Введение

Рак легкого (РЛ) занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний в России и в мире.

В 2020 г. в мире было диагностировано более 2 млн случае заболевания РЛ и почти 1,8 млн случаев смертельных исходов, связанных с РЛ [1]. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) составляет около 85% случаев среди всех злокачественных новообразований (ЗНО) легкого, он представлен в основном аденокарциномой и плоскоклеточным раком, а также крупноклеточной карциномой и другими гистологическими формами в более редких случаях [2].

В Российской Федерации в 2022 г. было зарегистрировано 49 713 новых случаев РЛ, 42,2% из которых были выявлены на наиболее запущенной IV стадии. При этом 1-годичная летальность пациентов с любой стадией РЛ составила 44,6%, что в абсолютных числах ставит это заболевание на 1-е место по вкладу в структуру смертности среди всех ЗНО [3].

В Республике Саха (Якутия) в 2022 г. доля РЛ составила 14,9% по показателю онкологической заболеваемости и 20,9% по показателю смертности среди всех ЗНО. И по заболеваемости, и по смертности от РЛ показатели в Якутии выше средних по стране, это делает РЛ одной из наиболее значимых онкологических патологий в регионе [3].

Практические рекомендации Российского общества клинической онкологии по лекарственному лечению больных НМРЛ включают широкий перечень хирургических, радиотерапевтических, лекарственных и комбинированных подходов к терапии, эффективность и безопасность которых подробно изучены в многочисленных клинических исследованиях, проводившихся в последние годы. Однако для IV стадии основным методом лечения остается лекарственная терапия. При НМРЛ, особенно при неплоскоклеточном подтипе, выбор лечения для пациентов, не подлежащих радикальному лечению, основан на результатах молекулярно-биологического тестирования драйверных генетических изменений в ряде генов, включая EGFR, ALK, ROS1 и др. В отсутствие драйверных мутаций определенную роль при выборе лечения может сыграть исследование уровня экспрессии белка PD-L1. В частности, для некоторых пациентов с IV стадией НМРЛ, имеющих высокий уровень экспрессии PD-L1, предпочтительным выбором в первой линии лечения может быть моноиммунотерапия атезолизумабом или пембролизумабом, особенно при небольшой опухолевой массе [4]. На сегодняшний день оптимальными для первой линии терапии пациентов с IV стадией НМРЛ без драйверных мутаций независимо от уровня экспрессии PD-L1 являются комбинированные схемы лечения, включающие различные сочетания химиотерапии (ХТ), ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, а для неплоскоклеточного гистотипа – антиангиогенной терапии [5]. В частности, добавление иммунотерапии и антиангиогенной терапии к стандартному платиновому дуплету позволяет добиваться увеличения общей выживаемости (ОВ), выживаемости без прогрессирования (ВБП) заболевания и частоты объективного ответа (ЧОО) при сохранении приемлемой переносимости лечения у пациентов с IV стадией неплоскоклеточного НМРЛ, ранее не получавших ХТ [6].

С целью определения эффективности и безопасности добавления атезолизумаба к комбинации бевацизумаба с платиносодержащим дуплетом в первой линии лечения НМРЛ было проведено исследование IMpower150 (n=1200), в которое включались больные неплоскоклеточным НМРЛ IV стадии с любым уровнем экспрессии PD-L1, пациенты с драйверными мутациями EGFR и ALK должны были предварительно получить таргетную терапию соответствующими ингибиторами тирозинкиназ [6].

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в одну из трех групп комбинированной терапии:

• группа А – атезолизумаб, карбоплатин и паклитаксел (АКП);
• группа В – атезолизумаб, бевацизумаб, карбоплатин и паклитаксел (АБКП);
• группа С (контрольная группа) – бевацизумаб, карбоплатин и паклитаксел (БКП).

Основной первичной конечной точкой была ВБП по оценке исследователя в группе пациентов без мутаций в генах EGFR и ALK. В группе АБКП медиана ВБП составила 8,3, в группе БКП – 6,8 месяца, стратифицированное отношение рисков ВБП – 0,62 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,52–0,74; p<0,001). Добавление атезолизумаба к комбинации бевацизумаба и ХТ привело также к увеличению ЧОО: 63,5% в группе АБКП по сравнению с 48% в группе БКП у пациентов без мутаций в генах EGFR и ALK [7]. Финальный анализ ОВ пациентов в группе В по сравнению с группой С был опубликован позднее и показал, что в группе АБКП медиана ОВ составила 19,5, в группе БКП – 14,7 месяца, отношение рисков ВБП – 0,80 (95% ДИ: 0,67–0,95; p<0,001) [8].

