Введение

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) является наиболее распространенным типом неходжкинских лимфом, частота встречаемости составляет около 30–35% среди всех В-клеточных неходжкинских лимфом [1]. ДВККЛ – гетерогенное заболевание с различными морфологическими, иммуногистохимическими, генетическими характеристиками, которые влияют на клиническое течение, ответ на терапию и прогноз [2].

Группы прогноза определяются на основе международного прогностического индекса – IPI (International Prognostic Index) [3, 4]. Изучаются новые прогностические факторы [3, 5], факторы риска возникновения рецидива, в т.ч. с вовлечением центральной нервной системы [6], для определенных возрастных групп [7, 8].

Молекулярный подтип из активированных В-клеток (ABC/non-GCB) [9, 10], молекулярно-генетические подтипы MCD (мутации MYD88, CD79b, SPIB, инактивация BLIMP1), N1 (мутации NOTCH1) [11] являются факторами неблагоприятного прогноза ДВККЛ. Также перестройка в генах с-MYC [12, 13], BCL2 [14] или/и BCL6 [15] (double/triple-hit), или экспрессия белков c-myc, bcl2 и/или bcl6 [16, 17] без перестроек в соответствующих генах (double/triple expressor) проявляется более агрессивным течением лимфомы [18]. Высокая экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками и клетками микроокружения считается неблагоприятным прогностическим фактором для общей выживаемости (ОВ) пациентов с ДВККЛ [19, 20].

Стандартным методом лечения ДВККЛ является иммунохимиотерапия по схеме R-CHOP [21–23]. Полностью излечиваются терапией 1-й линии около 60% пациентов, первично-резистентные формы составляют около 15%, рецидив заболевания с наибольшей частотой в первые 2 года от установления диагноза происходит у 25% пациентов [24]. С учетом достаточно высокой частоты неудач лечения продолжается поиск возможных способов достижения полной длительной ремиссии при проведении терапии 1-й линии.

Эффективность консолидации первой полной или частичной ремиссии после высокодозной химиотерапии (ВДХТ) пациентов с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) изучалась еще до появления ритуксимаба в клинической практике. В проведенном Cochrane мета-анализе 15 проспективных рандомизированных исследований (n=3079) отмечено увеличение частоты полных ответов (ПО) и безрецидивной выживаемости (БРВ) пациентов с ДВККЛ неблагоприятных прогностических групп без статистически значимого влияния на ОВ [25].

Ритуксимаб значимо увеличил показатели выживаемости пациентов с ДВККЛ [26, 23]. Дальнейшее изучение применения ВДХТ с ауто-ТГСК для консолидации первой ремиссии связано преимущественно с пациентами неблагоприятного прогноза.

Рандомизированные исследования

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (DSHNHL 2002-1) изучалась эффективность и безопасность ВДХТ с ауто-ТГСК в терапии 1-й линии агрессивных В-клеточных лимфом высокого риска [27]. Пациенты высокого промежуточного (aaIPI-2, n=192) и высокого (aaIPI-3, n=70) рисков из 61 исследовательского центра были рандомизированы в группы: х8 R-CHOEP-14 (n=130, ДВККЛ – 78%) и x4 R-MegaCHOEP с эскалацией доз циклофосфамида и этопозида с последующей ауто-ТГСК после 2–3–4 курсов (n=132, ДВККЛ – 77%). В отсутствие возможности мобилизации стволовых кроветворных клеток, выраженной токсичности режима R-MegaCHOEP терапию продолжали в режиме R-CHOEP-14 суммарно до 8 курсов. Лучевая терапия (ЛТ) проводилась на исходно массивные опухолевые (bulky) и/или экстранодальные поражения в СОД 36 Гр, РОД 1,8–2,0 Гр. Медиана наблюдения составила 42 (29–59) месяца.

По частоте ПО и объективного ответа (ОО) в сравниваемых группах не отмечено значимых различий (р=0,18 и р=0,35). Частота ПО и ОО в группе R-CHOEP-14 составила 78,7 и 81,1%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 71,4 и 77%.

Трехлетняя бессобытийная выживаемость (БСВ) в группе R-CHOEP-14 составила 69,5%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 61,4% (р=0,14). Трехлетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе R-CHOEP-14 составила 73,7%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 69,8% (р=0,48); 3-летняя ОВ в группе R-CHOEP-14 – 84,6%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 77% (р=0,08).

