Обоснование

Муковисцидоз (МВ) - наиболее частое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивном типом наследования, характеризующееся поражением экзокринных желез вследствие нарушения функции белка муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR - Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). Сгущение секрета способствует обструкции мелких бронхов, протоков поджелудочной железы и желчных ходов, обеспечивая реализацию бактериального и асептического воспаления с последующим склерозированием и потерей функций заинтересованных органов. Несмотря на достигнутые успехи, трансформацию терапевтических подходов и реализацию неонатального скрининга уже более 15 лет на территории Российской Федерации (РФ), МВ по-прежнему сохраняет свою высокую медико-социальную значимость, что обусловлено низкой продолжительностью и выраженным нарушением качества жизни пациентов, трудностями проведения патогенетической терапии и высокими экономическими затратами [1]. В большинстве европейских стран, а также в США и Канаде существуют и эффективно функционируют национальные регистры больных МВ. Первая попытка формирования регистра больных кистофиброзом поджелудочной железы в РФ предпринята в 2011 г. С того времени происходит ежегодное обновление данных, которые впоследствии суммируются с общеевропейскими. Формат большинства регистров схож и включает демографические показатели, данные, освещающие вопросы диагностики и генетики МВ, ростовесовые характеристики и показатели респираторной функции, вариабельность микробиоты дыхательных путей, легочные и внелегочные осложнения, объем терапии. Настоящая статья посвящена оценке показателей регистра больных МВ Астраханской области за 2021 г.

Цель исследования: проанализировать спектр генетических мутаций CFTR, вариантов течения, частоту и характер осложнений, а также объем терапии больных МВ в Астраханской области по данным регистра за 2021 г. Проанализировать уровень оказания медицинской помощи больным данной категории.

Методы

Регистр ежегодно заполняется по форме, предложенной Российским центром МВ, куда вносятся данные пациентов, проживающих и наблюдаемых в регионе. Обязательным критерием включения в регистр является подтвержденный диагноз у пациента. У всех больных в Астраханской области МВ верифицирован на основании признаков, образующих диагностические блоки, а именно по данным характерной клинической картины, семейного анамнеза в сочетании с положительными потовыми пробами методом пилокарпинового электрофореза по L.E. Gibson и R.E. Cooke (диагностические цифры - более 60 ммоль/л) или по системе проводимости на аппарате «Макродакт»- «Sweat-Chek» (диагностические цифры - более 80 ммоль/л), положительного неонатального скрининга и/или идентификации 2 мутантных аллелей гена CFTR. Форма для заполнения отражала следующие данные за отчетный год: возраст, пол, состояние (жив/мертв), возраст, когда был установлен диагноз, наличие мекониального илеуса, результат генетического исследования на поиск мутаций МВ, результат потового теста и метод, использованный для получения пота. Учитывались объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированная жизненная емкость (ФЖЕЛ) в абсолютных величинах, рост и масса тела пациента, измеренные в день проведения спирометрии. Помимо этого отражался спектр микробиоты дыхательного тракта (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia complex, нетуберкулезного микобактериоза). Среди осложнений учитывались следующие состояния: аллергический бронхолегочный аспергиллез, сахарный диабет, пневмоторакс, цирроз печени (с портальной гипертензией и без таковой); отражалось развитие легочного кровотечения в объеме более 250 мл. Для оценки панкреатической недостаточности требовалось отразить уровень эластазы-1 в кале.

Индивидуально оценивали объем проводимой терапии с включением в комплекс лечения следующих препаратов: гипертонического раствора натрия хлорида, внутривенных антибиотиков, бронходилататоров, дорназа-альфы, урсодезоксихолевой кислоты, микросферических панкреатических ферментов. Отдельные разделы были посвящены проводимой трансплантации легких и печени, и легких. Нутритивный статус определяли по индексу массы тела (ИМТ), респираторную функцию оценивали по ОФВ1 и ФЖЕЛ, представленных в процентах от должных значений (% долж.). Статистическую обработку полученных в ходе исследования данных проводили с использованием пакета программ Statistica 6.0. В зависимости от распределения признака мерами центральной тенденции рассеяния служили среднее значение (М)±стандартное отклонение (SD) или медиана (Ме) — интерквартильный размах.

Результаты

В Астраханской области осуществляется диагностика и лечение МВ более 25 лет. За этот период диагноз верифицирован у 45 детей. Впервые диагноз «муковисцидоз» в Астрахани установлен на основании клинико-анамнестических данных и положительных потовых проб в 1982 г. Согласно результатам регистра 2021 г., под наблюдением в Астраханской области находились 23 пациента. Средний возраст пациентов составил 12,6±8,8 года (медиана возраста - 11,6 года).

