Treatment of cerebral edema: present and future


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2021.3.18-24

V.V. Gudkova (1), E.I. Kimelfeld (1), E.V. Prikhodko (2), E.A. Koltsova (1), L.V. Stakhovskaya (1)

1) Pirogov Medical University, Moscow, Russia; 2) Hospital for War Veterans № 3, Moscow, Russia
Currently, only symptomatic treatment is applied to patients with cerebral edema. It is aimed at correcting intracranial hypertension as a complication of the already formed cerebral edema. Targeted pathogenetic treatment capable of affecting various molecular processes during the formation of cerebral edema is considered as a promising area. The review article presents currently available symptomatic treatments. The emphasis is placed on the hyperosmolar therapy most often used in the treatment of elevated intracranial pressure. Possible side effects of this therapy and ways to minimize them are described. Future vectors of treatment based on ultrastructural studies of the development of cerebral edema are discussed. Advances in molecular biology have made it possible not only to identify possible targets, but also to try to influence them with well-known drugs that were previously used for another purpose. In this regard, much attention in the literature is paid to the antidiabetic drug glibenclamide. The use of small doses of this drug has shown antiedematous effect at the early stages of edema formation, not only in experimental animals, but also in clinical practice. We presented the generalized data on the directions of treatment of cerebral edema both at the present time and those planned in the future in the form of a scheme.
Keywords: cerebral edema, methods of treatment of intracranial hypertension, hyperosmolar therapy, molecules for targeted therapy of cerebral edema, antiedematous effect of glibenclamide

Актуальность

Лечение пациентов с отеком головного мозга остается сложной и нерешенной задачей до настоящего времени. Отек головного мозга (ОГМ), развивающийся у тяжелых пациентов не только с первичным повреждением мозга, но и с различными экстракраниальными процессами, представляет одну из главных проблем ведения реанимационных больных. Предлагаемое на сегодня лечение акцентировано преимущественно на осложнении ОГМ – внутричерепной гипертензии (ВЧГ), а не на ранних этапах развития отека [1, 2]. Успехи молекулярной биологии и экспериментальных исследований позволили начать разработку препаратов, действие которых направлено на ферменты, рецепторы, ионные каналы, задействованные в формировании ОГМ [2–5]. Это таргетное лечение, нацеленное на ранние фазы развития отека, вероятно, и будет определяющим направлением в борьбе с ОГМ в будущем.

Современные подходы к лечению ОГМ

Применяемые в наше время методы лечения ОГМ ориентированы на снижение внутричерепного давления (ВЧД). Достигается это с помощью гиперосмолярной терапии, коротких эпизодов гипервентиляции, отведения цереброспинальной жидкости, декомпрессионной трепанации черепа, подавления метаболизма мозга [6–8].

Убедительных рекомендаций по лечению ОГМ и ВЧГ, основанных на доказательной базе, в настоящее время не существует. В последнем руководстве по лечению ОГМ у пациентов с тяжелой церебральной патологией (Guidelines for the acute treatment of cerebral edema in neurocritical care patients, 2020) большинство предлагаемых рекомендаций оцениваются экспертами как условные с очень низким качеством доказательств или же базирующиеся только на результатах успешной практической деятельности [9]. В то же время выделено и несколько «сильных рекомендаций» к которым относятся:

  • отказ от применения на догоспитальном этапе гиперосмолярной терапии;
  • отказ от назначения глюкокортикостероидов (ГКС) при геморрагическом инсульте;
  • применение коротких курсов гипервентиляции в отношении пациентов с резким повышением ВЧД;
  • назначение ГКС при бактериальном, в т.ч. и туберкулезном, менингите [9].

Гиперосмолярная терапия ОГМ

Гиперосмолярная терапия является наиболее применяемой в лечении ОГМ у пациентов с разной ургентной патологией, такой как черепно-мозговая травма (ЧМТ), ишемический инсульт (ИИ), внутричерепные кровоизлияния, печеночная энцефалопатия [9–12]. Основным механизмом действия гиперосмолярной терапии является создание осмолярного градиента между тканями мозга и сосудистым руслом, что обеспечивает выход жидкости из полости черепа и приводит к снижению ВЧД [10, 13].

