющие высокий риск смерти от ИБС из-за следующих предшествующих заболеваний:

• инфаркт миокарда, стабильная или нестабильная стенокардия, операция аортокоронарного шунтирования или коронарная ангиопластика в анамнезе, другое коронарное заболевание;
• окклюзирующие заболевания некоронарных артерий (инсульт, транзиторая церебральная ишемия, перемежающаяся хромота, каротидная эндартерэктомия или другая операция на артериях, ангиопластика);
• СД 1 и 2 типа;
• леченная артериальная гипертензия.

Возраст больных на момент включения в исследование составлял от 40 до 80 лет. Исходный уровень общего холестерина должен был быть не менее 3,5 ммоль/л (135 мг/дл). На момент начала исследования пациенты, по мнению их врачей, не имели четких показаний или противопоказаний для назначения статина или витаминов.

Из 63 603 отобранных при скрининге больных в предрандомизационный период были включены 32 145, а в исследование – 20 536 пациентов [6]. В группу леченных симвастатином вошли 10 269 больных, в группу плацебо – 10 267.

СД классифицировали подобно тому, как это было сделано в исследовании ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study). СД 1 типа считали заболевание, которое дебютировало у больного в возрасте до 30 лет и менее чем через год потребовало инсулинотерапии. К нему также относили и те случаи, когда заболевание манифестировало до 40 лет, потребовало проведения инсулинотерапии менее чем через год, и при этом масса тела пациента составляла менее 120 % от должного. Все остальные случаи СД относили ко 2 типу.

Поскольку наличие СД было одним из четырех основных показаний для включения в исследование, количество больных, страдающих этим заболеванием, составило около четверти всей популяции участников HPS (n = 5963). Соответственно 14 573 больных не страдали СД.

Больных после пробного назначения 40 мг симвастатина в течение 4–6 недель двойным слепым методом разделили на две группы: половине назначили симвастатин в дозе 40 мг, другой половине – плацебо. В течение первого года больных наблюдали через 4, 8, 12 месяцев, затем каждые полгода до окончания исследования. Кроме уровня липидов, апобелков А и В, измеряли креатинин сыворотки, уровни аланиновой трансаминазы и креатинфосфокиназы; у больных СД также определяли уровни глюкозы и гликированного гемоглобина.

Среди больных СД, включенных в исследование, у 1125 (19 %) в анамнезе отмечался инфаркт миокарда; другие признаки ИБС имели еще 856 пациентов. У 1079 (14 %) больных отмечались признаки заболеваний артерий других локализаций. Таким образом, у 2912 (49 %) пациентов на момент включения отсутствовали признаки поражения сосудистого русла любой локализации. Больных СД 1 типа оказалось 615 (10 %), у 5348 (90 %) пациентов был СД 2 типа. Следует отметить, что ранее такое значительное количество больных СД, особенно не страдающих одновременно ИБС, в исследования с применением статинов не включалось. Соотношение числа больных СД 1 и 2 типов в HPS соответствовало соотношению в популяции. К сожалению, небольшое количество больных СД 1 типа не позволяет с полной уверенностью экстраполировать результаты данного исследования на всю популяцию.

В сравнении с группой пациентов без СД, больные СД оказались моложе, имели при включении в исследование высокое артериальное давление и большой индекс массы тела.

Основные результаты

Средняя продолжительность лечения Зокором составляла 4,8 лет для больных СД и 5 лет для остальных участников исследования. Приверженность к лечению в группе статина составила 85 %. Кроме того, в этой группе 3 % больных получали статины вне протокола. В группе плацебо в течение наблюдения статины вне протокола получали 17 % больных. Таким образом, реальное различие между группами в отношении приема статинов было равно 67 %. В группе плацебо статины вне протокола назначались более молодым больным, у которых имелась ИБС с высоким уровнем ЛПНП. Однако наличие СД не влияло на принятие решения врачами общей практики о назначении статинов.