У 19 (82,6%) пациентов диагностированы легочно-кишечная, в 17,4% случаев - преимущественно легочная форма заболевания. Возраст постановки диагноза варьируется от 1 месяца (пациенты по неонатальному скринингу) до 16 лет. В настоящее время распределение больных по возрастным группам следующее: до 17 лет 11 месяцев 30 дней - 17 (73,9%) пациентов, 6 (26,1%) относятся к взрослой когорте. У детей доминируют пациенты раннего 4 (17,3%) и дошкольного возраста 5 (21,7%) пациентов от общего числа больных. В возрасте от 7 до 12 лет наблюдаются 5 (21,7%) пациентов, старших школьников - 3 (13,1%). Гендерный состав популяции представлен следующим образом: 15 (65,2%) больных мужского пола и 8 (34,8%) женского.

Генетическая вербальность гена CFTR у больных Астраханской области представлена в таблице.

Генотип обследованных больных представлен таким образом, что частота генетической последовательности F508del определена у 16 (69,5%) пациентов. У 8 больных мутация встречалась в гомозиготном состоянии, в 7 случаях она выявлена в компаундном состоянии с неидентифицированной второй мутацией или сочеталась с такими, как R334W и 2143delT. У одного ребенка впервые описано гомозиготное носительство редко встречающейся мутации 1116-1G>A. Ребенок рожден от кровнородственного брака. Мутации были выделены при проведении секвенирования гена CFTR по методу Сэнгера. Пациентам с идентифицированной одной мутацией планируется проведение полиэкзомного секвенирования для установления полного генетического диагноза.

Спектр осложнений у больных МВ, проживающих в Астраханской области, представлен следующим образом: цирроз печени без портальной гипертензии у 4 (17,4%), с отставанием физического развития у 6 (26%) больных, белково-энергетическая недостаточность диагностирована у 6 (26%) наблюдаемых, нарушение толерантности к глюкозе у 1 (4,3%), полипоз носа, согласно данным компьютерной томографии околоносовых пазух, выявлен у 5 (21,7%) больных. Мекониальный илеус и синдром дистальной интестинальной обструкции отмечены в анамнезе у 2 (8,6%) пациентов. Бронхолегочный аспергилез не зарегистрирован ни у одного из пациентов Астраханской области.

Всем пациентам проводится мониторирование характера микробиоты дыхательных путей на базе клинической лаборатории ГБОУ ВО «Самарский ГМУ» Минздрава РФ каждые 3-6 месяцев. Микробиологический пейзаж у наблюдаемых больных, согласно данным регистра за 2021 г., отличается разнообразием флоры, что обусловливает специфичность воспалительного процесса и дифференциальные подходы к антибактериальной терапии. У 12 (52,1%) обследованных пациентов в мокроте была идентифицирована P. aeruginosa, причем у 6 (26,05%) высев имел интермитирующий характер, у 6 (26,05%) возбудитель идентифицировался более 6 месяцев и инфекция расценивалась как хроническая. Необходимо отметить, что 4 пациентов с хронической синегнойной инфекцией относились к взрослой категории больных, двое были подростками. S. aureus являлся доминирующим микроорганизмом у 5 (21,7%) больных. У 6 (26,1%) детей младшего и дошкольного возраста микробиологический пейзаж дыхательного тракта был представлен условно-патогенной флорой. Burcholderia cepacia диагностирована в 2016 г. у 2 больных, однако эти дети погибли вследствие сепация-синдрома в 2018 г. и на момент составления регистра 2021 г. больных данным микробным агентом в Астраханской области не зарегистрировано.

Средние показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ составили 78,16±4,16 и 80,14±2,19% от долженствующего соответственно. Возраст больных со снижением ФЖЕЛ менее 80% от долженствующего в среднем составил 13,6±0,6 года.

Показатели нутритивного статуса и респираторной функции не претерпели существенных изменений с ранними изменениями. Средние показатели ИМТ среди взрослых варьировались от 18,1 до 22,4 кг/м2, исключение составил один больной в возрасте 30 лет, перенесший трансплантацию легких, с ИМТ 16,6 кг/м2. Столь благополучный профиль ИМТ у взрослых пациентов объясняется мягким спектром мутаций, с одной стороны, и строгим выполнением рекомендаций по пищевому рациону и суточного калоражу, с другой. Медиана ИМТ среди детей составила 17,8 кг/м2 (доверительный интервал [ДИ]: 13,8,5-23,6).

