Введение

Кожа – самый большой орган у человека. Первые недели внутриутробного развития эпителий представляет собой один слой плоских клеток. К 3-му месяцу внутриутробного развития он становится многослойным с активно развивающимися кровеносными сосудами, параллельно начинается процесс закладки зачатков сальных и потовых желез, волос и ногтевых пластин.

А к 5-му месяцу внутриутротробного развития происходит формирование подкожно-жировой клетчатки [1]. Воздействие на плод различных факторов, таких как физические, химические и др., может быть тератогенным, как следствие – развиваются изолированные или множественные врожденные пороки развития (МВПР) у плода.

Врожденные пороки развития (ВПР) у новорожденных – одна из ведущих причин инвалидизации и смерти среди детей. По данным ВОЗ, от пороков развития в течение первых 4 недель жизни ежегодно умирают 303 тыс. детей. ВПР могут приводить к длительной инвалидности, что оказывает значительное воздействие на отдельных людей, их семьи, систему здравоохранения и общество [2].

По данным Росстата, врожденных аномалий (пороков развития) деформаций и хромосомных нарушений у детей от 0 до 14 лет на территории Российской Федерации за 2010 г. зарегистрировано 255,7 тыс. случаев, в 2015 г. – 270,6 тыс., в 2019 г. – 271,8 тыс. [3]. Установлена категория «ребенок-инвалид» в возрасте до 18 лет от врожденных аномалий (пороков развития), деформаций и хромосомных нарушений: в 2010 г. – 15 333 случая, в 2015 г. – 12 375, в 2019 г. – 11 971 [2]. Согласно приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации «О мониторинге врожденных пороков развития у детей» от 10.09.1998 № 268 (с изменениями от 02.22.1999), ВПР кожи и/или ее придатков не входят в группу обязательного учета, но регистрируются для отслеживания частоты ВПР в сочетании с уровнем загрязнения окружающей среды тератогенными и мутагенными веществами на территории Российской Федерации. Все новорожденные с поражением кожи и/или ее придатков неприобретенного генеза регистрируются как ВПР кожи и/или ее придатков [4]. При рождении дети с врожденными или наследственными заболеваниями кожи и/или ее придатков легко визуализируются и не требуют дополнительных методов диагностики, регистрируются как ВПР кожи и/или ее придатков с заполнением учетной формы. Как любой ВПР, эти заболевания могут служить потенциальной причиной младенческой смертности в возрасте до 1 года или приводить к стойкой инвалидизации, а также стать проблемой в социальной адаптации не только ребенка с данной патологией, но и его семьи. При этом на этапе пренатальной диагностики их трудно выявить, за исключением случаев, когда имеется косвенный ультразвуковой маркер, например «открытый рот» у плода с врожденным ихтиозом, таким как плод Арлекина.

