Введение

Рак мочевого пузыря (РМП) является одной из наиболее распространенных нозологических форм в онкоурологии. Клиническая классификация заболевания основана на глубине поражения стенок мочевого пузыря (МП). В зависимости от вовлечения в патологический процесс мышечного слоя МП он подразделяется на мышечно-инвазивный РМП (MIBC – Muscle Invasive Bladder Cancer) и немышечно-инвазивный РМП (NMIBC – Non-muscle Invasive Bladder Cancer). Предпочтительным методом лечения MIBC считается радикальная цистэктомия (РЦ) [1]. В связи с многочисленными факторами, такими как обширный хирургический объем РЦ, длительный период послеоперационного восстановления, высокая стоимость госпитализации, высокий риск развития послеоперационных осложнений, низкое качество жизни, а также пожилой возраст большинства пациентов с MIBC, не все пациенты могут переносить это хирургическое вмешательство по медицинским показаниям [2–4]. Проведенные исследования показали, что статистически значимой разницы в 10-летней послеоперационной выживаемости без метастазов у пациентов с мочепузырно-сохраняющим лечением MIBC по сравнению с РЦ нет [5]. Поэтому минимизация послеоперационных осложнений и повышение качества жизни после операции, а также обеспечение выживаемости пациентов стали предметом исследований практикующих врачей. С развитием медицинских технологий значительно улучшились как РЦ, так и оперативные вмешательства с сохранением МП (BPT). В частности, BPT была заменена тримодальной терапией (TMT) на мультимодальную терапию. Постоянно появляются сообщения о новых хирургических методах, более оптимизированных режимах химиотерапии и иммунотерапевтических препаратах с более точным терапевтическим эффектом.

Целью данной статьи стал обзор современного состояния лечения MIBC.

Радикальная цистэктомия (РЦ)

В настоящее время РЦ считается «золотым» стандартом лечения MIBC [6]. Показания к РЦ: инвазивный рак МП; поверхностный РМП, инвазирующий глубокую пластинку преддверия, особенно при карциноме in situ; рецидивирующий поверхностный РМП с тяжелыми поражениями слизистой оболочки.

Хирургические процедуры РЦ включают РЦ, иссечение лимфатических узлов, отведение мочи и др. В тканях малого таза, окружающих МП, находится множество кровеносных сосудов и нервов, а узкое операционное поле, большая продолжительность операции, обширные операционные раны, медленное восстановление и высокий процент осложнений делают эту операцию одной из самых сложных и рискованных в урологии [7]. С момента своего появления в 1852 г. операции по отведению мочи были разделены на несколько основных категорий. Среди них илеальный кондуит, о котором впервые сообщил Bricker в 1950 г., и после многих лет клинического подтверждения он до сих пор используется как классическая процедура реконструкции после РЦ [8]. При проведении ортотопического необладуара для создания нового МП in situ используется подвздошная кишка, что позволяет пациентам самостоятельно осуществлять произвольное мочеиспускание после операции, избегая многочисленных недостатков, таких как пожизненное использование мочевых мешков после илеальной цистэктомии и регулярная замена двойного J-образного стента, что снижает риск инфекции мочевыводящих путей. Кроме того, этот метод более приемлем для пациента и оказывает меньшее психологическое воздействие. Поскольку общее качество жизни пациентов после этой процедуры не отличается от такового по сравнению с илеальной цистэктомией, а также преимущества восстановления почти нормального добровольного мочеиспускания, ортотопический необлапарин в последние годы привлекает все большее внимания. Таким образом, ортотопический необладдер может быть рекомендован пациентам без патологий уретры и кишечного тракта и с удовлетворительной двусторонней функцией почек.

С развитием лапароскопической хирургии и обновлением медицинского оборудования стала широко применяться лапароскопическая радикальная цистэктомия (LRC – Laparoscopic radical cystectomy), а появившаяся в последние годы LRC с помощью роботизированной системы da Vinci представляется еще большим шагом вперед по сравнению с обычной лапароскопической малоинвазивной хирургией. В исследовании, проведенном S.G. Kang et al., при сравнении LRC и робот-ассистированной LRC обнаружено отсутствие клинически значимых различий в стадировании опухоли, продолжительности операции, времени возобновления питания после операции и иссечения лимфатических узлов (р>0,05). При этом выявлены статистически значимые различия в объеме операционного кровотечения и частоте переливания крови (р<0,05) [9]. По сравнению с обычной LRC робот-ассистированная LRC позволяет снижать риск повреждения крупных кровеносных сосудов и нервов в операционной зоне, поскольку она имеет более тонкую роботизированную руку, более широкий операционный угол и более чистое операционное поле. Это также способствует уменьшению числа операционных ошибок и послеоперационных осложнений. Кроме того, при проведении робот-ассистированной LRC снижается риск нарушения половой функции у пациентов-мужчин. Таким образом, робот-ассистированная LRC рассматривается как перспективный метод лечения MIBC [10].