Согласно данным регистра по Астраханской области за 2021 г., все пациенты получали базисную терапию в следующим объеме: микросферические ферменты, 5-7%-ный раствор NaCl ингаляционно, дорназу альфа, бронходилятаторы, гепатотропные препараты в виде урсодезоксихолевой кислоты и адеметионина (при диагностированных морфо-функциональных изменениях печени), витаминотерапию. Все пациенты при опросе отмечали, что выполняют кинезитерапию в большем или меньшем объеме. Пациентам с хроническим и персистирующим высевом P. aeruginosa назначали ингаляционные курсы тобрамицина. Согласно данным регистра, в 2021 г. 12 (52,1%) пациентов получали курсы ингаляционных аминогликозидов.

В июле 2021 г. решением федерального консилиума препарат ивакафтор/ лумакафтор одобрен в качестве базисной терапии трем пациентам, проживающим на территории Астраханской области и проходившим динамическое наблюдение и лечение на базе ГБУЗ АО «ОДКБ им. Н.Н. Силищевой» Астрахани. Все пациенты были представителями мужского пола. Возраст больных варьировался от 6 до 14 лет. У двух пациентов наблюдалось снижение показателей потового теста на 11 и 19 ммоль/л от исходного уровня, значимый прирост показателей ФЖЕЛ как в относительных, так и в абсолютных значениях. У одного пациента зарегистрирован серьезный побочный эффект в виде гепатобилиарных нарушений, проявлявшихся повышением активности печеночных трансаминаз, что послужило основанием для прекращения приема препарата. Краткосрочный опыт применения патогенетической терапии в 2021 г. препаратом лумакафтор/ивакафтор-3 у детей Астраханской области продемонстрировал как ожидаемое влияние на работу хлорного канала, так и возможность возникновения побочных эффектов, в т.ч. и тяжелых, способных приводить к отмене препарата. Однако это первый опыт и требует дальнейшего наблюдения.

Обсуждение

В связи с необходимостью накопления, обработки и систематизации более подробной генетической, клинической, терапевтической, диагностической информации создан национальный регистр больных муковисцедозом РФ, который составляется на основании регистров регионов. Астраханская область предоставляет свои данные с 2011 г. По числу наблюдаемых больных Астраханская область сопоставима с такими областями, как Курганская, Волгоградская, Смоленская, Тверская, где численность больных колеблется от 16 до 25 человек [1-4]. Средний возраст астраханских больных, согласно данным регистра, совпадает с общероссийскими показателями и составляет 12,6±8,8 года: в 2019 г., по данным регистра РФ, средний возраст больных составил 13,2±9,8 года, медиана возраста - 10,8 (5,7-18,3) года. Однако сопоставление с результатами пациентов Москвы и Санкт-Петербурга выявило отставание нашего региона по таким параметрам, как средний возраст пациентов в регионе, доля взрослых больных в структуре региона, число пациентов, инфицированных представителями грамотрицательной флоры. К основным причинам таких различий можно отнести более раннее начало работы специализированных центров, доступность генетического анализа и иных методов (в т.ч. определение разности кишечных и назальных потенциалов), адекватное медикаментозное обеспечение и территориальные особенности, позволяющие более адекватно проводить профилактику перекрестного инфицирования [3, 4]. Согласно опубликованным данным регистра РФ за 2016-2018 гг., частота патогенного варианта нуклеотидной последовательности F508del гена CFTR по стране составила 53,14%, что сопоставимо с показателями нашего региона, однако ниже, чем в западных странах [2]. Результаты оценки встречаемости основных патогенов дыхательных путей сопоставимы с данными регистров как западных стран, так и российского, в которых прослеживается тренд увеличения пациентов с грамотрицательной флорой дыхательных путей с увеличением возраста. Результаты сравнительного анализа клинико-функциональных данных, частоты осложнений, а также объема медикаментозного лечения в Астраханской области сопоставимы с общероссийскими.

Заключение

Ведение областного регистра больных МВ - важная задача, способствующая оценке состояния проблемы в регионе. Анализ носит динамический характер, что позволяет отслеживать основные тренды генетического, микробиологического, клинического профилей пациентов и оптимизировать организацию помощи больным кистофиброзом поджелудочной железы в Астраханской области.

Вклад авторов. Д.Ф. Сергиенко - концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, редактирование. О.А. Башкина - написание текста.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.