К часто встречающимся заболеваниям кожи, которые могут регистрироваться как ВПР, относятся ихтиозы. Это гетерогенная группа наследственных болезней с нарушением ороговения по типу гиперкератоза, связанного с гиперпродукцией кератина, нарушением его структуры или отторжением ороговевших клеток с поверхности кожи. Разные формы ихтиоза объединены в одну группу по принципу генетически детерминированного изменения эпидермиса, которое приводит к нарушению его барьерной функции и снижению способности связывать воду [5]. Различают несколько форм ихтиоза, признанных врожденными или проявляются на первом году жизни: ихтиозиформная эритродермия, Х-сцепленный ихтиоз. По данным литературы, частота встречаемости врожденного ихтиоза в популяции зависит от географической зоны и в среднем составляет при вульгарном ихтиозе 1:250–1:8000, Х-сцепленном – 1:2000–1:6000, ламеллярном – менее 1:300 000, при ихтиозиформной эритродермии – 1:1000 [5]. Ихтиозиформная эритродермия – это гетерогенная группа ихтиозов, включающая все формы ихтиозов, которые при рождении проявляются генерализованной эритродермией с шелушением. В 80–90% случаев новорожденные, которым выставляется диагноз «врожденный ихтиоз неуточненный», рождаются в коллоидной оболочке, напоминающей целлофан, их называют коллоидным ребенком, или коллоидным плодом. Как правило, поставить форму ихтиоза в первые дни жизни такому ребенку не представляется возможным: имеется единый симптомокомплекс, включающий вариабельную эритродермию (гиперемия с инфильтрацией и шелушением кожи, охватывающая до 90% кожного покрова), эктропион (выворот века), эклабиум (выворот губ), ладонно-подошвенный гиперкератоз, возможны контрактуры суставов из-за кожного процесса, дистрофические изменения ногтевых пластин, рубцующаяся алопеция, трещины на коже. В течение первых недель после рождения коллоидная оболочка трескается и отторгается. Только через несколько недель или месяцев 60–70% больных можно выставить диагноз «пластинчатый (ламеллярный) ихтиоз», или «небуллезная врожденная ихтиозиформная эритродермия», 30–40% детей будут установлены синдромы с врожденным ихтиозом, такие как синдром Шегрена–Ларссона, трихотиодистрофии, синдром Конради–Хюнермана, синдром Хэя–Уэллса и др., или заболевание, при котором данная клиническая картина – один из симптомов, например лизосомная болезнь накопления Гоше (тип 2, инфантильная форма), в основе патогенеза которой лежит дефицит глюкозилцерамид-β-глюкозидазы, а у 10% детей кожа станет визуально нормальной [6, 7]. У другой группы детей наблюдается врожденная буллезная ихтиозиформная эритродермия, которая проявляется пузырями, эрозиями на коже, выраженным гиперкератозом, имеющим игольчатый вид бурого/грязно-серого/буро-черного цвета кожи в области складок, помимо характерной клинической картины у них имеется характерный запах. Диагноз, как правило, необходимо дифференцировать с буллезным эпидермолизом или синдромом обожженной кожи, вызываемым стафилококком. Х-сцепленный ихтиоз занимает 2-е место по частоте встречаемости среди ихтиозов новорожденных, как правило, дети рождаются с гиперемированными кожными покровами, а развернутая клиническая картина появляется после 3-месячного возраста, распространенность варьируется с частотой 1:2000–1:6000 живорожденных мальчиков [8, 9]. Снижение активности стероидной сульфатазы приводит к отложению в эпидермисе избыточного количества сульфата холестерина и ретенционному гиперкератозу в результате повышенного сцепления роговых чешуек сероватого, а затем темно-коричневого цвета, чаще на шее, туловище и разгибательных поверхностях [10], отмечается сухость кожных покровов, возможны крипторхизм, одно- или двусторонний, односторонняя аплазия почек как часть синдрома, эпилепсия, задержка интеллектуального развития. Поскольку данная патология наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, болеют лица мужского пола, за исключением синдрома Шерешевского–Тернера.

Вульгарный ихтиоз – наиболее часто встречающееся заболевание. На его долю приходится около 80% от всех форм ихтиоза, но это заболевание с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Основной дефект – генетически обусловленное нарушение экспрессии профилаггрина, белка кератогиалиновых гранул, наиболее частые мутации в гене филаггрина (2282del4 и R501Х). В России частота мутации 2282del4 в гене FLG в контрольной группе, например, в Ростове 1,6% [11], в популяционной выборке Новосибирска – около 4,0% [12]. Мутации гена филаггрина повышают риск атопических заболеваний, возможное сочетание с бронхиальной астмой, вазомоторным ринитом, а также крапивницей, склонностью к заболеваниям желудочно-кишечного тракта, таким как гастрит. Обострения заболевания чаще приходятся на зимний период. Имеется семейный анамнез ихтиоза: есть родственники 1-й и 2-й степеней родства либо есть изменения дерматоглифика на ладонях и стопах, а также склонность к сухой коже, но, как правило, данная форма ихтиоза не ассоциируется с ВПР кожи и/или ее придатков.

