Введение

Пузырчатка – это группа аутоиммунных заболеваний многослойного плоского эпителия кожи и слизистой оболочки полости рта, при которых акантолиз (потеря клеточной адгезии) вызывает волдыри и эрозии. Пузырчатка опосредована патогенными аутоантителами, в основном направленными против двух десмосомных белков адгезии – десмоглеина 1 (Dsg1) и Dsg3, которые присутствуют в коже и поверхностных слизистых оболочках. Связывание аутоантител с белками Dsg вызывает разделение соседних кератиноцитов в процессе, известном как акантолиз. Основными из множества вариантами пузырчатки являются вульгарная пузырчатка, которая часто возникает с болезненными эрозиями полости рта, и листовидная, которая характеризуется исключительным поражением кожи. Вульгарная пузырчатка cчитается одним из самых тяжелых заболеваний. На ее долю приходится от 0,7 до 1,0% всех кожных заболеваний [1]. В странах Европы и Америки заболеваемость пузырчаткой составляет примерно 1 на 100 тыс. человек. Более высокая заболеваемость наблюдается среди пациентов еврейского происхождения (от 16 до 32 случаев на 1 млн в год) [2]. Пузырчатка может встречаться в любом возрасте. Чаще всего болеют женщины после 40 лет, в последние годы участились случаи заболевания молодых людей от 18 до 25 лет. Наиболее тяжелое течение отмечается в возрасте от 30 до 45 лет [1, 3]. До эры иммуносупрессивной терапии пузырчатка практически всегда заканчивалась летальным исходом. Смертность больных пузырчаткой снизилась с 75 до 30% после того, как в ее лечении начали применяться глюкокортикостероидные препараты (ГКС) [4].

Этиология и патогенез

В настоящее время ведущую роль в развитии пузырчатки играют аутоиммунные процессы, возникающие в ответ на изменение антигенной структуры клеток эпидермиса под воздействием различных повреждающих агентов. Повреждение клеток возможно в результате химических, физических, биологических факторов [1]. Рассматривается генетическая предрасположенность к развитию пемфигуса. Известны случаи пузырчатки, спровоцированные вирусами Коксаки. Существуют также предположения, согласно которым этиология данного дерматоза связана с развитием другой сопутствующей аутоиммунной патологии [5]. Регистрируются редкие случаи развития вульгарной пузырчатки у пациента с псориазом [6]. Препараты, приводящие к развитию лекарственноиндуцированной пузырчатки, можно классифицировать по их химической структуре, при этом основными группами являются тиоловые, фенольные препараты. Тиоловые препараты содержат сульфгидрильную (-SH) группу, к ним относят пеницилламин, каптоприл и тиопронин. Предполагается, что тиоловые препараты способствуют акантолизу за счет стимуляции ферментов, таких как активатор плазминогена, который дезагрегирует кератиноциты, и ингибирование ферментов, способствующих агрегации кератиноцитов [7]. Препараты фенола нарушают целостность механизмов клеточной адгезии, стимулируя кератиноциты к высвобождению провоспалительных цитокинов. Высвобождение фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-1 из клеток приводит к активации комплемента и протеазы, что способствует акантолизу. К таким препаратам относят ацетилсалициловую кислоту, героин, рифампицин и леводопа [7]. Масса данных свидетельствует о связи между пузырчаткой и злокачественными новообразованиями [8]. Известны случаи развития пузырчатки у пациента с множественной меланомой [9]. До 84% всех случаев паранеопластической пузырчатки (ПНП) вызваны гематологическими новообразованиями, чаще всего лимфопролиферативными опухолями: неходжкинскими лимфомами (38,6%), хронической лимфоцитарной лейкемией (18,4%), болезнью Кастлемана (18,4%), тимомой (5,5%), макроглобулинемией Вальденстрема (1,2%), лимфомой Ходжкина (0,6%) и моноклональной гаммапатией (0,6%), кроме этого карциномами из эпителиальных клеток (8,6%) и саркомами мезенхимального происхождения (6,2%). Редко наблюдается связь с карциномой желудка. Один случай ПНП, вызванный меланомой, описан как локализованная ПНП. В то же время у этих пациентов подчеркивается отсутствие антител к Dsg и клинических признаков ПНП. Наконец, зарегистрирован случай ПНП, связанный с лучевой терапией [8]. Известно, что при ПНП фокусируются гены DRB1*03 и HLA-Cw*14. Эти генетические характеристики чаще встречаются у европеоидов, китайцев [8].

