Consolidation of high-dose chemotherapy with transplantation of autologous hematopoietic stem cells of the first remission of diffuse large B-cell lymphoma


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2021.7.42-50

A.K. Kovyazin (1), L.V. Filatova (1, 2), I.S. Zyuzgin (1), M.S. Motalkina (1), Yu.A. Chudinovskikh (1), E.V. Cherkasova (1), S.A. Volchenkov (1), S.A. Shalaev (1), I.V. Ishmatova (1), A.A. Zverkova (1), T.Yu. Semiglazova (1, 2)

1) N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, St. Petersburg, Russia; 2) North-Western State Medical University n.a. I.I. Mechnikov, St. Petersburg, Russia
The standard treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is R-CHOP immunochemotherapy. About 60% of patients are completely cured by 1st-line therapy; primary-resistant forms account for about 15%, recurrence of the disease with the highest frequency in the first two years after diagnosis occurs in 25% of patients. Treatment outcomes for high-risk DLBCL (aaIPI) patients are suboptimal. The search to achieve complete long-term remission during 1st-line therapy continues. The advantage of high-dose chemotherapy (HDCT) with autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) in 1st-line treatment of DLBCL remains controversial.
A meta-analysis of randomized and retrospective trials revealed only short-term improvement in survival with 1st-line HDCT with auto-HSCT in patients with high intermediate and high risk DLBCL. The benefits of HDCT with auto-HSCT in terms of long-term survival were noted only in retrospective studies in achieving a complete response (PET-CT) after induction chemotherapy (CT). Early consolidation of HDCT with auto-HSCT in patients with high-risk DLBCL, taking into account only clinical factors, does not lead to an improvement in survival and increases the risk of grade 3–4 adverse events. Identification of clinical, morphological and genetic factors of the effectiveness of anticancer therapy and prognosis will make it possible to determine the optimal strategy for DLBCL therapy. Further prospective studies of predictive and prognostic factors to identify patients in whom early consolidation of HDCT with auto-HSCT of the first complete remission may become the optimal method of choosing therapy are required.

Введение

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) является наиболее распространенным типом неходжкинских лимфом, частота встречаемости составляет около 30–35% среди всех В-клеточных неходжкинских лимфом [1]. ДВККЛ – гетерогенное заболевание с различными морфологическими, иммуногистохимическими, генетическими характеристиками, которые влияют на клиническое течение, ответ на терапию и прогноз [2].

Группы прогноза определяются на основе международного прогностического индекса – IPI (International Prognostic Index) [3, 4]. Изучаются новые прогностические факторы [3, 5], факторы риска возникновения рецидива, в т.ч. с вовлечением центральной нервной системы [6], для определенных возрастных групп [7, 8].

Молекулярный подтип из активированных В-клеток (ABC/non-GCB) [9, 10], молекулярно-генетические подтипы MCD (мутации MYD88, CD79b, SPIB, инактивация BLIMP1), N1 (мутации NOTCH1) [11] являются факторами неблагоприятного прогноза ДВККЛ. Также перестройка в генах с-MYC [12, 13], BCL2 [14] или/и BCL6 [15] (double/triple-hit), или экспрессия белков c-myc, bcl2 и/или bcl6 [16, 17] без перестроек в соответствующих генах (double/triple expressor) проявляется более агрессивным течением лимфомы [18]. Высокая экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками и клетками микроокружения считается неблагоприятным прогностическим фактором для общей выживаемости (ОВ) пациентов с ДВККЛ [19, 20].

Стандартным методом лечения ДВККЛ является иммунохимиотерапия по схеме R-CHOP [21–23]. Полностью излечиваются терапией 1-й линии около 60% пациентов, первично-резистентные формы составляют около 15%, рецидив заболевания с наибольшей частотой в первые 2 года от установления диагноза происходит у 25% пациентов [24]. С учетом достаточно высокой частоты неудач лечения продолжается поиск возможных способов достижения полной длительной ремиссии при проведении терапии 1-й линии.

Эффективность консолидации первой полной или частичной ремиссии после высокодозной химиотерапии (ВДХТ) пациентов с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) изучалась еще до появления ритуксимаба в клинической практике. В проведенном Cochrane мета-анализе 15 проспективных рандомизированных исследований (n=3079) отмечено увеличение частоты полных ответов (ПО) и безрецидивной выживаемости (БРВ) пациентов с ДВККЛ неблагоприятных прогностических групп без статистически значимого влияния на ОВ [25].

Ритуксимаб значимо увеличил показатели выживаемости пациентов с ДВККЛ [26, 23]. Дальнейшее изучение применения ВДХТ с ауто-ТГСК для консолидации первой ремиссии связано преимущественно с пациентами неблагоприятного прогноза.