После начала исследования степень снижения ЛПНП в группе симвастатина у пациентов с СД и без него была одинаковой.

В группе леченных активным препаратом (рис. 1) наблюдалось высокодостоверное снижение риска неблагоприятного исхода (первый нефатальный инфаркт или коронарная смерть) на 27 % (р < 0,0001). Среди больных СД отмечено такое же высокодостоверное снижение риска на 27 % (р < 0,0001). У этих пациентов было достигнуто 20 % снижение риска коронарной смерти (193 случая [6,5 %] против 239 [8,0 %] в группе плацебо, р = 0,02) и 37 % уменьшение частоты развития первого нефатального инфаркта миокарда (105 случаев [3,5 %] против 165 [5,5 %] в группе плацебо, р = 0,0002).

Как и во всей популяции HPS, в которой на фоне лечения симвастатином было достигнуто достоверное снижение частоты операций реваскуляризации миокарда (на 24 %, р < 0,0001), у больных СД также наблюдалось уменьшение в потребности проведения этих вмешательств (на 17 %, р = 0,02). Среди получивших симвастатин к концу исследования было меньше больных, имевших микрососудистые осложнения диабета (156 [5,2 %] против 194 [6,5 %] в группе плацебо, р = 0,03).

Одним из ключевых результатов исследования HPS стало снижение частоты развития инсультов в группе леченных симвастатином на 25 %. Эта закономерность сохранялась и среди больных СД. В группе симвастатина частота развития инсультов была ниже на 24 % (р = 0,01).

Результаты у больных СД без клинических признаков ИБС или другого сосудистого заболевания

В исследование HPS, как упоминалось выше, было включено 2912 больных СД, не имевших к моменту рандомизации признаков каких-либо сосудистых заболеваний. У них, как и в основной группе, применение симвастатина привело к высокодостоверному снижению риска неблагоприятного исхода на 33 % (135 [9,3 %] случаев против 196 [13,5 %] в группе плацебо, р = 0,0003). Действие Зокора не зависело от возраста, пола, наличия артериальной гипертензии, массы тела, длительности и типа СД.

При анализе всех конечных точек, имевших место у больных (а не только первых), эффективность симвастатина оказывалась еще более высокой. При этом он одинаково действовал как у пациентов с СД, так и без него. При пересчете на 1000 больных СД прием симвастатина в течение 5 лет наблюдения предотвращал 49 ± 11 первых конечных точек и 85 ± 19 всех конечных точек. Иными словами, чтобы предотвратить один эпизод (нефатальный инфаркт, реваскуляризация, инсульт или смерть) необходимо в течение 5 лет лечить 12 больных. При пересчете с учетом реального различия по частоте приема статинов между группой симвастатина и плацебо это соотношение изменяется до 1:8 (!). Напомним для сравнения, что в широко обсуждаемом сейчас исследовании EUROPA, результаты которого признаны сенсационными, для предотвращения одного неблагоприятного эпизода необходимо в течение 5 лет лечить периндоприлом 50 больных.

Как и у пациентов без СД, действие симвастатина не зависело от исходного уровня липидов крови (рис. 2). Эта закономерность прослеживалась как среди всех больных СД, так и среди тех из них, кто на момент включения не имел ИБС.

Указанный факт был очень быстро воспринят мировым медицинским сообществом и нашел свое отражение в рекомендациях по ведению больных СД Американской диабетической ассоциации, опубликованных в январе 2004 г. [7]. Согласно этим рекомендациям, целевой уровень ЛПНП у таких больных составляет 100 мг/дл (2,6 ммоль/л). Если уровень ЛПНП выше, то терапия статинами признается полезной, даже при отсутствии признаков атеросклеротического поражения артериального русла. Следует подчеркнуть, что наиболее строгие доказательства эффективности статинов получены при применении симвастатина. Сведения по другим препаратам этой группы основаны на анализе данных в отношении существенно меньшего числа больных. Сопоставимая по количеству группа больных СД была включена в исследование ASCOT (Anglo-Scandinavian Outcomes Trial), в котором изучали действие 10 мг аторвастатина в сравнении с плацебо. Однако в части сопоставления с плацебо это исследование было досрочно прекращено по этическим соображениям. К этому моменту число конечных точек в группе больных СД оказалось недостаточным для получения достоверных результатов.