Также среди часто встречающихся заболеваний кожи, которые могут регистрироваться как ВПР, – буллезный эпидермолиз. Это, как и ихтиозы, – гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующихся образованием пузырей и эрозивных дефектов кожных покровов, слизистых оболочек. Кожа у таких людей легко ранима и чувствительна к механическому воздействию [13]. Выделяют три основных типа: простой буллезный эпидермолиз, пограничный буллезный эпидермолиз и дистрофический буллезный эпидермолиз [14]. Дифференцировка типов зависит от глубины поражения и уровня образования пузырей в слоях кожи. При простой форме буллезного эпидермолиза клиника проявляется с рождения или в первые дни жизни. Заболевание характеризуется появлением пузырей на местах механических воздействий (локти, колени, кисти, стопы, поясница). Пузыри различных размеров с прозрачным, редко геморрагическим, содержимым. Эрозии, образующиеся после вскрытия пузырей, быстро эпителизируются, не оставляя следов. Слизистые оболочки вовлечены очень редко. В патологический процесс ногтевые пластинки обычно не вовлекаются [15, 16]. При пограничной форме пузыри образуются в результате расщепления светлой пластинки базальной мембраны на границе эпидермиса и дермы. Плотная пластинка базальной мембраны находится в основании пузыря. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Клиническая картина при данной форме: множество пузырей, эрозий и атрофических рубцов на коже, ониходистрофия, приводящая к полной утрате ногтевых пластин, тяжелое поражение мягких тканей в ротовой полости, гипоплазия эмали и тяжелый кариес. К патогномоничным симптомам относятся обильная грануляционная ткань, симметрично образующаяся вокруг рта, в области средней части лица и вокруг носа, в верхней части спины, подмышечных впадинах и ногтевых валиках. К возможным системным осложнениям относятся тяжелая полиэтиологическая анемия, задержка роста, эрозии и стриктуры желудочно-кишечного тракта, поражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей и мочеполового тракта, поражение почек, наружных оболочек глаза. При дистрофическом буллезном эпидермолизе пузыри формируются глубоко под базальной мембраной, после заживления остаются рубцы. Развитие данной формы обусловлено мутацией гена, кодирующего коллаген VII типа, – компонент крепящихся фибрилл. Из-за этого нарушения крепящиеся фибриллы рудиментарны или отсутствуют [12, 14, 15]. Доминантный дистрофический буллезный эпидермолиз проявляется с рождения или первых дней жизни. В первые месяцы поражение кожи генерализованное, в дальнейшем пузыри возникают обычно на одних и тех же (чаще травмируемых) участках: кистях, стопах, коленях, локтях, шее. Заживление происходит с образованием атрофических рубцов. Ногтевые пластинки поражены у всех больных, но лишь в редких случаях ногти отсутствуют, чаще они дистрофичны. Рост и развитие детей не нарушены. С возрастом пузыри образуются крайне редко, клинически проявляясь дистрофическими изменениями ногтей и рубцами от пузырей. Рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз протекает тяжело, часто приводит к смерти в раннем возрасте. Заболевание клинически проявляется с рождения в виде обширной эрозированной поверхности. В первые дни жизни распространяются пузырей. Заживление происходит с образованием атрофических рубцов, на кистях и стопах постепенно развиваются контрактуры и синдактилии. Ногтевые пластинки отсутствуют с рождения или постепенно утрачиваются в результате образования подногтевых пузырей. На слизистой оболочке полости рта, пищевода, прямой кишки также возникают множественные пузыри. Процесс рубцевания во рту приводит к ограничению подвижности языка, атрофии его сосочков, заращению вестибулярных складок и микростомии, в пищеводе – к образованию стриктур, как следствие – нарушение проходимости пищи, в прямой кишке – к хроническим запорам, резким болям при дефекации. При поражении зубов формулы преобладают дефекты зубной эмали [17].

Особенность новорожденных с поражением кожных покровов заключается в необходимости дифференцировки инфекционных поражений кожи от неинфекционных на этапе родильного дома, т.к. от этого зависит тактика их ведения и лечения, а также исход у данного ребенка. ВПР кожи и/или ее придатков могут сочетаться с патологиями нервной, эндокринной, иммунной систем, быть симптомами генетических синдромов или частью МВПР у плодов и новорожденных. Основной диагноз устанавливается в соответствии с клинической картиной заболевания, но в ряде случаев необходимо проведение молекулярно-генетического исследования для уточнения формы заболевания, при атипичной клинической картине, а также с целью профилактики повторного рождения ребенка с данной патологией в семье.

Цель данной работы: изучение структуры врожденных пороков кожи и/или ее придатков у новорожденных, зарегистрированных на территории Новосибирской области (НСО).

Методы

Ретроспективный анализ документации за период с 2010 по 2020 г.:

1. 5918 извещений на детей с ВПР/МВПР, родившихся на территории НСО, поданных в отдел мониторинга ВПР/МВПР медико-генетического отдела ГБУЗ НСО «ГКБ № 1» (далее МГО).

2. 3206 актов и протоколов медико-социальных экспертиз детей от 0 до 3 лет в ФКУ «ГБ МСЭ по Новосибирской области» Минтруда России (далее МСЭ), получивших категорию «ребенок-инвалид».

3. 938 амбулаторных карт пациентов, в возрасте до года прошедших консультирование врача-генетика в МГО.