Рандомизированные исследования

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (DSHNHL 2002-1) изучалась эффективность и безопасность ВДХТ с ауто-ТГСК в терапии 1-й линии агрессивных В-клеточных лимфом высокого риска [27]. Пациенты высокого промежуточного (aaIPI-2, n=192) и высокого (aaIPI-3, n=70) рисков из 61 исследовательского центра были рандомизированы в группы: х8 R-CHOEP-14 (n=130, ДВККЛ – 78%) и x4 R-MegaCHOEP с эскалацией доз циклофосфамида и этопозида с последующей ауто-ТГСК после 2–3–4 курсов (n=132, ДВККЛ – 77%). В отсутствие возможности мобилизации стволовых кроветворных клеток, выраженной токсичности режима R-MegaCHOEP терапию продолжали в режиме R-CHOEP-14 суммарно до 8 курсов. Лучевая терапия (ЛТ) проводилась на исходно массивные опухолевые (bulky) и/или экстранодальные поражения в СОД 36 Гр, РОД 1,8–2,0 Гр. Медиана наблюдения составила 42 (29–59) месяца.

По частоте ПО и объективного ответа (ОО) в сравниваемых группах не отмечено значимых различий (р=0,18 и р=0,35). Частота ПО и ОО в группе R-CHOEP-14 составила 78,7 и 81,1%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 71,4 и 77%.

Трехлетняя бессобытийная выживаемость (БСВ) в группе R-CHOEP-14 составила 69,5%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 61,4% (р=0,14). Трехлетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе R-CHOEP-14 составила 73,7%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 69,8% (р=0,48); 3-летняя ОВ в группе R-CHOEP-14 – 84,6%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 77% (р=0,08).

У пациентов с aaIPI-2 отмечено статистически значимое улучшение 3-летней ОВ в группе R-CHOEP-14 по сравнению с группой R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК (91 против 77,1%; р=0,01). Трехлетняя БСВ в группе R-CHOEP-14 составила 75,5%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 63,5% (р=0,0509).

Для пациентов с aaIPI-3 статистически значимых различий по показателям БСВ, ОВ не получено. Трехлетняя БСВ в группе R-CHOEP-14 составила 53,9%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 55,5% (р=0,92); 3-летняя ОВ в группе R-CHOEP-14 составила 68,1%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 76,5% (р=0,75).

Наличие и число экстранодальных поражений также не продемонстрировали значимости в исходах лечения.

Гематологическая токсичность 3–4-й степеней проявлялась значительно чаще в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК (100 против 58,5%). Тяжелые инфекционные осложнения также чаще отмечались в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК по сравнению с группой R-CHOEP-14 (75 против 31,3%).

В группе R-CHOEP-14 лечение не было завершено по протоколу по разным причинам у 15 (11,5%) пациентов, в связи с токсичностью ХТ – у 3 (2,3%) пациентов, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – у 38 (28,8%) пациентов, в связи с токсичностью ХТ – у 21 (15,9%) пациента, из них 15 (11,4%) пациентов продолжили ХТ по схеме R-CHOEP-14.

Общее число умерших в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК составило 25,4% (32/126), в группе R-CHOEP-14 – 16,5% (21/127). Летальность, связанная с лечением, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК составила 5,6% (7/126), в группе R-CHOEP-14 – 3,1% (4/127). Летальность, связанная с лимфомой, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК составила 12,7% (16/126), в группе R-CHOEP-14 – 7,1% (9/127).

В DSHNHL 2002-1 исследовании ВДХТ (R-MegaCHOEP с эскалацией доз циклофосфамида и этопозида) с ауто-ТГСК в терапии 1-й линии агрессивных лимфом высокого риска (ааIPI-2-3) не улучшила эффективность стандартной терапии (R-CHOEP) и ассоциировалась со значительно более высокой токсичностью. В исследуемых группах R-CHOEP и R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК пациенты с ДВККЛ составили 78 и 77%. В исследовании DSHNHL 2002-1 изучалась эффективность и переносимость нестандартной ВДХТ (ВЕАМ) с ауто-ТГСК в терапии 1-й линии. Высокая токсичность ВДХТ (R-MegaCHOEP) с ауто-ТГСК неблагоприятно повлияла на исход заболевания.