У пациентов с aaIPI-2 отмечено статистически значимое улучшение 3-летней ОВ в группе R-CHOEP-14 по сравнению с группой R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК (91 против 77,1%; р=0,01). Трехлетняя БСВ в группе R-CHOEP-14 составила 75,5%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 63,5% (р=0,0509).

Для пациентов с aaIPI-3 статистически значимых различий по показателям БСВ, ОВ не получено. Трехлетняя БСВ в группе R-CHOEP-14 составила 53,9%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 55,5% (р=0,92); 3-летняя ОВ в группе R-CHOEP-14 составила 68,1%, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – 76,5% (р=0,75).

Наличие и число экстранодальных поражений также не продемонстрировали значимости в исходах лечения.

Гематологическая токсичность 3–4-й степеней проявлялась значительно чаще в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК (100 против 58,5%). Тяжелые инфекционные осложнения также чаще отмечались в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК по сравнению с группой R-CHOEP-14 (75 против 31,3%).

В группе R-CHOEP-14 лечение не было завершено по протоколу по разным причинам у 15 (11,5%) пациентов, в связи с токсичностью ХТ – у 3 (2,3%) пациентов, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК – у 38 (28,8%) пациентов, в связи с токсичностью ХТ – у 21 (15,9%) пациента, из них 15 (11,4%) пациентов продолжили ХТ по схеме R-CHOEP-14.

Общее число умерших в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК составило 25,4% (32/126), в группе R-CHOEP-14 – 16,5% (21/127). Летальность, связанная с лечением, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК составила 5,6% (7/126), в группе R-CHOEP-14 – 3,1% (4/127). Летальность, связанная с лимфомой, в группе R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК составила 12,7% (16/126), в группе R-CHOEP-14 – 7,1% (9/127).

В DSHNHL 2002-1 исследовании ВДХТ (R-MegaCHOEP с эскалацией доз циклофосфамида и этопозида) с ауто-ТГСК в терапии 1-й линии агрессивных лимфом высокого риска (ааIPI-2-3) не улучшила эффективность стандартной терапии (R-CHOEP) и ассоциировалась со значительно более высокой токсичностью. В исследуемых группах R-CHOEP и R-MegaCHOEP с ауто-ТГСК пациенты с ДВККЛ составили 78 и 77%. В исследовании DSHNHL 2002-1 изучалась эффективность и переносимость нестандартной ВДХТ (ВЕАМ) с ауто-ТГСК в терапии 1-й линии. Высокая токсичность ВДХТ (R-MegaCHOEP) с ауто-ТГСК неблагоприятно повлияла на исход заболевания.

В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы (исследовательская группа Gruppo Italiano Terapie Innovative Linfomi) изучалось преимущество последовательной R-ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии для пациентов с ДВККЛ высокого риска по сравнению со стандартной терапией (R-CHOP) [28]. Пациенты (n=246) были рандомизированы в две группы: x8 R-CHOP-14 (n=126, ДВККЛ – 97%) и последовательной R-ВДХТ с ауто-ТГСК (n=120, ДВККЛ – 98%). Пациентам группы R-ВДХТ после 3 курсов НОР последовательно проводились: курс (1) циклофосфамида в высокой дозе (7 мг/м2, Д1) с ритуксимабом, курс (2) цитарабина в высокой дозе (2 мг/м2, 2 раза, Д1-6) с ритуксимабом с ауто-ТГСК, курс (3) этопозида в высокой дозе (2,4 г/м2, Д1) и цисплатина (100 мг/м2, Д2) с ауто-ТГСК и курс (4) митоксантрона, мелфалана/кармустина, этопозида, цитарабина с ауто-ТГСК. Пациенты с ПО или частичным ответом (ЧО) после x4 R-CHOP или цитарабина в высокой дозе продолжали лечение, соответственно, в группе рандомизации. Все курсы последовательной R-ВДХТ с ауто-ТГСК были проведены только 71% (80/113) пациентов. После завершения ХТ проводилась ЛТ на исходно массивные опухолевые образования (bulky) или резидуальные очаги. ЛТ в группе R-CHOP была проведена 30% (37/122) пациентов, в группе R-ВДХТ с ауто-ТГСК – 14% (16/113), р=0,003.

Частота ОО не имела различий (р=0,65) в группах R-CHOP и R-ВДХТ с ауто-ТГСК: частота ПО составила 78% (95/122) и 76% (86/113), ЧО – 5% (6/122) и 9% (10/113) (р=0,74, р=0,23).