Развитие пузырчатки связано с продукцией аутоантител, направленных против различных белков десмосом. Связывание аутоантител с мишенями приводит к разрушению десмосомальных связей между кератиноцитами, что морфологически проявляется акантолизом с формированием внутри-эпидермальных пузырей. Мишенями антител являются антигены Dsg1 и Dsg3. Антитела к Dsg3 ответственны за акантолиз в эпителии слизистых оболочек, тогда как антитела к Dsg1 вызывают акантолиз в эпидермисе. Присутствие обоих типов антител приводит к развитию акантолиза как в коже, так и в слизистых оболочках [10].

Основным антигеном-мишенью при обыкновенной пузырчатке является гликопротеин массой 130 кДа, компонент клеточной мембраны кератиноцитов – Dsg3. Второй антиген, Dsg1, имеет молекулярную массу 160 кДа. Dsg1 реже встречается при вульгарной пузырчатке, его поражение связано с развитием листовидной пузырчатки – аутоиммунным буллезным заболеванием, характеризующимся образованием пузырей в самом верхнем слое эпидермиса. Dsg1 экспрессируется на протяжении всего эпидермиса, но наиболее сконцентрирован в его поверхностных слоях. В отличие от него Dsg3 экспрессируется преимущественно в базальном и непосредственно супрабазальных слоях эпидермиса [2].

Гистологическое исследование биоптата при вульгарной пузырчатке выявляет супрабазальный акантолиз с сохранением ряда базальных кератиноцитов. Клеточное воспаление отсутствует. Прямая реакция иммунофлуоресценции демонстрирует отложение иммуноглобулина G (IgG) и С3 компонента комплемента на уровне межклеточных связей клеток шиповатого слоя эпидермиса. Метод непрямой иммунофлюоресценции примерно у 80% пациентов с активной пузырчаткой позволяет выявлять циркулирующие IgG-аутоантитела против антигенов межклеточной связывающей субстанции, титры антител обычно коррелируют с активностью заболевания [2].

Клиника

Все клинические разновидности пузырчатки характеризуются длительным хроническим, волнообразным течением, в отсутствие лечения приводящим к нарушению общего состояния пациентов. Клиническая классификация пузырчатки включает следующие формы [3]:

• Вульгарная пузырчатка.
• Себорейная, или эритематозная, пузырчатка (синдром Сенира– Ашера).
• Листовидная пузырчатка.
• Вегетирующая пузырчатка.
• Герпетиформная пузырчатка.
• Паранеопластическая пузырчатка.
• Лекарственно-индуцированная пузырчатка.
• IgA-зависимая пузырчатка. Наиболее часто встречается вульгарная пузырчатка (до 80% всех случаев) [1]. Первичным морфологическим элементом при вульгарной пузырчатке является пузырь с тонкой вялой покрышкой, обычно возникающий на внешне здоровой коже и слизистой оболочке. Пузыри быстро вскрываются, оставляя эрозии, которые постепенно заживают. В 60–80% случаев первый очаг появляется на слизистых оболочках рта и ротоглотки, длительное время (6–12 месяцев) это может быть единственным проявлением заболевания. Как правило, типичные пузыри отсутствуют, вместо них можно обнаружить остатки их покрышек по периферии, болезненные при пальпации эрозии, или язвы, которые очень медленно эпителизируются, а в отсутствие адекватной, своевременной терапии увеличивают свою площадь [5].

Пациенты предъявляют жалобы на боли при глотании, жевании, разговоре, гиперсаливацию [5]. Дисфагия в свою очередь может приводить к потере массы тела. Важно отметить, что в патологический процесс вовлекается не только слизистая оболочка рта, но и слизистая оболочка других органов – глотки, гортани, пищевода, конъюнктивы, уретры и т.д. [11].