В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы (исследовательская группа Gruppo Italiano Terapie Innovative Linfomi) изучалось преимущество последовательной R-ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии для пациентов с ДВККЛ высокого риска по сравнению со стандартной терапией (R-CHOP) [28]. Пациенты (n=246) были рандомизированы в две группы: x8 R-CHOP-14 (n=126, ДВККЛ – 97%) и последовательной R-ВДХТ с ауто-ТГСК (n=120, ДВККЛ – 98%). Пациентам группы R-ВДХТ после 3 курсов НОР последовательно проводились: курс (1) циклофосфамида в высокой дозе (7 мг/м2, Д1) с ритуксимабом, курс (2) цитарабина в высокой дозе (2 мг/м2, 2 раза, Д1-6) с ритуксимабом с ауто-ТГСК, курс (3) этопозида в высокой дозе (2,4 г/м2, Д1) и цисплатина (100 мг/м2, Д2) с ауто-ТГСК и курс (4) митоксантрона, мелфалана/кармустина, этопозида, цитарабина с ауто-ТГСК. Пациенты с ПО или частичным ответом (ЧО) после x4 R-CHOP или цитарабина в высокой дозе продолжали лечение, соответственно, в группе рандомизации. Все курсы последовательной R-ВДХТ с ауто-ТГСК были проведены только 71% (80/113) пациентов. После завершения ХТ проводилась ЛТ на исходно массивные опухолевые образования (bulky) или резидуальные очаги. ЛТ в группе R-CHOP была проведена 30% (37/122) пациентов, в группе R-ВДХТ с ауто-ТГСК – 14% (16/113), р=0,003.

Частота ОО не имела различий (р=0,65) в группах R-CHOP и R-ВДХТ с ауто-ТГСК: частота ПО составила 78% (95/122) и 76% (86/113), ЧО – 5% (6/122) и 9% (10/113) (р=0,74, р=0,23).

Статистически значимых различий в 3-летней БСВ не получено: 62% в группе R-CHOP против 65% в группе R-ВДХТ с ауто-ТГСК (p=0,83). У пациентов с aaIPI-2 в группе R-CHOP и в группе R-ВДХТ с ауто-ТГСК различий в 3-летней БСВ не выявлено (68 против 71%; p=0,73), аналогичные результаты получены от пациентов с aaIPI-3 (55% в обеих группах; p=0,88).

Трехлетняя ВБП в группе R-CHOP составила 65%, в группе R-ВДХТ – 75% (p=0,119). Показатели ВБП не зависели от группы риска. У пациентов с aaIPI-2 в группе R-CHOP 3-летняя ВБП составила 74%, в группе R-ВДХТ – 80% (р=0,39), у пациентов с aaIPI-3 в группе R-CHOP – 55%, в группе R-ВДХТ – 67% (р=0,22).

Статистически значимые различия были выявлены только в показателях 3-летней выживаемости без признаков заболевания (ВББ) в группах R-CHOP и R-ВДХТ: 79 против 91% (р=0,033). Однако при последующем наблюдении в течение 5 лет разница в 3-летней ВББ между группами нивелировалась.

Трехлетняя ОВ не различалась в зависимости от программы лечения: в группе R-CHOP составила 74%, в группе R-ВДХТ – 77% (р=0,64). Группа риска не оказала влияния на ОВ. При aaIPI-2 в группе R-CHOP ОВ составила 81%, в группе R-ВДХТ – 85% (р=0,69), при aaIPI-3 в группе R-CHOP – 65%, в группе R-ВДХТ – 67% (р=0,92).

Подгрупповой анализ выявил улучшение 3-летней ВБП, ВББ без влияния на ОВ пациентов, полностью завершивших программу R-ВДХТ. Показатели 3-летней ВБП, ВББ и ОВ в группе R-ВДХТ составили – 81%, 96 и 83%, в группе R-CHOP – 66%, 79 и 75% (р=0,01, р=0,003, р=0,21).

Однофакторный анализ выявил неблагоприятные факторы прогноза: возраст, функциональный статус, прогностический индекс (IPI) для БСВ, ВБП, ОВ, массивные опухолевые поражения (bulky) для БСВ; многофакторный – только прогностический индекс (IPI-4-5) для БСВ, ВБП, ОВ. Молекулярный подтип ABC/non-GCB не оказывал влияния на прогноз.

Высокая токсичность 3–4-й степеней значительно превалировала в группе R-ВДХТ по сравнению с группой R-CHOP: тромбоцитопения – 86% (97/113) против 5% (6/122), нейтропения – 84% (95/113) против 34% (42/122), анемия – 71% (80/113) против 15% (18/122), тяжелые инфекции – 54% (61/113) против 8% (10/122), р<0,001.

В группах R-CHOP и R-ВДХТ лечение было прекращено по разным причинам у 6 (5%) и 22 (19%) пациентов (р=0,001); из них в связи с токсичностью ХТ – у 3 (2,5%) и 15 (13,3%) пациентов.

Летальность, связанная с лечением, в группе R-CHOP составила 5,6% (7/122), в группе R-ВДХТ – 7,2% (8/113).