К данному виду терапии при ОГМ относятся гипертонический раствор хлорида натрия (ГРН) – 3,0%, 7,5, а также 23,4% и маннитол (в концентрациях от 5 до 25%) [9, 10, 13, 14]. Действие ГРН начинается через 5 минут и продолжается до 12 часов. Временные рамки эффективного воздействия маннитола на ВЧД составляют 10–20 минут (от начала введения) и продолжаются до 4–6 часов [13]. Высказываются осторожные мнения, согласно которым терапия ГРН может превосходить маннитол в снижении ВЧД, в частности, у пациентов с тяжелой ЧМТ [15]. Однако по результатам последнего крупного анализа эффективность их в отношении снижения ВЧД и ОГМ приблизительно одинаковая [9]. В связи с этим в отсутствие адекватного ответа на один из представителей гиперосмолярной терапии эксперты рекомендуют применение другого. В частности, при ИИ и ЧМТ отсутствие эффекта от маннитола не исключает наличия противоотечного ответа на применение ГРН [9]. Следует заметить, что, по заключению А.А. Галушко и А.М. Богдан, вводить маннитол целесообразно только в первые трое суток от развития инсульта, позже не имеет смысла [14].

Четких рекомендаций по выбору дозы осмотических агентов не существует [9]. Индивидуальный подбор определяется тяжестью процесса, фоновыми и сопутствующими заболеваниями. В качестве ориентировочных доз в литературе предлагаются 0,25–1,5 г/кг 15%, 20%, 25% маннитола, 4 мл/кг или 150–250 мл 3%-ного ГРН, 0,5 мл/кг 10%-ного ГРН и 30 мл 23,4%-ного ГРН [8, 13].

При применении гиперосмолярной терапии необходимо оценивать не только ее эффективность, но и безопасность. Данная терапия может осложниться развитием электролитного дисбаланса, метаболического ацидоза, острого повреждения почек (ОПП), нарушениями со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем [9, 13, 14, 16]. Гиперосмолярная терапия может приводить к повтороному повышению ВЧД («феномен рикошета»). Однако данные по распространенности этого потенциального побочного эффекта весьма ограниченны [13] и при правильном применении указанных препаратов подобного осложнения можно избежать.

Первоначальный выбор гиперосмолярного агента зависит от концентрации натрия. При гипернатриемии предпочтение отдается маннитолу, тогда как при гиповолемии, артериальной гипотензии и наличии преморбидной патологии почек лучше начинать с ГРН [9, 13]. Остро возникшая гипернатриемия на фоне быстрого введения ГРН, особенно у лиц с хронической гипонатриемией, может приводить к развитию центрального понтийного миелинолиза [13]. Данный процесс, заключающийся в демиелинизации проводящих путей на уровне моста мозга, приводит к значительным неврологическим осложнениям. Опасным в плане нарастания ОГМ является не только повышение концентрации натрия, но и гипонатриемия (менее 135 мэкв/л) [9]. Гиперхлоремия способна вызывать метаболический ацидоз, который может стимулировать респираторные расстройства [9]. При введении ГРН в периферическую вену возможно развитие ишемии тканей, местного тромбофлебита и тромбоза [13]. ГРН выше 3% и раствор маннитола более 15% рекомендуется вводить только через центральную вену [8, 13].

Следует также отметить, что в инструкции по применению маннитола его введение противопоказано при наличии геморрагического инсульта и субарахноидального кровоизлияния, но допустимо при проведении трепанации у пациентов с указанной патологией [17].

Наиболее тяжелым осложнением гиперосмолярной терапии является ОПП. Для диагностики этого состояния используются критерии KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes): повышение концентрации креатинина в сыворотке на 26,5 мкмоль/л и более в течение 48 часов; или повышение концентрации креатинина в 1,5 раза и более по сравнению с исходным уровнем (если таковой известен, или предполагается, что это произошло в течение предшествовавших семи дней); или объем мочи менее 0,5 мл/кг/ч за 6 часов [18].

Маннитол-ассоциированное ОПП отмечается у 6–12% пациентов, в основном имеющих сердечную недостаточность, сахарный диабет, предшествующую почечную дисфункцию и тяжелое течение основного заболевания [9, 14, 19]. Предполагается, что токсическое действие маннитола на почки зависит от его концентрации в сыворотке. Косвенным показателем концентрации считается осмолярность, а показателем токсичности – осмолярный зазор (osmolar gap). Осмолярный зазор представляет собой разницу между измеряемой с помощью осмометра и рассчитанной по формуле осмолярностью. В норме эта разница не превышает 10 мОсм/л [9, 13, 18, 20]. Следует избегать введения маннитола, когда осмолярность сыворотки более 320 и осмолярный зазор более 20 мОсм/л [13, 20].