Статистически значимых различий в 3-летней БСВ не получено: 62% в группе R-CHOP против 65% в группе R-ВДХТ с ауто-ТГСК (p=0,83). У пациентов с aaIPI-2 в группе R-CHOP и в группе R-ВДХТ с ауто-ТГСК различий в 3-летней БСВ не выявлено (68 против 71%; p=0,73), аналогичные результаты получены от пациентов с aaIPI-3 (55% в обеих группах; p=0,88).

Трехлетняя ВБП в группе R-CHOP составила 65%, в группе R-ВДХТ – 75% (p=0,119). Показатели ВБП не зависели от группы риска. У пациентов с aaIPI-2 в группе R-CHOP 3-летняя ВБП составила 74%, в группе R-ВДХТ – 80% (р=0,39), у пациентов с aaIPI-3 в группе R-CHOP – 55%, в группе R-ВДХТ – 67% (р=0,22).

Статистически значимые различия были выявлены только в показателях 3-летней выживаемости без признаков заболевания (ВББ) в группах R-CHOP и R-ВДХТ: 79 против 91% (р=0,033). Однако при последующем наблюдении в течение 5 лет разница в 3-летней ВББ между группами нивелировалась.

Трехлетняя ОВ не различалась в зависимости от программы лечения: в группе R-CHOP составила 74%, в группе R-ВДХТ – 77% (р=0,64). Группа риска не оказала влияния на ОВ. При aaIPI-2 в группе R-CHOP ОВ составила 81%, в группе R-ВДХТ – 85% (р=0,69), при aaIPI-3 в группе R-CHOP – 65%, в группе R-ВДХТ – 67% (р=0,92).

Подгрупповой анализ выявил улучшение 3-летней ВБП, ВББ без влияния на ОВ пациентов, полностью завершивших программу R-ВДХТ. Показатели 3-летней ВБП, ВББ и ОВ в группе R-ВДХТ составили – 81%, 96 и 83%, в группе R-CHOP – 66%, 79 и 75% (р=0,01, р=0,003, р=0,21).

Однофакторный анализ выявил неблагоприятные факторы прогноза: возраст, функциональный статус, прогностический индекс (IPI) для БСВ, ВБП, ОВ, массивные опухолевые поражения (bulky) для БСВ; многофакторный – только прогностический индекс (IPI-4-5) для БСВ, ВБП, ОВ. Молекулярный подтип ABC/non-GCB не оказывал влияния на прогноз.

Высокая токсичность 3–4-й степеней значительно превалировала в группе R-ВДХТ по сравнению с группой R-CHOP: тромбоцитопения – 86% (97/113) против 5% (6/122), нейтропения – 84% (95/113) против 34% (42/122), анемия – 71% (80/113) против 15% (18/122), тяжелые инфекции – 54% (61/113) против 8% (10/122), р<0,001.

В группах R-CHOP и R-ВДХТ лечение было прекращено по разным причинам у 6 (5%) и 22 (19%) пациентов (р=0,001); из них в связи с токсичностью ХТ – у 3 (2,5%) и 15 (13,3%) пациентов.

Летальность, связанная с лечением, в группе R-CHOP составила 5,6% (7/122), в группе R-ВДХТ – 7,2% (8/113).

В исследовании Gruppo Italiano Terapie Innovative Linfomi последовательные курсы R-ВДХТ с ауто-ТГСК в терапии 1-й линии ДВККЛ высокого риска (ааIPI-2-3) не повысили эффективность стандартной терапии (R-CHOP-14) и ассоциировались со значительно более высокой токсичностью. Высокая токсичность последовательной R-ВДХТ с ауто-ТГСК не повлияла на летальность, связанную с лечением. Следует отметить, улучшение 3-летней ВБП, ВББ без влияния на ОВ пациентов, полностью завершивших программу R-ВДХТ с ауто-ТГСК. Также было выявлено временное улучшение 3-хлетней ВББ, которое при последующем наблюдении нивелировалось. Однако главная цель этого исследования – улучшение БСВ при проведении последовательных курсов R-ВДХТ с ауто-ТГСК в терапии 1-й линии ДВККЛ высокого риска – не была достигнута. Кроме того, все курсы последовательной R-ВДХТ с ауто-ТГСК были проведены только 71% пациентов.