В исследовании Gruppo Italiano Terapie Innovative Linfomi последовательные курсы R-ВДХТ с ауто-ТГСК в терапии 1-й линии ДВККЛ высокого риска (ааIPI-2-3) не повысили эффективность стандартной терапии (R-CHOP-14) и ассоциировались со значительно более высокой токсичностью. Высокая токсичность последовательной R-ВДХТ с ауто-ТГСК не повлияла на летальность, связанную с лечением. Следует отметить, улучшение 3-летней ВБП, ВББ без влияния на ОВ пациентов, полностью завершивших программу R-ВДХТ с ауто-ТГСК. Также было выявлено временное улучшение 3-хлетней ВББ, которое при последующем наблюдении нивелировалось. Однако главная цель этого исследования – улучшение БСВ при проведении последовательных курсов R-ВДХТ с ауто-ТГСК в терапии 1-й линии ДВККЛ высокого риска – не была достигнута. Кроме того, все курсы последовательной R-ВДХТ с ауто-ТГСК были проведены только 71% пациентов.

В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы (DLCL04) изучалась эффективность и безопасность ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с ДВККЛ высокого риска [29]. Пациентов (n=399) рандомизировали на 4 режима ХТ: х8 R-CHOP-14 (n=100), х6 R-MegaCHOP-14 (n=100), х4 R-CHOP-14+R-MAD (цитарабин в высокой дозе)+ВЕАМ с аутоТГСК (n=103), х4 R-MegaCHOP-14+R-MAD+ВЕАМ с аутоТГСК (n=96). Применялись дозоуплотненные (dose-dense) режимы ХТ, разные уровни доз циклофосфамида, доксорубицина в режимах R-CHOP-14 и R-MegaCHOP-14, сокращенные до 4 курсов режимы R-CHOP-14 и R-MegaCHOP-14 в группе с ВДХТ. Пациенты с ДВККЛ в группе с ВДХТ составили 86%, в группе без ВДХТ – 90%. При достижении ПО или ЧО после 4 курсов ХТ лечение продолжали по протоколу. Медиана наблюдения составила 72 (57–88) месяца. Лечение по протоколу в группе с ВДХТ завершили 74% (148/199) пациентов, в группе без ВДХТ – 88% (177/200).

После завершения лечения по протоколу частота ПО и ЧО в группе с ВДХТ составила 76% (151/199) и 3% (6/199), в группе без ВДХТ – 72% (144/200) и 11% (23/200), р=0,38.

Преимущество 2-летней выживаемости, свободной от неудач лечения (ВСНЛ), отмечено у пациентов с ВДХТ (71 против 62%; р=0,012). Из 199 пациентов группы ВДХТ неудачи лечения отмечены у 43 (22%) пациентов, из них 12 (27,9%) пациентам была проведена ауто- или алло-ТГСК. Из 200 пациентов группы без ВДХТ неудачи лечения зарегистрированы у 67 (34%) пациентов, из них 36 (53,7%) пациентам была проведена ауто-ТГСК и 1 – алло-ТГСК. При aaIPI-2 тоже были выявлены статистически значимые различия в 2-летней ВСНЛ: 75% в группе с ВДХТ против 65% в группе без ВДХТ (р=0,038). При aaIPI-3 различий в 2-летней ВСНЛ не получено: 62% в группе с ВДХТ против 52% в группе без ВДХТ (р=0,16).

Улучшение ВСНЛ в группе с ВДХТ отмечено при проведении индукционной терапии R-CHOP (отношение рисков [ОР]=0,57) у пациентов в возрасте до 50 лет (ОР=0,59), у мужчин (ОР=0,64) при aaIPI-2 (ОР=0,64), при отсутствии поражения костного мозга (ОР=0,62) и у пациентов с ДВККЛ (ОР=0,65). При сравнении режимов R-CHOP-14 и R-MegaCHOP-14 различий в ВСНЛ, ОВ не наблюдалось. Двухлетняя ВБП в группе с ВДХТ составила 72%, в группе без ВДХТ – 65% (р=0,064).

Пятилетняя ОВ в группах сравнения не имела различий. Пятилетняя ОВ в группе с ВДХТ составила 78%, в группе без ВДХТ – 77% (р=0,91). ОВ не зависела от группы риска: при aaIPI-2 составила 81% в обеих группах (р=0,99), при aaIPI-3 в группе с ВДХТ – 69%, в группе без ВДХТ – 68% (р=0,90).

Гематологические осложнения 3–4-й степеней составили 92% (n=183) в группе с ВДХТ (1273 курса терапии 199 пациентов) и 68% (n=135) в группе без ВДХТ (1309 курсов терапии 200 пациентов). Нейтропения 3–4-й степеней в группе с ВДХТ регистрировалась при проведении 603 курсов из 1273 (47%), в группе без ВДХТ – при проведении 321 курса из 1309 (24%), тромбоцитопения 3–4-й степеней в группе с ВДХТ отмечалась при проведении 425 (33%) курсов, в группе без ВДХТ – при проведении 30 (2%) курсов.