Клиническая картина вегетирующей пузырчатки характеризуется внезапным появлением пузырей, чаще на слизистой оболочке полости рта, преимущественно в местах ее перехода в кожу. Одновременно с поражением слизистой оболочки или позже дряблые пузыри возникают на коже вокруг естественных отверстий и складок (пахово-бедренная, межъягодичная, подмышечные, в области пупка). Покрышка быстро вскрывается, обнажая ярко-красные эрозии, имеющие тенденцию к периферическому росту, на поверхности которых появляются сочные вегетации со зловонным отделяемым. Сливаясь между собой, эрозии образуют вегетирующие бляшки диаметром 5–10 см округлой и неправильной формы, по периферии которых в ряде случаев наблюдаются пустулы [12].

Выделяют 2 типа вегетирующей пузырчатки: классическую форму (тип Ноймана) и доброкачественную (тип Аллопо). При типе Ноймана процесс носит распространенный характер, отмечается тяжелое течение заболевания. При типе Аллопо поражения носят локализованный характер (интертригинозные зоны), реже поражаются слизистые оболочки. Эта форма всегда сопровождается пустулезными и фолликулярными элементами, сливающимися в инфильтрированные бляшки с вегетациями. Течение заболевания более благоприятное и характеризуется длительными ремиссиями [12].

Как уже упоминалось, для листовидной пузырчатки характерен подкорнеальный уровень образования пузырей, поэтому пузыри еще более хрупкие. При очень внимательном осмотре полезным признаком может стать наличие периферического края чешуйки или эпидермального шелушения, демонстрирующего уровень расщепления. Из-за отсутствия антител к Dsg3 слизистые оболочки остаются интактными [13].

При себорейной пузырчатке процесс начинается в себорейных местах: на лице, груди, в межлопаточной области. Появляются эритематозно-сквамозные очаги, немногочисленные вялые пузыри или только эрозии. В дальнейшем может прогрессировать в вульгарную пузырчатку [14].

Герпетиформная пузырчатка является редкой клинической формой. Впервые была описана в 1975 г. Jablonska et al., которые предложили термин герпетиформная пузырчатка для описания пациента с клиническими признаками герпетиформного дерматита и иммунопатологическими находками, свойственными пузырчатке. Были опубликованы описания пациентов с состоянием, напоминающим герпетический дерматит, но с внутриэпителиальным расщеплением, с акантолитическими клетками и эозинофилами [15].

Высыпания могут быть представлены сгруппированными папулами, везикулами или напряженными пузырями, как при герпетиформном дерматите Дюринга. Герпетиформная пузырчатка обычно имеет доброкачественное течение. В большинстве случаев хорошо поддается лечению системными ГКС или дапсоном, хотя иногда могут потребоваться иммунодепрессанты [15].

ПНП впервые была описана Anhalt в 1990 г. Данная форма пузырчатки развивается крайне редко (3–5 %), в литературе можно найти всего лишь около 500 случаев. Возникает обычно у пациентов в возрасте от 45 до 70 лет. Характеризуется летальностью до 90%, и ее ранняя диагностика затруднена [7]. Обычно новообразование выявляют до начала ПНП. Тем не менее ПНП является первым клиническим проявлением, приводящим к выявлению скрытой опухоли примерно в 30% случаев [7].

У пациентов с ПНП можно выделить 4 основных критерия постановки данного диагноза:

1) клинические признаки тяжелого и персистирующего стоматита с/без кожных проявлений;

2) гистологические признаки акантолиза;

3) наличие аутоантител к Dsg;

4) имеющееся злокачественное новообразование [16].

Лекарственно-индуцированная пузырчатка клинически аналогична вульгарной, листовидной или себорейной. Дифференциальную диагностику эксфолиативного дерматита необходимо проводить с буллезной и небуллезной формами врожденной ихтиозиформной эритродермии [17].

IgA-зависимая пузырчатка представляет собой редкую группу аутоиммунных внутриэпидермальных буллезных дерматозов, характеризующихся везикуло-пустулезными высыпаниями, нейтрофильной инфильтрацией, акантолизом и наличием как фиксированных, так и циркулирующих IgAаутоантител, направленных к антигенам межклеточной связывающей субстанции многослойного плоского эпителия.