Результаты

По данным 5918 извещений на детей с ВПР/МВПР, родившихся на территории НСО, поданных в отдел мониторинга ВПР/МВПР МГО за последние 10 лет, зафиксировано 32 случая ВПР кожи, что составило 0,54% от всех зарегистрированных ВПР/МВПР. Учитывались все формы с установленным диагнозом ВПР кожи и/или ее придатков; МВПР, где одним из пороков было указано поражение кожи и/или ее придатков, а также наследственные и врожденные заболевания кожи и/или ее придатков. Данные формы заполняются на вновь установленный диагноз ВПР/МВПР у детей в возрастной группе до 1 года в отделениях новорожденных или детских специализированных отделениях при медицинских учреждениях. По годам регистрация пороков кожи и ее придатков была равномерной: в 2010 г. – 2, в 2011 г. – 2, в 2012 г. – 3, в 2014 г. – 3, в 2015 г. – 2, в 2016 г. – 3, в 2017 г. – 2, в 2018 г. – 2, в 2019 г. – 3, в 2020 г. – 3. Наиболее часто встречались пациенты с диагнозом «врожденный ихтиоз» – 14 случаев, эпидермолиз буллезный летальный – 5, эпидермолиз буллезный дистрофический – 3 и другие неуточненные врожденные аномалии кожи – 10 случаев.

В соответствии с полученными данными после проведенного анализа 3206 актов и протоколов медико-социальных экспертиз в МСЭ детей от 0 до 3 лет, получивших категорию «ребенок-инвалид», установлено: у 8 детей имеется такая категория, что составляет 0,25% от всех детей с такой категорией. Из 8 детей четверо получили категорию с диагнозом «буллезный эпидермолиз», 2 – «врожденный буллезный эпидермолиз, дистрофическая форма» и 2 ребенка – «врожденный буллезный эпидермолиз, вариант Вебера–Кобнера». Из 8 детей были 3 девочки и 5 мальчиков. С учетом категории она устанавливалась с одним клиническом диагнозом «буллезный эпидермолиз», но с разной группой: у 1 – стойкие умеренные нарушения функции кожи и связанных с ней систем, у 3 – группа бессрочно; у 1 – непрерывно-рецидивирующее течение, умеренные нарушения функции кожи с статодинамических функций, у 3 – группа бессрочно; у 1 – стойкие умерено выраженные нарушения функции кожи и связанной с ней системы (умеренная умственная отсталость), определена сроком до 18 лет, у 2 – группа бессрочно; у 1 – умеренные нарушения функции кожи и связанных с ней систем. Незначительные нейромышечные, скелетные, связанные с движением функции, до 18 лет бессрочно. У 2 детей с буллезным эпидермолизом дистрофической формы установлена категория до 18 лет бессрочно и у 2 детей с врожденным буллезным эпидермолизом, вариант Вебера–Кобнера, установлена первично сроком до 18 лет бессрочно.

Врач-генетик оказывает специализированную медицинскую помощь не только конкретному пациенту, но и его семье в целях проведения мероприятий по выявлению, профилактике и лечению наследственных и врожденных заболеваний, по снижению обусловленных ими детской заболеваемости, инвалидизации и смертности. После анализа амбулаторных карт 938 пациентов в возрасте до года, прошедших консультирование врача-генетика в МГО за 10 лет, на приеме выявлено 26 семей с детьми, имевшими ВПР кожи и/или ее придатков. Это составляет 2,77% от приема врача-генетика в категории детей до 1 года. У 19 пациентов зафиксирован диагноз «ихтиозиформная эритродермия» (8 из них рождены как коллоидный плод), в 2 случаях у направленных дерматологом с диагнозом «вульгарный ихтиоз» диагноз был изменен на Х-сцепленный ихтиоз, четверым был выставлен диагноз «буллезный эпидермолиз», 1 ребенку – «буллезный эпидермолиз, дистрофическая форма». При перекрестной сверке с данными регистрационных форм мониторинга ВПР на всех детей имелись заполненные регистрационные формы. Среди 11 пациентов с диагнозом «ихтиозиформная эритродермия» диффузный характер кожного процесса был у 8 (72,7%) больных, вовлечение кожи головы у 5 (45,4%) человек, поражение волос у 4 (32,3%), ониходистрофия у 3 (23,2 %). За время наблюдения в МГО категорию «ребенок-инвалид» получили на 1 год 8 пациентов, для разрешения кожного процесса и полной реабилитации ребенка при повторном переосвидетельствовании через 1 год категорию «ребенок-инвалид» присвоили на 1 год только 4 пациентам.