Негематологические осложнения 3–4-й степеней в группе с ВДХТ возникли у 90 (45%) пациентов, в группе без ВДХТ – у 31 (16%), из них чаще всего наблюдались гастроинтестинальные осложнения у 49 (25%) против 19 (10%) соответственно. Общая летальность, ассоциированная с лечением, составила 3%: в группе с ВДХТ – 8 пациентов, в группе без ВДХТ – 5 пациентов.

В исследовании DLCL04 при проведении ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК пациентам с ДВККЛ высокого риска отмечалось улучшение ВСНЛ без улучшения ОВ. Возможно, это связано с эффективностью ВДХТ с ауто-ТГСК в терапии 2-й линии ДВККЛ [30]. ВДХТ с ауто-ТГСК в терапии 2-й линии была проведена более 50% пациентам группы без ВДХТ. Возможно, это связано с включением в исследование небольшого числа пациентов с высоким риском (26% с aaIPI-3 в каждой группе). При сравнении режимов R-CHOP-14 и R-MegaCHOP-14 различий в ВСНЛ, ОВ не наблюдалось, высокая токсичность ассоциировалась с режимом R-MegaCHOP-14.

Рандомизированное многоцентровое исследование SWOG-9704 (Southwest Oncology Group) преимуществ ранней консолидирующей ВДХТ с ауто-ТГСК агрессивных В- и Т-клеточных лимфом не выявило различий в ВБП и ВО у пациентов с ДВККЛ [10]. При проведении режима R-CHOP у пациентов с ДВККЛ в группе с ВДХТ 2-летняяя ВБП и ОВ составили 73 и 74%, в группе без ВДХТ – 63 и 74% (р=0,10, р=0,79).

В исследовании SWOG S9704 представлены результаты эффективности ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК c-myc-ассоциированных лимфом после индукционной терапии R-CHOP [32]. Для анализа были выбраны пациенты с ДВККЛ из исследования SWOG-9704 с экспрессией c-myc≥30% (27/198) и bcl-2≥40% (20/27) при иммуногистохимическом исследовании. Методом FISH выявлены double-hit (DH) лимфомы у 4 из 27 пациентов, double-expressor (DE) лимфомы у 16 из 27 пациентов. Медиана наблюдения составила 127 месяцев.

У пациентов с экспрессией c-myc и DE отмечено улучшение ВБП и ОВ при проведении ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК. Двухлетняя ВБП и ОВ у пациентов с экспрессией c-myc в группе с ВДХТ (n=8) составили 63%, в группе без ВДХТ (n=19) – 16% (р=0,02, р=0,04). Медиана ВБП составила 31 месяц в группе с ВДХТ против 6 – в группе без ВДХТ.

У пациентов с DЕ 2-летняя ВБП и ОВ в группе с ВДХТ (n=5) составили 60%, в группе без ВДХТ (n=11) – 18%, но эти различия оказались статистически незначимыми (p=0,19; р=0,25). Медиана ВБП была более продолжительной при проведении ВДХТ с ауто-ТГСК (31 против 7 месяцев).

Несмотря на небольшой набор пациентов в исследовании SWOG S9704, выявлена тенденция к улучшению выживаемости пациентов с экспрессией c-myc и DE при проведении ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК. Ограниченный набор пациентов не позволил проанализировать эффективность ВДХТ с ауто-ТГСК для пациентов с double-hit (DH)-лимфомой. Необходимо продолжить изучение эффективности ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с разными молекулярно-генетическими характеристиками, например с double-hit (DH), triple-hit (TH)-лимфомой.

В 2019 г. был представлен мета-анализ [32] четырех рандомизированных исследований [27–29, 33] эффективности и безопасности ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК для пациентов с ДВККЛ (n=1173) по сравнению со стандартной R-ХТ. Средняя продолжительность наблюдения составила 42–76 месяцев. Мета-анализ не выявил преимуществ ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК в отношении пациентов с ДВККЛ высокого риска, включая aaIPI-3.

Все исследования, включенные в мета-анализ, не выявили различий в ОВ между группами с ВДХТ и без ВДХТ (ОР=1,01, 0,74–1,37; p=0,96), в т.ч. при aaIPI-3 (ОР=0,75, 0,47–1,19; p=0,22). Исследование DSHNHL 2002-1 продемонстрировало значимое (методом специального статистического анализа) повышение ОВ при aaIPI-3 в группе ВДХТ (ОР=0,35, 0,16–0,78; р=0,01).

Все исследования мета-анализа не определили различий в БРВ (ОР=0,77, 0,58–1,04; p=0,09), в т.ч. по данным двух исследований [28, 33] при aaIPI-3 (ОР=0,51, 0,23–1,1; p=0,09).

Три исследования [27–29] не выявили различий в частоте ОО (ОР=0,98, 0,92–1,04; p=0,46) и ПО (ОР=0,99, 0,91–1,07; p=0,78) в сравниваемых группах.