Клиническая картина IgAзависимой пузырчатки представлена вялыми везикулами или пустулами, располагающимися как на гиперемированной, так и на видимо «здоровой» коже. Как правило, IgA-зависимая пузырчатка протекает более доброкачественно по сравнению с IgGзависимой пузырчаткой [3].

Диагностика

Для постановки диагноза необходимо провести полноценную оценку клинической картины, при необходимости для подтверждения диагноза проводят гистологическое исследование, методы прямой и непрямой иммунофлуоресценции [18]. Также важно определить симптом Никольского; провести цитологическое исследование на акантолитические клетки в мазках-отпечатках со дна свежих эрозий слизистых оболочек и/или кожи, на антинуклеарные антитела. Для определения состояния больного, оценки возможных осложнений ранее проводимой терапии ГКС и другими иммуносупрессивными препаратами и назначения сопутствующей терапии необходимо проведение клинического и биохимического анализа крови, клинического анализа мочи, исследование плотности костной ткани, рентгенографии органов грудной клетки, ультразвукового исследования внутренних органов. При возникновении очагов на слизистых оболочках и при соответствующих показаниях возможны консультации оториноларинголога, гинеколога, уролога, окулиста [3].

Лечение

Терапия больных пузырчаткой направлена на заживление буллезных элементов и исчезновение функциональных нарушений, связанных с заболеванием, предотвращение появления рецидивов, улучшение качества жизни пациентов, ограничение распространенных побочных эффектов, связанных с длительной иммуносупрессивной или кортикостероидной терапией [18]. В качестве системной терапии для лечения пузырчатки применяют ГКС (преднизолон), цитостатические препараты (метотрексат), иммунодепрессанты (циклоспорин, азатиоприн) [3]. Системные ГКС длительное время остаются препаратом выбора для лечения пузырчатки в варианте монотерапии. Начальная доза обычно составляет 0,5–1,0 мг/кг для ежедневного перорального приема преднизолона пациентами при среднетяжелой пузырчатке и 1,0–1,5 мг/кг/ сут пациентами с тяжелой пузырчаткой. Используется комбинированная терапия: преднизолон в сочетании с азатиоприном или микофенолатом [19]. Целью комбинированной терапии является снижение дозы ГКС во избежание побочных эффектов, достижение ремиссии, предотвращение рецидивов. Однако рецидивы случаются у 50% больных.

Имеются данные использования при ПНП и вульгарной пузырчатке моноклонального антитела ритуксимаба, направленного против антигена CD20 на В-лимфоцитах. В проведенном метаанализе (2002) данных более 500 пациентов с вульгарной или листовидной пузырчаткой 70% пациентов достигли ремиссии без использования ГКС через 6 месяцев и 90% пациентов – через 2 года. В исследовании с участием 90 пациентов с впервые диагностированной вульгарной или листовидной пузырчаткой показано значительное превосходство ритуксимаба над стандартной схемой с применением ГКС: 89% пациентов, получавших ритуксимаб в сочетании с преднизолоном, находились в полной ремиссии по сравнению с 34% пациентов, получавших только преднизолон [19].

В то же время терапия ритуксимабом несет риск развития серьезных побочных эффектов. Пациенты должны пройти скрининг на вирусную инфекцию гепатита В и при положительном тесте должны быть рассмотрены для профилактической терапии тенофовиром и регулярно проходить повторный скрининг в течение 6–12 месяцев после терапии ритуксимабом [20].

Заключение

Таким образом, разнообразные формы пузырчатки отличаются этиологическими, клиническими особенностями и прогнозом. Их диагностика часто затруднена, течение крайне тяжелое, в ряде случаев приводящее к летальному исходу. Хотя наблюдается явная тенденция к снижению смертности больных пузырчаткой, цифры все еще высоки. На сегодняшний день продолжается поиск препаратов терапии пузырчатки, которые бы отвечали необходимым профилем эффективности и безопасности.