Мы приводим собственный клинический опыт применения комбинации ингибитора контрольных точек иммунного ответа PD-L1 атезолизумаба с ингибитором ангиогенеза бевацизумабом и химиотерапевтическими препаратами карбоплатином и паклитакселом при рецидиве НМРЛ без мутаций в генах EGFR и ALK.

Клинический случай

Пациент С. 1965 г.р. считает себя больным с весны 2017 г., когда во время плановой флюорографии у него было выявлено периферическое образование в верхней доле правого легкого без сопутствующей клинической симптоматики. Седьмого августа 2017 г. пациенту была выполнена атипичная резекция правого легкого в Якутском научно-исследовательском институте туберкулеза (ЯНИИТ). По результатам гистологического и молекулярно-биологического исследований операционного материала была верифицирована аденокарцинома легкого на фоне фиброза без мутаций в генах EGFR и ALK. В дальнейшем пациент был отправлен на консультацию в Якутский республиканский онкологический диспансер (ЯРОД), где в связи с нерадикальностью проведенного ранее оперативного лечения 11.09.2017 пациенту была выполнена реторакотомия с верхней лобэктомией справа. После повторного вмешательства результаты гистологического исследования показали отсутствие опухолевого роста. С учетом установленной I стадии заболевания, выполненного объема оперативного лечения и морфологического заключения пациенту было рекомендовано динамическое наблюдение. После выписки вплоть до сентября 2020 г. пациент проходил регулярные контрольные обследования, по результатам которых не было отмечено признаков рецидива заболевания.

В дальнейшем на протяжении двух лет пациент в ЯРОД не обращался.

В ноябре 2022 г. у пациента при обращении в ЯРОД были обнаружены конгломераты увеличенных лимфоузлов (ЛУ) в надключичной области справа до 5 см и единичные увеличенные ЛУ шеи слева. Цитологическое исследование биоптата ЛУ от 09.11.2022 показало злокачественный процесс, вероятнее всего, аденокарциному. По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) головного мозга, органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза от 13.11.2022 у пациента отмечалась лимфаденопатия в виде конгломерата надключичных и подключичных ЛУ размером до 40×20×50 мм и увеличение бронхопульмональных ЛУ до 16 мм справа. Очагов патологической плотности в головном мозге выявлено не было.

По результатам проведенных обследований у пациента был установлен рецидив заболевания в виде метастазов в надключичные, подключичные и бронхопульмональные ЛУ. Сопутствовавшие заболевания пациента включали гипертоническую болезнь 1-й степени, стадия 1, риск сердечно-сосудистых осложнений 2, доброкачественную гиперплазию предстательной железы 0–1-й степеней. Объективно статус ECOG – 1, состояние удовлетворительное, у пациента отмечалась слабость 1-й степени и одышка при умеренной физической нагрузке.

По решению полидисциплинарного консилиума (ПДК) от 16.11.2022 пациенту была рекомендована полихимиотерапия по схеме: паклитаксел 175 мг/м2, карбоплатин AUC-6, атезолизумаб 1200 мг, бевацизумаб 15 мг/кг, внутривенно капельно 1 раз в 3 недели на фоне стандартной антиэметической и антитромботической терапии.

В феврале 2023 г. при контрольном обследовании после 3 курсов комбинированной терапии был зарегистрирован полный регресс очагов: надключичные, подключичные, шейные ЛУ не увеличены (ранее справа конгломерат увеличенных надключичных и подключичных ЛУ размером до 40×20×50 мм), внутригрудные ЛУ не увеличены (ранее правые бронхопульмональные до 16 мм). Объективный статус ECOG – 1, состояние средней степени тяжести, с жалобами на одышку при умеренной физической нагрузке и общую слабость 1-й степени. Помимо сохранявшейся общей слабости у пациента на фоне проводимого лечения отмечались тошнота, рвота и тромбоцитопения 1-й степени тяжести, а также нейтропения 2-й степени тяжести, иных побочных эффектов, включая иммуноопосредованные, не отмечалось. В связи с однократным эпизодом повышения систолического артериального давления до 160 мм при проведении 4-го цикла терапии по прежней схеме и при проведении первого цикла поддерживающей терапии атезолизумабом 1200 мг и бевацизумабом 15 мг/кг доза бевацизумаба была снижена на 15% по клиническим соображениям по решению ПДК, в дальнейшем доза бевацизумаба была восстановлена.