По данным всех исследований мета-анализа, летальность, связанная с лечением, не имела различий в группах сравнения (ОР=1,57, 0,92–2,69; p=0,78). Частота нежелательных явлений 3–4-й степеней оказалась значительно выше у пациентов в группе с ВДХТ: инфекционных (ОР=4,20, 2,32–7,59; p<0,00001), гематологических и гастроинтестинальных (ОР=3,15, 2,14–4,64; p<0,00001).

Проведение ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК пациентам с ДВККЛ высокого риска с учетом только клинических факторов (aaIPI, IPI) не приводит к улучшению выживаемости и увеличивает риск нежелательных явлений 3–4-й степеней. Перспективны исследования консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с ДВККЛ высокого риска с учетом клинических, морфологических и генетических факторов.

Нерандомизированные исследования Y.R. Kim et al. [34] в 2016 г. представили ретроспективный анализ влияния молекулярных подтипов на прогноз 219 пациентов с распространенными стадиями ДВККЛ высокого риска (повышение уровня лактатдегидрогеназы, aaIPI≥2) при проведении ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии после 4–8 (в среднем 6) курсов R-CHOP индукционной терапии.

Медиана наблюдения составила 31 (4–115) месяц. Трехлетняя ОВ и ВБП оказалась выше у 81 пациента с ВДХТ по сравнению со стандартной R-CHOP у 138 пациентов: 84 и 78% против 73 и 52% (p=0,032; p=0,006). Многофакторный анализ также показал значимое снижение ОВ (ОР=2,19, 1,04–4,61; p=0,038) и БРВ (ОР=2,30, 1,29–4,09; p=0,005) у пациентов в группе без ВДХТ.

Частота ПО после R-CHOP в группе с ВДХТ составила 59,3% (n=27), группе без ВДХТ – 76,1% (n=105), ЧО в группе с ВДХТ – 40,7% (n=33), в группе с ВДХТ – 23,9% (n=33).

У пациентов с ПО после индукционной терапии R-CHOP не было выявлено значимых различий в ОВ (p=0,09) и БРВ (p=0,062) в группах сравнения. Напротив, у пациентов с ЧО было показано преимущество в показателях ОВ (p=0,042) и БРВ (p=0,001) при проведении ВДХТ с ауто-ТГСК.

В группе без ВДХТ были выявлены значимые различия выживаемости в зависимости от ответа на терапию R-CHOP. У пациентов с ПО на терапию R-CHOP отмечено преимущество 3-летней ОВ (ОР=2,30, 1,10–4,82; p=0,026) и БРВ (ОР=1,81, 1,00–3,27; p=0,05).

Пациенты с non-GCB-подтипом в группе без ВДХТ (n=67) продемонстрировали снижение ОВ (ОР=8,33, 1,11–62,19; p=0,039) и БРВ (ОР=5,18, 1,56–16,83; p=0,007) по сравнению с GCB-подтипом (n=27). Медиана ОВ и ВБП у пациентов с non-GCB-подтипом составили 20,5 и 15,5 месяца, у пациентов с GCB подтипом – 34 и 30 месяцев.

Однофакторный анализ клинических и морфологических характеристик в группе с ВДХТ не показал различий в ОВ и БРВ. В группе с ВДХТ у пациентов с non-GCB- (n=37) и GCB- (n=18) подтипом не выявлено различий ОВ (ОР=2,11, 0,52–8,46; р=0,277) и ВБП (ОР=1,08, 0,33–3,52; р=0,892).

Исследование продемонстрировало связь между молекулярным подтипом и прогнозом, ответом на индукционную терапию и прогнозом ДВККЛ. ВДХТ с ауто-ТГСК при первой полной ремиссии может улучшить неблагоприятный прогноз пациентов с non-GCB-подтипом ДВККЛ.

В небольшом нерандомизированном исследовании J.H. Yoon et al. [35] проанализировано влияние консолидирующей ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии при достижении ПО (ПЭТ-КТ) после 6 курсов R-CHOP пациентами с ДВККЛ высокого риска (ааIPI≥2).

Пациенты высокого риска (ааIPI≥2) группы с ВДХТ (n=23) продемонстрировали сходные результаты в показателях ОВ (ОР=1,602, 0,544–4,715; p=0,392), ВБП (ОР=1,234, 0,469–3,248; p=0,67) и БСВ (ОР=1,030, 0,389–2,725; p=0,952) по сравнению с пациентами (n=81) низкого риска (ааIPI-0-1) без ВДХТ. При ааIPI≥2 в группе с ВДХТ отмечено улучшение ВБП (ОР=0,338; p=0,022) и БСВ (ОР=0,297; p=0,013) по сравнению с группой без ВДХТ (n=35) без улучшения ОВ (ОР=0,542, 0,192–1,528; p=0,102). В группе с ВДХТ 3-летняя ВБП и ОВ составили 66 и 75%, в группе без ВДХТ (х6 R-CHOP, достижение ПО по критериям ПЭТ-КТ) – 39 и 49%. В группе без ВДХТ была выявлена более высокая частота рецидивов по сравнению с группой ВДХТ: 57,1% (20/35) против 26,1% (6/23).