Оперативные вмешательства с сохранением МП (BPT)

Большинство пациентов с MIBC на момент постановки диагноза могут иметь невыявленные микрометастазы, поэтому хирургическое вмешательство или только радиохимиотерапия часто оказываются неэффективными. Между тем пожилые пациенты с тяжелым основным заболеванием могут иметь противопоказания к проведению РЦ, поэтому BPT стала рассматриваться как способ повышения выживаемости. ВРТ обычно выполняется с использованием ТМТ, включая трансуретральную резекцию опухоли МП (TURBT – Transurethral resection of bladder tumour) и радиохимиотерапию. В качестве мультимодальной терапии к «тримодальной» терапии (ТМТ) может быть добавлена иммунотерапия. Большинство пациентов, получающих ТМТ, достигают полной клинической ремиссии (70–80%), избегая РЦ, при этом получая долгосрочную выживаемость, сходную с РЦ [11]. G.S. Kulkarni et al. показали, что выживаемость пациентов, получавших ТМТ, была сходной с таковой пациентов, получавших РЦ [12]. Исследование, проведенное V. Vashistha et al., не выявило статистической разницы в выживаемости или выживаемости без прогрессирования в течение 5 или 10 лет между пациентами, получавшими РЦ и ТМТ (р>0,05) [13].

Основные показания к TURBT у пациентов с MIBC: адекватная емкость и функция МП, стадия опухоли T2–T3, одиночная опухоль объемом ≤2 см3, возможность полной резекции опухоли, отсутствие сопутствующих заболеваний, таких как обструкция мочевых путей, отсутствие карциномы in situ (CIS – carcinoma in situ), отсутствие метастазов в тазовые лимфатические узлы, сохранная функция почек и т.д. К основным хирургическим процедурам относятся трансуретральная резекция опухоли МП и частичная цистэктомия. PC привлекает внимание с 1970 г., т.к. при этом типе вмешательства применяется меньшая площадь резекции и наносится более ограниченный хирургический ущерб, число послеоперационных осложнений значительно снижено по сравнению с РЦ. К недостаткам метода стоит отнести высокую частоту рецидивов опухоли и неблагоприятный прогноз. С развитием мультимодальной терапии эти недостатки были минимизированы.

Известно, что трансуретральная цистэктомия включает TURBT и резекцию опухолей МП гольмиевым лазером (HOLRBT). Поскольку TURBT многократно резецирует опухоль, методика ассоциирована с нарушением целостности опухоли и распространением злокачественного процесса. Между тем электродеструкция стимулирует обтураторный рефлекс, что приводит к перфорации МП и другим осложнениям. Стоит отметить, что HOLRBT не вызывает обтураторного рефлекса и перфорации МП, а также может полностью резецировать опухоль до ее основания, снижать вероятность распространения опухоли и последующего рецидива, при этом обеспечивая целостность опухоли в наибольшей степени. Эта методика способствует получению более точного патологического стадирования и дает более точные ориентиры для послеоперационного комплексного лечения и оценки прогноза. В последние годы применение HOLRBT для резекции всей опухоли привлекает все большее внимание клиницистов.