В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы (DLCL04) изучалась эффективность и безопасность ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с ДВККЛ высокого риска [29]. Пациентов (n=399) рандомизировали на 4 режима ХТ: х8 R-CHOP-14 (n=100), х6 R-MegaCHOP-14 (n=100), х4 R-CHOP-14+R-MAD (цитарабин в высокой дозе)+ВЕАМ с аутоТГСК (n=103), х4 R-MegaCHOP-14+R-MAD+ВЕАМ с аутоТГСК (n=96). Применялись дозоуплотненные (dose-dense) режимы ХТ, разные уровни доз циклофосфамида, доксорубицина в режимах R-CHOP-14 и R-MegaCHOP-14, сокращенные до 4 курсов режимы R-CHOP-14 и R-MegaCHOP-14 в группе с ВДХТ. Пациенты с ДВККЛ в группе с ВДХТ составили 86%, в группе без ВДХТ – 90%. При достижении ПО или ЧО после 4 курсов ХТ лечение продолжали по протоколу. Медиана наблюдения составила 72 (57–88) месяца. Лечение по протоколу в группе с ВДХТ завершили 74% (148/199) пациентов, в группе без ВДХТ – 88% (177/200).

После завершения лечения по протоколу частота ПО и ЧО в группе с ВДХТ составила 76% (151/199) и 3% (6/199), в группе без ВДХТ – 72% (144/200) и 11% (23/200), р=0,38.

Преимущество 2-летней выживаемости, свободной от неудач лечения (ВСНЛ), отмечено у пациентов с ВДХТ (71 против 62%; р=0,012). Из 199 пациентов группы ВДХТ неудачи лечения отмечены у 43 (22%) пациентов, из них 12 (27,9%) пациентам была проведена ауто- или алло-ТГСК. Из 200 пациентов группы без ВДХТ неудачи лечения зарегистрированы у 67 (34%) пациентов, из них 36 (53,7%) пациентам была проведена ауто-ТГСК и 1 – алло-ТГСК. При aaIPI-2 тоже были выявлены статистически значимые различия в 2-летней ВСНЛ: 75% в группе с ВДХТ против 65% в группе без ВДХТ (р=0,038). При aaIPI-3 различий в 2-летней ВСНЛ не получено: 62% в группе с ВДХТ против 52% в группе без ВДХТ (р=0,16).

Улучшение ВСНЛ в группе с ВДХТ отмечено при проведении индукционной терапии R-CHOP (отношение рисков [ОР]=0,57) у пациентов в возрасте до 50 лет (ОР=0,59), у мужчин (ОР=0,64) при aaIPI-2 (ОР=0,64), при отсутствии поражения костного мозга (ОР=0,62) и у пациентов с ДВККЛ (ОР=0,65). При сравнении режимов R-CHOP-14 и R-MegaCHOP-14 различий в ВСНЛ, ОВ не наблюдалось. Двухлетняя ВБП в группе с ВДХТ составила 72%, в группе без ВДХТ – 65% (р=0,064).

Пятилетняя ОВ в группах сравнения не имела различий. Пятилетняя ОВ в группе с ВДХТ составила 78%, в группе без ВДХТ – 77% (р=0,91). ОВ не зависела от группы риска: при aaIPI-2 составила 81% в обеих группах (р=0,99), при aaIPI-3 в группе с ВДХТ – 69%, в группе без ВДХТ – 68% (р=0,90).

Гематологические осложнения 3–4-й степеней составили 92% (n=183) в группе с ВДХТ (1273 курса терапии 199 пациентов) и 68% (n=135) в группе без ВДХТ (1309 курсов терапии 200 пациентов). Нейтропения 3–4-й степеней в группе с ВДХТ регистрировалась при проведении 603 курсов из 1273 (47%), в группе без ВДХТ – при проведении 321 курса из 1309 (24%), тромбоцитопения 3–4-й степеней в группе с ВДХТ отмечалась при проведении 425 (33%) курсов, в группе без ВДХТ – при проведении 30 (2%) курсов.

Негематологические осложнения 3–4-й степеней в группе с ВДХТ возникли у 90 (45%) пациентов, в группе без ВДХТ – у 31 (16%), из них чаще всего наблюдались гастроинтестинальные осложнения у 49 (25%) против 19 (10%) соответственно. Общая летальность, ассоциированная с лечением, составила 3%: в группе с ВДХТ – 8 пациентов, в группе без ВДХТ – 5 пациентов.

В исследовании DLCL04 при проведении ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК пациентам с ДВККЛ высокого риска отмечалось улучшение ВСНЛ без улучшения ОВ. Возможно, это связано с эффективностью ВДХТ с ауто-ТГСК в терапии 2-й линии ДВККЛ [30]. ВДХТ с ауто-ТГСК в терапии 2-й линии была проведена более 50% пациентам группы без ВДХТ. Возможно, это связано с включением в исследование небольшого числа пациентов с высоким риском (26% с aaIPI-3 в каждой группе). При сравнении режимов R-CHOP-14 и R-MegaCHOP-14 различий в ВСНЛ, ОВ не наблюдалось, высокая токсичность ассоциировалась с режимом R-MegaCHOP-14.