Симвастатин и функция почек

Прием симвастатина замедлял развитие нарушений функции почек. Как в группе симвастатина, так и в группе плацебо средний уровень креатинина, измеренный через 4,6 года после начала лечения, оказался выше, чем при начальном обследовании. Однако степень повышения креатинина на фоне приема симвастатина оказалась достоверно меньшей. Эта закономерность имела место и у больных СД. Таким образом, можно констатировать наличие ренопротективного эффекта симвастатина.

Эффективность симвастатина и течение сахарного диабета

У 1087 больных СД исходно и через 4,6 года после начала лечения определялась концентрация гликированного гемоглобина. По степени компенсации СД различий между группами симвастатина и плацебо не обнаружено. Иными словами, симвастатин не влияет на уровень гликемии. При этом эффективность симвастатина была одинаковой у пациентов с компенсированным и некомпенсированными СД (рис. 3).

Частота развития новых случаев СД среди 14 573 участников исследования, не имевших его при первом обследовании, была меньшей при применении симвастатина (335 случаев), по сравнению с плацебо (293 случая). Однако различие между группами не достигало достоверной величины (р = 0,1).

Возможные механизмы действия статинов при СД

Несмотря на то, что расшифровке механизмов действия статинов посвящено очень большое количество работ, до понимания того, каким образом достигается их основной эффект – влияние на продолжительность жизни – еще достаточно далеко. Это касается и действия статинов при СД.

В последнее десятилетие было описано много ядерных рецепторов, активация которых приводит к изменению скорости транскрипции. Одна из их разновидностей – так называемые рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором (PPAR). Название этого класса рецепторов связано с тем, что активация первого его представителя – PPAR типа a – приводила к очень существенному увеличению числа пероксисом в кроличьей печени. Ядерные рецепторы семейства PPAR стимулируют транскрипцию значительного числа генов. В данном случае наибольший интерес вызывают рецепторы типа g, которые напрямую участвуют в процессах обмена глюкозы. Их активация приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровней глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови как у экспериментальных животных, так и у больных СД 2 типа. В эксперименте показано, что статины способны активировать PPARg [8]. Статины ингибируют фермент гидрокси-3-метилглутарил-KoA-редуктазу, уменьшая синтез мевалоната. Это вещество участвует во многих реакциях, конечным результатом которых является синтез не только холестерина, но и большого количества других веществ.

Следующий возможный механизм действия статинов, как считают некоторые исследователи, связан со снижением синтеза так называемых G-белков – небольших белков семейства Ras (подвергающихся после трансляции изменению с участием молекул геранилгеранилпирофосфата, образующегося из мевалоновой кислоты). При этом увеличивается активность эндотелиальной NO-синтетазы – фермента, отвечающего за синтез оксида азота. Проявлением этого является восстановление нарушенной эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса. В то же время, оксид азота – один из стимулов, вызывающих при увеличении концентрации глюкозы высвобождение инсулина и увеличение потребления глюкозы тканями.

В заключение важно подчеркнуть, что понятие “эквиваленты ИБС” постепенно наполняется новым содержанием. Если первоначально, когда этот термин появился, имелось в виду только то, что описываемые им состояния связаны с повышенным риском развития неблагоприятных исходов ИБС, то сегодня, по крайней мере частично, показано, что при них эффективны медикаментозные вмешательства, применявшиеся ранее для лечения больных ИБС.

Таким образом, в настоящее время имеются основания для назначения симвастатина всем больным с СД независимо от уровня липидов и степени его компенсации.