Химиотерапия

Хотя в настоящее время РЦ является основным методом лечения MIBC, исследование H.W. Herr et al. показало высокую частоту рецидивов – 20–30% у пациентов со стадиями Т1 и Т2 и 50–90% со стадиями Т3 и Т4 для пациентов, получавших только РЦ [14]. Комбинация метотрексата, винкристина, адриамицина и цисплатина (MVAC) показала эффективность при распространенном РМП с 1980-х гг., и вскоре после этого была рекомендована пациентам, получавшим неоадъювантную терапию. Однако MVAC был связан со значительными побочными эффектами, включая нейтропению, а также желудочно-кишечную токсичность и нейротоксичность, поэтому в настоящее время данный режим химиотерапии реже используется в клинической практике. Альтернативный режим гемцитабина в комбинации с цисплатином (GC) менее токсичен, чем режим MVAC, и поэтому лучше переносится пациентами. При использовании схем GC пациенты испытывают меньше побочных эффектов и большее число пациентов могут быть прооперированы в более короткие сроки после неоадъювантной химиотерапии. Исследование Grossman H.B., et al. показало снижение риска смерти на 33% в группе комбинированной цистэктомии с применением MAVC или GC по сравнению с только цистэктомией [15]. Результаты долгосрочного исследования, включившего 976 пациентов, показали снижение риска смерти на 16% и увеличение 10-летней выживаемости на 6% у пациентов, получавших комбинированную цистэктомию GC/MAVC или лучевую терапию (ЛТ) [16]. В настоящее время режим GC считается стандартным режимом химиотерапии при РМП, а предоперационная неоадъювантная терапия может не только уменьшать стадию опухоли и предоставлять пациентам больше возможностей для операции, но и уменьшать вероятность развития рецидивов после операции.

У пациентов, получающих ТМТ, послеоперационная перфузия МП в сочетании с внутривенной химиотерапией является важным фактором обеспечения выживаемости пациентов, а послеоперационная перфузия МП лекарственными препаратами может более эффективно повреждать опухолевые клетки, уменьшать внутрипузырное распространение неопластического процесса и снижать частоту рецидивов. Современные рекомендации включают такие препараты, как пирарубицин, эпирубицин, гидроксикамптотецин и митомицин.

Лучевая терапия

Адъювантная послеоперационная ЛТ может улучшать местный контроль опухоли и предотвращать отдаленные метастазы после операции, тем самым улучшая общую продолжительность выживания. ЛТ чаще всего применяется пациентами с положительным хирургическим краем или патологической стадией T4. Процедура не является широкорекомендуемой в клинической практике из-за желудочно-кишечной токсичности лучевой терапии [17]. Для пациентов, которым не показана радикальная операция или отказавшихся от проведения хирургического вмешательства, ЛТ остается лучшим вариантом. Пациентам, которые могут быть прооперированы, предоперационная ЛТ не проводится, т.к. метод не влияет на выживаемость пациентов в этой группе.

Иммунотерапия

Иммунотерапия включает цитокины, моноклональные антитела, ингибиторы иммунных контрольных точек, терапию Т-клетками, онколитические вирусы и вакцины. О вакцине БЦЖ как об иммунотерапевтическом средстве для лечения NMIBC сообщалось с 1976 г., и в настоящее время она остается предпочтительной схемой лечения NMIBC промежуточного и высокого рисков. В последние годы ингибиторы иммунных контрольных точек (ICIs) находятся в центре внимания исследований в области иммунотерапии. Экспрессия соответствующих иммунных контрольных точек значительно коррелирует со степенью распространенности MIBC, инфильтрацией стенки МП и прогнозом пациента [18]. В настоящее время активно исследуются белки-мишени PD-1, PD-L1 и CTLA-4. Ингибиторы PD-1/PD-L1 показали многообещающие клинические результаты в комплексном лечении РМП, и несколько ингибиторов PD-1/PD-L1, таких как ниволумаб, атезолизумаб, пембролизумаб, дулвалумаб и авелумаб, были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для первой или второй линии лечения распространенного РМП [19].

Заключение

В настоящее время клиническим стандартом лечения пациентов с MIBC является РЦ. Тем не менее все большее число исследований показывает, что применение BPT соответствующими пациентами позволяет достигать тех же результатов, что и РЦ, сохранив при этом их качество жизни на более высоком уровне. Многие пациенты субъективно отказываются от РЦ перед лицом многочисленных послеоперационных осложнений и психосоциального влияния, обусловленного отведением мочи, что оказывает большое давление на врачебный персонал при выборе вариантов лечения. С развитием клинических исследований и медицинских технологий более эффективные медицинские технологии и препараты, более индивидуализированные критерии выбора и более оптимальные планы лечения предоставят пациентам больше вариантов, которые смогут удовлетворять пожелания пациентов и улучшать качество их жизни, обеспечивая при этом выживаемость. BPT является важным направлением исследований в настоящее время, и предполагается, что в будущем ТМТ или даже мультимодальная терапия принесут больше пользы больным MIBC с точки зрения продолжительности послеоперационного выживания и сохранения качества жизни.