Рандомизированное многоцентровое исследование SWOG-9704 (Southwest Oncology Group) преимуществ ранней консолидирующей ВДХТ с ауто-ТГСК агрессивных В- и Т-клеточных лимфом не выявило различий в ВБП и ВО у пациентов с ДВККЛ [10]. При проведении режима R-CHOP у пациентов с ДВККЛ в группе с ВДХТ 2-летняяя ВБП и ОВ составили 73 и 74%, в группе без ВДХТ – 63 и 74% (р=0,10, р=0,79).

В исследовании SWOG S9704 представлены результаты эффективности ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК c-myc-ассоциированных лимфом после индукционной терапии R-CHOP [32]. Для анализа были выбраны пациенты с ДВККЛ из исследования SWOG-9704 с экспрессией c-myc≥30% (27/198) и bcl-2≥40% (20/27) при иммуногистохимическом исследовании. Методом FISH выявлены double-hit (DH) лимфомы у 4 из 27 пациентов, double-expressor (DE) лимфомы у 16 из 27 пациентов. Медиана наблюдения составила 127 месяцев.

У пациентов с экспрессией c-myc и DE отмечено улучшение ВБП и ОВ при проведении ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК. Двухлетняя ВБП и ОВ у пациентов с экспрессией c-myc в группе с ВДХТ (n=8) составили 63%, в группе без ВДХТ (n=19) – 16% (р=0,02, р=0,04). Медиана ВБП составила 31 месяц в группе с ВДХТ против 6 – в группе без ВДХТ.

У пациентов с DЕ 2-летняя ВБП и ОВ в группе с ВДХТ (n=5) составили 60%, в группе без ВДХТ (n=11) – 18%, но эти различия оказались статистически незначимыми (p=0,19; р=0,25). Медиана ВБП была более продолжительной при проведении ВДХТ с ауто-ТГСК (31 против 7 месяцев).

Несмотря на небольшой набор пациентов в исследовании SWOG S9704, выявлена тенденция к улучшению выживаемости пациентов с экспрессией c-myc и DE при проведении ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК. Ограниченный набор пациентов не позволил проанализировать эффективность ВДХТ с ауто-ТГСК для пациентов с double-hit (DH)-лимфомой. Необходимо продолжить изучение эффективности ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с разными молекулярно-генетическими характеристиками, например с double-hit (DH), triple-hit (TH)-лимфомой.

В 2019 г. был представлен мета-анализ [32] четырех рандомизированных исследований [27–29, 33] эффективности и безопасности ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК для пациентов с ДВККЛ (n=1173) по сравнению со стандартной R-ХТ. Средняя продолжительность наблюдения составила 42–76 месяцев. Мета-анализ не выявил преимуществ ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК в отношении пациентов с ДВККЛ высокого риска, включая aaIPI-3.

Все исследования, включенные в мета-анализ, не выявили различий в ОВ между группами с ВДХТ и без ВДХТ (ОР=1,01, 0,74–1,37; p=0,96), в т.ч. при aaIPI-3 (ОР=0,75, 0,47–1,19; p=0,22). Исследование DSHNHL 2002-1 продемонстрировало значимое (методом специального статистического анализа) повышение ОВ при aaIPI-3 в группе ВДХТ (ОР=0,35, 0,16–0,78; р=0,01).

Все исследования мета-анализа не определили различий в БРВ (ОР=0,77, 0,58–1,04; p=0,09), в т.ч. по данным двух исследований [28, 33] при aaIPI-3 (ОР=0,51, 0,23–1,1; p=0,09).

Три исследования [27–29] не выявили различий в частоте ОО (ОР=0,98, 0,92–1,04; p=0,46) и ПО (ОР=0,99, 0,91–1,07; p=0,78) в сравниваемых группах.

По данным всех исследований мета-анализа, летальность, связанная с лечением, не имела различий в группах сравнения (ОР=1,57, 0,92–2,69; p=0,78). Частота нежелательных явлений 3–4-й степеней оказалась значительно выше у пациентов в группе с ВДХТ: инфекционных (ОР=4,20, 2,32–7,59; p<0,00001), гематологических и гастроинтестинальных (ОР=3,15, 2,14–4,64; p<0,00001).