В июне 2023 г. при очередном визите состояние пациента оценивалось как удовлетворительное, объективно статус ECOG – 1. Пациент перестал предъявлять жалобы на слабость, тошноту и рвоту, показатели крови пришли в норму, сохранялись жалобы на одышку при значительной физической нагрузке. По данным МСКТ головного мозга, органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза – без динамики. В октябре 2023 г. состояние пациента, по данным осмотра и инструментальных методов обследования, оставалось без значительных изменений по сравнению с контролем в июне, объективно статус ECOG – 0–1. Пациент продолжал получать комбинированную поддерживающую терапию по прежней схеме.

Десятого ноября 2023 г. при очередной госпитализации пациент вновь начал предъявлять жалобы на умеренную слабость, объективно статус ECOG – 1, выраженность хронического болевого синдрома по шкале вербальных оценок составила 0 баллов. Появление жалоб на слабость было расценено как не связанное с опухолевым процессом. Пациенту был проведен 11-й курс комбинированной поддерживающей терапии по прежней схеме. При очередном визите 30.11.2023 состояние пациента без динамики, лечение было продолжено по прежней схеме. Следующая дата госпитализации c результатами контрольного обследования назначена на 22 декабря.

В данном клиническом наблюдении у пациента с рецидивом неплоскоклеточного НМРЛ без драйверных мутаций через 5 лет после проведенного радикального лечения в результате применения комбинированной лекарственной терапии был достигнут полный регресс опухолевых очагов. Переносимость терапии удовлетворительная, качество жизни сохранено. ВБП на данный момент составляет 1 год с момента начала первой линии противоопухолевой терапии.

Обсуждение

Изучение противоопухолевого иммунного цикла и его роли в канцерогенезе привело не только к разработке новых противоопухолевых агентов, но и к изменению представлений о существующих препаратах, включая открытие потенциального влияния ингибиторов ангиогенеза на увеличение эффективности клеточного звена иммунитета в борьбе с различными ЗНО [9]. На сегодняшний день различные комбинации ингибиторов контрольных точек иммунного ответа с ингибиторами ангиогенеза рекомендованы для первой линии терапии пациентов с метастатическим НМРЛ, гепатоцеллюлярным раком, почечно-клеточным раком и раком эндометрия [4, 10–12].

В данном клиническом случае нам удалось достичь значительного эффекта от проведенного лекарственного лечения при приемлемом профиле переносимости. При сравнительно высокой частоте объективного ответа (63,5%), которая была показана в группе четырехкомпонентной терапии в исследовании IMpower150, частота полных ответов составила только 3,7% по сравнению с 1,2% в группе пациентов, получавших бевацизумаб с ХТ. Нежелательные явления (НЯ), которые были отмечены у данного пациента, укладывались в характерную для бевацизумаба и платинового дуплета картину, серьезных и иммуноопосредованных НЯ зарегистрировано не было. Тем не менее отметим, что в исследовании IMpower150 у 25,4% пациентов отмечались серьезные НЯ, связанные с лечением в группе комбинации атезолизумаба с бевацизумабом и ХТ, по сравнению с 19,3% в группе бевацизумаба с ХТ [6].

Данное клиническое наблюдение является одним из 25 случаев применения комбинированной терапии атезолизумабом, бевацизумабом, карбоплатином и паклитакселом пациентов с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ, включенных в наше исследование, целью которого является изучение эффективности и переносимости иммунотерапии при РЛ у пациентов, не подлежащих радикальному лечению. На текущий момент в рамках данного исследования с января 2023 г. было проанализировано 50 пациентов с РЛ, получавших либо комбинированную терапию АБКП, либо комбинацию бевацизумаба, карбоплатина и паклитаксела. Результаты исследования будут представлены позднее.

Заключение

Данное клиническое наблюдение подтверждает эффективность применения атезолизумаба в лечении аденокарциномы легкого, показанную в исследовании 3-й фазы IMpower150. У пациента с рецидивом неплоскоклеточного НМРЛ достигнутый ранее полный эффект лечения сохраняется на фоне поддерживающей терапии атезолизумабом и бевацизумабом, что позволило добиться ВБП более года без признаков непереносимой токсичности. Применение комбинации с атезолизумабом у больных EGFR и ALK отрицательным НМРЛ IV стадии, ранее не получавших терапию по поводу распространенного заболевания, позволяет значительно улучшить их выживаемость.