Представленные данные демонстрируют повышение выживаемости и снижение риска возникновения рецидива при применении ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии в отношении пациентов с ДВККЛ высокого риска (повышение уровня лактатдегидрогеназы, III/IV стадии) при достижении ПО (ПЭТ-КТ) после 6 курсов R-CHOP.

В ретроспективном исследовании Y. Zhao et al. [36] изучалась эффективность применения ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии в онтошении пациентов с ДВККЛ высокого промежуточного и высокого рисков при достижении ПО после 4–6 курсов R-CHOP. Трехлетняя ОВ и ВБП в группе с ВДХТ (n=41) составили 74,5 и 59,6%, в группе без ВДХТ (n=53) – 50,4 и 32,1% (р=0,029, р=0,004).

Многофакторным анализом non-GCB-подтип (ОР=2,73, 1,22–6,12; p=0,014 и ОР=2,12, 1,18–3,81; p=0,012) и IPI-3-5 (ОР=2,4, 1,32–4,37; p=0,004 и ОР=1,79, 1,11–2,89; p=0,016) определены как независимые неблагоприятные факторы для ОВ и ВБП. Полученные результаты показали статистически значимое повышение ОВ и ВБП при применении ВДХТ с ауто-ТГСК в первой полной ремиссии в отношении пациентов высокого риска (IPI-3-5).

В 2020 г. опубликован мета-анализ [38] 4 рандомизированных [27–29, 33] и 6 ретроспективных [34–36, 38–40] исследований эффективности и безопасности ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с ДВККЛ (n=1811) высокого среднего и высокого рисков по сравнению со стандартной R-ХТ.

Объединенные данные показали улучшение ВБП в группе с ВДХТ (ОР=0,73, 0,62–0,86; p=0,0002) без улучшения ОВ (ОР=0,74, 0,55–1,01; p=0,06) у пациентов с ДВККЛ высокого среднего и высокого рисков по сравнению со стандартной R-ХТ.

По данным трех ретроспективных исследований, проведение ВДХТ с ауто-ТГСК при достижении ПО после индукционной терапии R-CHOP улучшает ОВ (ОР=0,48, 0,28–0,82; p=0,008).

Нежелательные явления 3–4-й степеней регистрировались значительно чаще в группе с ВДХТ: анемии (ОР=3,75, 2,45–5,74; p<0,00001), нейтропении (ОР=1,88, 1,12–3,14; p=0,02), тромбоцитопении (ОР=11,47, 5,94–22,12; p<0,00001), инфекции (ОР=4,37, 2,30–8,32; p<0,00001), сердечно-сосудистые (ОР=3,76, 2,16–6,56; p<0,00001), гастроинтестинальные (ОР=4,27, 2,37–7,70; p<0,00001).

Мета-анализ рандомизированных и ретроспективных исследований выявил только кратковременное улучшение выживаемости при проведении ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии в отношении пациентов с ДВККЛ высокого промежуточного и высокого рисков. Преимущества ВДХТ с ауто-ТГСК в отношении долговременной выживаемости отмечены только в ретроспективных исследованиях, при достижении ПО (ПЭТ-КТ) после индукционной ХТ. Мета-анализ не выявил связи между молекулярным подтипом ДВККЛ и выживаемостью при проведении ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК, т.к. только 2 ретроспективных исследования [34, 39] анализировали влияние ВДХТ в 1-й линии на выживаемость в зависимости от фенотипа ДВККЛ.

Заключение

Несмотря на значительный прогресс в изучении биологии и оптимизации терапии ДВККЛ за последнее десятилетие, не все пациенты с ДВККЛ потенциально полностью излечимы. После успешной терапии 1-й линии существуют риски рецидива заболевания – в основном у пациентов неблагоприятного прогноза [41]. Преимущество ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии ДВККЛ остается неоднозначным.

Мета-анализ рандомизированных и ретроспективных исследований выявил только кратковременное улучшение выживаемости при проведении ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии пациентам с ДВККЛ высокого промежуточного и высокого рисков. Преимущества ВДХТ с ауто-ТГСК в отношении долговременной выживаемости отмечены только в ретроспективных исследованиях при достижении ПО (ПЭТ-КТ) после индукционной ХТ. Мета-анализ не выявил связи между молекулярным подтипом ДВККЛ и выживаемостью при проведении ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК, т.к. только 2 ретроспективных исследования [34, 39] анализировали влияние ВДХТ в 1-й линии на выживаемость в зависимости от фенотипа ДВККЛ.