Проведение ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК пациентам с ДВККЛ высокого риска с учетом только клинических факторов (aaIPI, IPI) не приводит к улучшению выживаемости и увеличивает риск нежелательных явлений 3–4-й степеней. Перспективны исследования консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с ДВККЛ высокого риска с учетом клинических, морфологических и генетических факторов.

Нерандомизированные исследования Y.R. Kim et al. [34] в 2016 г. представили ретроспективный анализ влияния молекулярных подтипов на прогноз 219 пациентов с распространенными стадиями ДВККЛ высокого риска (повышение уровня лактатдегидрогеназы, aaIPI≥2) при проведении ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии после 4–8 (в среднем 6) курсов R-CHOP индукционной терапии.

Медиана наблюдения составила 31 (4–115) месяц. Трехлетняя ОВ и ВБП оказалась выше у 81 пациента с ВДХТ по сравнению со стандартной R-CHOP у 138 пациентов: 84 и 78% против 73 и 52% (p=0,032; p=0,006). Многофакторный анализ также показал значимое снижение ОВ (ОР=2,19, 1,04–4,61; p=0,038) и БРВ (ОР=2,30, 1,29–4,09; p=0,005) у пациентов в группе без ВДХТ.

Частота ПО после R-CHOP в группе с ВДХТ составила 59,3% (n=27), группе без ВДХТ – 76,1% (n=105), ЧО в группе с ВДХТ – 40,7% (n=33), в группе с ВДХТ – 23,9% (n=33).

У пациентов с ПО после индукционной терапии R-CHOP не было выявлено значимых различий в ОВ (p=0,09) и БРВ (p=0,062) в группах сравнения. Напротив, у пациентов с ЧО было показано преимущество в показателях ОВ (p=0,042) и БРВ (p=0,001) при проведении ВДХТ с ауто-ТГСК.

В группе без ВДХТ были выявлены значимые различия выживаемости в зависимости от ответа на терапию R-CHOP. У пациентов с ПО на терапию R-CHOP отмечено преимущество 3-летней ОВ (ОР=2,30, 1,10–4,82; p=0,026) и БРВ (ОР=1,81, 1,00–3,27; p=0,05).

Пациенты с non-GCB-подтипом в группе без ВДХТ (n=67) продемонстрировали снижение ОВ (ОР=8,33, 1,11–62,19; p=0,039) и БРВ (ОР=5,18, 1,56–16,83; p=0,007) по сравнению с GCB-подтипом (n=27). Медиана ОВ и ВБП у пациентов с non-GCB-подтипом составили 20,5 и 15,5 месяца, у пациентов с GCB подтипом – 34 и 30 месяцев.

Однофакторный анализ клинических и морфологических характеристик в группе с ВДХТ не показал различий в ОВ и БРВ. В группе с ВДХТ у пациентов с non-GCB- (n=37) и GCB- (n=18) подтипом не выявлено различий ОВ (ОР=2,11, 0,52–8,46; р=0,277) и ВБП (ОР=1,08, 0,33–3,52; р=0,892).

Исследование продемонстрировало связь между молекулярным подтипом и прогнозом, ответом на индукционную терапию и прогнозом ДВККЛ. ВДХТ с ауто-ТГСК при первой полной ремиссии может улучшить неблагоприятный прогноз пациентов с non-GCB-подтипом ДВККЛ.

В небольшом нерандомизированном исследовании J.H. Yoon et al. [35] проанализировано влияние консолидирующей ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии при достижении ПО (ПЭТ-КТ) после 6 курсов R-CHOP пациентами с ДВККЛ высокого риска (ааIPI≥2).

Пациенты высокого риска (ааIPI≥2) группы с ВДХТ (n=23) продемонстрировали сходные результаты в показателях ОВ (ОР=1,602, 0,544–4,715; p=0,392), ВБП (ОР=1,234, 0,469–3,248; p=0,67) и БСВ (ОР=1,030, 0,389–2,725; p=0,952) по сравнению с пациентами (n=81) низкого риска (ааIPI-0-1) без ВДХТ. При ааIPI≥2 в группе с ВДХТ отмечено улучшение ВБП (ОР=0,338; p=0,022) и БСВ (ОР=0,297; p=0,013) по сравнению с группой без ВДХТ (n=35) без улучшения ОВ (ОР=0,542, 0,192–1,528; p=0,102). В группе с ВДХТ 3-летняя ВБП и ОВ составили 66 и 75%, в группе без ВДХТ (х6 R-CHOP, достижение ПО по критериям ПЭТ-КТ) – 39 и 49%. В группе без ВДХТ была выявлена более высокая частота рецидивов по сравнению с группой ВДХТ: 57,1% (20/35) против 26,1% (6/23).