У 8 детей с первоначальным диагнозом «коллоидный плод» имелся значительный полиморфизм кожных проявлений: изменение дерматоглифики на ладонях и стопах было у всех 8 пациентов, диффузный характер поражения кожи у 7, изменение кожи головы и ногтевых пластин лишь у 1. У одного ребенка диагноз заподозрен антенатально – из заключения 3-го по результатам ультразвукового скрининга в сроке 21 неделя беременности: мутные околоплодные воды и симптом открытого рта, при перепроверке через 20 минут ротовая полость осталась также открытой. Категорию «ребенок-инвалид» получили 6 детей на 1 год при первом освидетельствовании, при повторном переосвидетельствовании через 1 год категорию «ребенок-инвалид» присвоили на 1 год всем 6 пациентам. У 5 пациентов с диагнозом «буллезный эпидермолиз» кожный процесс носил распространенный характер, нарушение дерматоглифики зафиксировано у 4 детей, поражение слизистых оболочек у 3, вовлечение ногтевых пластин только у 2, у 1 ребенка глубокое поражение с вовлечением эпидермиса подлежащих мягких тканей, что соответствовало дистрофической форме. Все эти дети получили категорию «ребенок-инвалид» бессрочно до 18 лет. Из 32 детей, на которых были зарегистрированы извещения ВПР кожи и/или ее придатков, 26 получили консультацию врача-генетика, и они все страдали заболеваниями кожи, относящимися к группе генодерматозов с различными типами наследования.

Из получивших консультацию семей в одной родословной с пробандом с диагнозом «ихтиозиформная эритродермия» выявлено, что он рожден от второй беременности с клиническими проявлениями коллоидного плода, его брат был рожден 2 годами ранее со сходной клинической картиной и вошел в структуру младенческой смертности в возрасте 3 месяцев. Из 32 случаев заболевания кожи, зарегистрированных в мониторинге ВПР/МВПР МГО, 26 генетически обусловленные с разными типами наследования и с разной вероятностью повторено появление ребенка в семье. Из 11 семей пациентов с зафиксированным диагнозом «ихтиозиформная эритродермия» семейный анамнез был в трех. Во всех семьях выработана тактика планирования повторной беременности с учетом типа наследования основного заболевания пробанда.

В двух семьях с клиническим диагнозом «буллезный эпидермолиз» в последующем диагноз был подтвержден молекулярно-генетическим методом, что позволило рекомендовать этим семьям доиплантационную генетическую диагностику с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.

При перекрестной сверке с данными извещений на детей с ВПР/МВПР, родившихся на территории НСО, поданных в отдел мониторинга ВПР/МВПР МГО за 10 лет, семей детей с ВПР в возрасте до года, прошедших консультирование врача-медицинского-генетика в МГО среди новорожденных за 10 лет, и актов и протоколов медико-социальных экспертиз детей от 0 до 3 лет в МСЭ, получивших категорию «ребенок-инвалид», 19 пациентов, из них бессрочно установлено, что категория «ребенок-инвалид» присвоена 8, а 11 – на 1 год с дальнейшим переосвидетельствованием. Из 32 больных, зарегистрированных в мониторинге ВПР/МВПР, 19 в последующем получили категорию «ребенок-инвалид», что составило 59,4% и свидетельствует о высоком проценте инвалидизации детей, рожденных с дерматологическими заболеваниями, зарегистрированными как ВПР кожи и/или ее придатков.

Обсуждение

Врожденные пороки, которые имеют яркие клинические проявления, особенно на видимых участках кожи, требуют более тщательного ухода и внимания со стороны родителей с ограничениями в жизни ребенка, а потом и в более взрослом возрасте. У родителей возникает естественное желание как можно раньше установить причину, чтобы ребенок получил эффективную этиотропную терапию. Среди детей с установленной группой инвалидности достаточно высокий процент приходится на детей с дерматологическими заболеваниями, у которых зафиксированы ВПР кожи и/или ее придатков. В семьях с подтвержденным заболеванием, у которых найден молекулярно-генетический дефект, можно предотвратить рождение детей с таким же заболеванием. С учетом сложности визуализации на этапах пренатальной диагностики и отсутствием прямых признаков, указывающих на наличие ВПР кожи/и или ее придатков, необходимо проведение предгравидарной подготовки пары с целью общего снижения риска развития врожденных пороков.

Заключение

У новорожденных на территории НСО за период с 2010 по 2020 г. зарегистрировано 32 случая ВПР кожи и/или ее придатков, что составляет 0,54% от всех ВПР, из них категорию «ребенок-инвалид» присвоили в 59,4% случаев, что свидетельствует о высоком проценте инвалидизации детей, рожденных с дерматологическими заболеваниями, зарегистрированными как ВПР кожи и/или ее придатков. У 26 детей установлены генодерматозы с различными типами наследования. В целях проведения мероприятий по профилактике и лечению наследственных и врожденных заболеваний, по снижению обусловленных ими детской заболеваемости, инвалидизации и смертности всем семьям, родившим ребенка с ВПР кожи и/или ее придатков необходима консультация врача-генетика.