Проведение ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК пациентам с ДВККЛ высокого риска с учетом только клинических факторов не приводит к улучшению выживаемости и увеличивает риск нежелательных явлений 3–4-й степеней. Промежуточный ПЭТ-КТ ответ в настоящее время не входит в алгоритм лечения пациентов с ДВККЛ, несмотря на большой интерес к изучению прогностического значения промежуточного ПЭТ-КТ (после 1–3–4 курсов иммунохимиотерапии) [30, 42, 43]. Для оценки эффективности ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с ДВККЛ важно определение ПЭТ-КТ-статуса лимфомы перед ВДХТ. Кроме ПЭТ-КТ ответа на лечение по Довиль изучается прогностическая значимость общего метаболического объема опухоли (TMTV – total metabolic tumor volume) [44].

К факторам, ограничивающим достоверность полученных результатов в рандомизированных и ретроспективных исследованиях можно отнести неоднородные группы пациентов (Т- и В-клеточные лимфомы, разные типы В-клеточных лимфом), сложности с анализом биологических характеристик, небольшой набор пациентов с генетическими характеристиками, различные дизайны исследования, разные режимы индукционной терапии, ВДХТ, отсутствие определения ПЭТ-КТ-статуса лимфомы перед ВДХТ.

Консолидирующая роль ЛТ исходно пораженных областей (ISRT) для ранних стадий ДВККЛ однозначно не определена рандомизированными исследованиями [45, 46]. Для распространенных стадий ДВККЛ консолидирующая ЛТ может планироваться на зоны исходно массивного опухолевого поражения СОД 30 Гр и/или изолированные очаги поражения костей в СОД 30–40 Гр, РОД 1,8–2,0 Гр, особенно в сочетании с неблагоприятным прогнозом по IPI [47, 48]. Консолидирующая ЛТ улучшает локальный контроль болезни, 5-летнюю БСВ и ОВ [49, 50].

Поддерживающая терапия ритуксимабом в исследовании NHL 13 (n=683) [51], в мета-анализе [52] энзастаурином (n=758) [53], эверолимусом в исследовании PILLAR-2 (n=742) [54], леналидомидом (n=650) [55] не выявила статистически значимого влияния на выживаемость пациентов с ДВККЛ.

Перспективны исследования ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с ДВККЛ высокого риска с учетом клинических, морфологических и генетических факторов. Необходимы проспективные исследования предиктивных и прогностических факторов для выявления пациентов, для которых ранняя консолидация ВДХТ с ауто-ТГСК первой полной ремиссии может стать оптимальным методом выбора терапии.

Ранняя консолидация ВДХТ с ауто-ТСК у пациентов с ДВККЛ высокого риска не может быть рекомендована как стандартная терапия. Крупнейшие научные общества – Европейское общество трансплантации костного мозга (EBMT) [56], National Comprehensive Cancer Network (NCCN, версия 4.2021, уровень доказательности 2В) [57] рассматривают ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии как возможную клиническую опцию для молодых пациентов c ДВККЛ высокого риска или как опцию в клинических исследованиях [58, 59].

Перспективны поиск и изучение альтернативных режимов улучшения результатов стандартной терапии 1-й линии ДВККЛ высокого риска (IPI-4-5, aaIPI-3, double/triple-hit, double/triple expressor) [9, 60]. Возможно, комбинации стандартного режима R-CHOP с леналидомидом [55, 61], дурвалумабом [62], ибрутинибом [63], обинотузумабом [64], бортезомибом [65, 66] могут улучшить результаты лечения пациентов с ДВККЛ высокого риска.

Применение современных подходов к терапии 1-й линии может привести к снижению частоты возникновения рецидивов и значительному улучшению ОВ пациентов с ДВККЛ. В последнее время возрастает роль иммунотерапии в лечении неходжкинских лимфом. Клинические исследования подтверждают эффективность и безопасность применения ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 в 1-й линии терапии ДВККЛ, однако иммуносупрессия кортикостероидами может снижать противоопухолевый эффект PD-L1-ингибиторов [62]. Поэтому применение ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 с консолидирующей целью может способствовать восстановлению иммунной системы и усиливать противоопухолевый эффект.

Выявление клинических, морфологических и генетических факторов эффективности противоопухолевой терапии и прогноза позволит определить оптимальную стратегию терапии ДВККЛ.


About the Autors


Corresponding author: Larisa V. Filatova, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Leading Researcher at the. Scientific Department of Innovative Methods of Therapeutic Oncology and Rehabilitation, N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology; Professor of the Department of Oncology, North-Western State Medical University n.a. I.I. Mechnikov, St. Petersburg, Russia; tel. +7 (812) 596-65-29; Larisa_Filatova@list.ru
Address: 68 Leningradskaya St., Pesochny settlement, St. Petersburg 197758, Russian Federation


Similar Articles


Бионика Медиа