Представленные данные демонстрируют повышение выживаемости и снижение риска возникновения рецидива при применении ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии в отношении пациентов с ДВККЛ высокого риска (повышение уровня лактатдегидрогеназы, III/IV стадии) при достижении ПО (ПЭТ-КТ) после 6 курсов R-CHOP.

В ретроспективном исследовании Y. Zhao et al. [36] изучалась эффективность применения ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии в онтошении пациентов с ДВККЛ высокого промежуточного и высокого рисков при достижении ПО после 4–6 курсов R-CHOP. Трехлетняя ОВ и ВБП в группе с ВДХТ (n=41) составили 74,5 и 59,6%, в группе без ВДХТ (n=53) – 50,4 и 32,1% (р=0,029, р=0,004).

Многофакторным анализом non-GCB-подтип (ОР=2,73, 1,22–6,12; p=0,014 и ОР=2,12, 1,18–3,81; p=0,012) и IPI-3-5 (ОР=2,4, 1,32–4,37; p=0,004 и ОР=1,79, 1,11–2,89; p=0,016) определены как независимые неблагоприятные факторы для ОВ и ВБП. Полученные результаты показали статистически значимое повышение ОВ и ВБП при применении ВДХТ с ауто-ТГСК в первой полной ремиссии в отношении пациентов высокого риска (IPI-3-5).

В 2020 г. опубликован мета-анализ [38] 4 рандомизированных [27–29, 33] и 6 ретроспективных [34–36, 38–40] исследований эффективности и безопасности ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с ДВККЛ (n=1811) высокого среднего и высокого рисков по сравнению со стандартной R-ХТ.

Объединенные данные показали улучшение ВБП в группе с ВДХТ (ОР=0,73, 0,62–0,86; p=0,0002) без улучшения ОВ (ОР=0,74, 0,55–1,01; p=0,06) у пациентов с ДВККЛ высокого среднего и высокого рисков по сравнению со стандартной R-ХТ.

По данным трех ретроспективных исследований, проведение ВДХТ с ауто-ТГСК при достижении ПО после индукционной терапии R-CHOP улучшает ОВ (ОР=0,48, 0,28–0,82; p=0,008).

Нежелательные явления 3–4-й степеней регистрировались значительно чаще в группе с ВДХТ: анемии (ОР=3,75, 2,45–5,74; p<0,00001), нейтропении (ОР=1,88, 1,12–3,14; p=0,02), тромбоцитопении (ОР=11,47, 5,94–22,12; p<0,00001), инфекции (ОР=4,37, 2,30–8,32; p<0,00001), сердечно-сосудистые (ОР=3,76, 2,16–6,56; p<0,00001), гастроинтестинальные (ОР=4,27, 2,37–7,70; p<0,00001).

Мета-анализ рандомизированных и ретроспективных исследований выявил только кратковременное улучшение выживаемости при проведении ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии в отношении пациентов с ДВККЛ высокого промежуточного и высокого рисков. Преимущества ВДХТ с ауто-ТГСК в отношении долговременной выживаемости отмечены только в ретроспективных исследованиях, при достижении ПО (ПЭТ-КТ) после индукционной ХТ. Мета-анализ не выявил связи между молекулярным подтипом ДВККЛ и выживаемостью при проведении ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК, т.к. только 2 ретроспективных исследования [34, 39] анализировали влияние ВДХТ в 1-й линии на выживаемость в зависимости от фенотипа ДВККЛ.

Заключение

Несмотря на значительный прогресс в изучении биологии и оптимизации терапии ДВККЛ за последнее десятилетие, не все пациенты с ДВККЛ потенциально полностью излечимы. После успешной терапии 1-й линии существуют риски рецидива заболевания – в основном у пациентов неблагоприятного прогноза [41]. Преимущество ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии ДВККЛ остается неоднозначным.

Мета-анализ рандомизированных и ретроспективных исследований выявил только кратковременное улучшение выживаемости при проведении ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии пациентам с ДВККЛ высокого промежуточного и высокого рисков. Преимущества ВДХТ с ауто-ТГСК в отношении долговременной выживаемости отмечены только в ретроспективных исследованиях при достижении ПО (ПЭТ-КТ) после индукционной ХТ. Мета-анализ не выявил связи между молекулярным подтипом ДВККЛ и выживаемостью при проведении ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК, т.к. только 2 ретроспективных исследования [34, 39] анализировали влияние ВДХТ в 1-й линии на выживаемость в зависимости от фенотипа ДВККЛ.

Проведение ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК пациентам с ДВККЛ высокого риска с учетом только клинических факторов не приводит к улучшению выживаемости и увеличивает риск нежелательных явлений 3–4-й степеней. Промежуточный ПЭТ-КТ ответ в настоящее время не входит в алгоритм лечения пациентов с ДВККЛ, несмотря на большой интерес к изучению прогностического значения промежуточного ПЭТ-КТ (после 1–3–4 курсов иммунохимиотерапии) [30, 42, 43]. Для оценки эффективности ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с ДВККЛ важно определение ПЭТ-КТ-статуса лимфомы перед ВДХТ. Кроме ПЭТ-КТ ответа на лечение по Довиль изучается прогностическая значимость общего метаболического объема опухоли (TMTV – total metabolic tumor volume) [44].

К факторам, ограничивающим достоверность полученных результатов в рандомизированных и ретроспективных исследованиях можно отнести неоднородные группы пациентов (Т- и В-клеточные лимфомы, разные типы В-клеточных лимфом), сложности с анализом биологических характеристик, небольшой набор пациентов с генетическими характеристиками, различные дизайны исследования, разные режимы индукционной терапии, ВДХТ, отсутствие определения ПЭТ-КТ-статуса лимфомы перед ВДХТ.

Консолидирующая роль ЛТ исходно пораженных областей (ISRT) для ранних стадий ДВККЛ однозначно не определена рандомизированными исследованиями [45, 46]. Для распространенных стадий ДВККЛ консолидирующая ЛТ может планироваться на зоны исходно массивного опухолевого поражения СОД 30 Гр и/или изолированные очаги поражения костей в СОД 30–40 Гр, РОД 1,8–2,0 Гр, особенно в сочетании с неблагоприятным прогнозом по IPI [47, 48]. Консолидирующая ЛТ улучшает локальный контроль болезни, 5-летнюю БСВ и ОВ [49, 50].

Поддерживающая терапия ритуксимабом в исследовании NHL 13 (n=683) [51], в мета-анализе [52] энзастаурином (n=758) [53], эверолимусом в исследовании PILLAR-2 (n=742) [54], леналидомидом (n=650) [55] не выявила статистически значимого влияния на выживаемость пациентов с ДВККЛ.

Перспективны исследования ранней консолидации ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с ДВККЛ высокого риска с учетом клинических, морфологических и генетических факторов. Необходимы проспективные исследования предиктивных и прогностических факторов для выявления пациентов, для которых ранняя консолидация ВДХТ с ауто-ТГСК первой полной ремиссии может стать оптимальным методом выбора терапии.

Ранняя консолидация ВДХТ с ауто-ТСК у пациентов с ДВККЛ высокого риска не может быть рекомендована как стандартная терапия. Крупнейшие научные общества – Европейское общество трансплантации костного мозга (EBMT) [56], National Comprehensive Cancer Network (NCCN, версия 4.2021, уровень доказательности 2В) [57] рассматривают ВДХТ с ауто-ТГСК в 1-й линии как возможную клиническую опцию для молодых пациентов c ДВККЛ высокого риска или как опцию в клинических исследованиях [58, 59].

Перспективны поиск и изучение альтернативных режимов улучшения результатов стандартной терапии 1-й линии ДВККЛ высокого риска (IPI-4-5, aaIPI-3, double/triple-hit, double/triple expressor) [9, 60]. Возможно, комбинации стандартного режима R-CHOP с леналидомидом [55, 61], дурвалумабом [62], ибрутинибом [63], обинотузумабом [64], бортезомибом [65, 66] могут улучшить результаты лечения пациентов с ДВККЛ высокого риска.

Применение современных подходов к терапии 1-й линии может привести к снижению частоты возникновения рецидивов и значительному улучшению ОВ пациентов с ДВККЛ. В последнее время возрастает роль иммунотерапии в лечении неходжкинских лимфом. Клинические исследования подтверждают эффективность и безопасность применения ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 в 1-й линии терапии ДВККЛ, однако иммуносупрессия кортикостероидами может снижать противоопухолевый эффект PD-L1-ингибиторов [62]. Поэтому применение ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 с консолидирующей целью может способствовать восстановлению иммунной системы и усиливать противоопухолевый эффект.

Выявление клинических, морфологических и генетических факторов эффективности противоопухолевой терапии и прогноза позволит определить оптимальную стратегию терапии ДВККЛ.