Для снижения риска ОПП на фоне применения ГРН предлагается удерживать уровень натрия в сыворотке крови не выше 155–160 и хлорида не более 110–115 мэкв/л [9]. Кроме того, замечено, что ОПП чаще наблюдалось в когорте пациентов с непрерывной инфузией по сравнению с болюсным введением 3%-ного раствора хлорида натрия [9]. В связи с этим авторы рекомендуют использовать болюсное введение ГРН, ориентируясь не только на достижение уровня натрия в сыворотке до целевых значений – 145–155 мэкв/л, но и на клиническую симптоматику [9].

Резюмируя вышеизложенное, следует подчеркнуть, что гиперосмолярная терапия не оказывает профилактического действия на развитие ОГМ, назначают ее только при наличии признаков повышения ВЧД. С учетом возможности развития побочных эффектов проводиться гиперосмолярная терапия должна под тщательным контролем способов, скорости, концентрации введения, мониторированием показателей гомеостаза, уровня электролитов в сыворотке, осмолярности, осмолярного зазора. Весьма желательно осуществлять мониторинг ВЧД, а также электрокардиограммы и электроэнцефалограммы [13].

Глюкокортикостероиды

Положительный эффект ГКС на уменьшение ОГМ/ВЧД проявляется преимущественно у пациентов с опухолью головного мозга. Из этой группы препаратов чаще всего применяется дексаметазон. Его действие направлено на поддержание стабильности гематоэнцефалического барьера путем ослабления воспалительных реакций цитокинов и хемокинов, способных разрушать данный барьер, а также путем оказания регулирующего влияния на концентрацию веществ, изменяющих проницаемость барьера, таких как ангио-поэтин-1 и васкулоэндотелиальный фактор роста [3].

Противоотечный эффект дексаметазона в сочетании с уменьшением числа осложнений (в частности, снижения слуха) отмечен и у больных бактериальным менингитом, которым назначали данный препарат по 10 мг каждые 6 часов в течение 4 дней [21]. Прием ГКС лицами с туберкулезным менингитом способствовал снижению частоты летальных исходов [22]. Назначать дексаметазон пациентам с бактериальным менингитом следует за 15–20 минут до или вместе с первой дозой антибиотика [9, 23].

Короткий курс гипервентиляции

Назначается при резком повышении ВЧД. Данная стратегия подтверждена обширным практическим опытом. Метод основан на развитии церебральной вазоконстрикции и уменьшении притока крови в полость черепа, что достигается снижением парциального давления углекислого газа (РаСО2) на фоне гипервентиляции. При применении этой методики необходим контроль церебрального кровотока и степени снижения РаСО2 (рекомендуется не ниже 28–33 мм рт.ст.) из-за риска падения церебральной перфузии [8, 9]. Эффект данной процедуры кратковременный, и ее рассматривают как переходный «мост» к дальнейшей тактике лечения, в основном хирургической [24].

Отведение цереброспинальной жидкости

Данный способ снижения ВЧГ проводится только через наружный вентрикулярный дренаж под контролем ВЧД [8, 9]. Вентрикулостомия является основным методом лечения обструктивной гидроцефалии, развившейся в результате инфаркта мозжечка. Нередко при данной патологии в последующем прибегают к декомпрессии задней черепной ямки [24, 25].

Декомпрессивная трепанация черепа

Применяется в отношении тяжелых пациентов с рефрактерной ВЧГ. Это хирургическое воздействие уменьшает ВЧД только при наличии большого размера трепанационного отверстия (не менее 12×15 см) и при расширении подоболочечного пространства во время пластики твердой мозговой оболочки. [8, 26]. Метод способствует снижению летальных исходов, но мало влияет на восстановление функциональных возможностей, поэтому его применение остается спорным, в частности при ЧМТ [26]. В то же время декомпрессия черепа признается единственным эффективным способом лечения пациентов со злокачественным течением инфаркта мозга, что было продемонстрировано в исследованиях DESTINY, HAMLET, DECIMAL. Если операция проводится в первые 48 часов от развития инсульта, это способствует не только сохранению жизни, но и улучшению функционального исхода [24, 27].

Методы, основанные на подавлении метаболизма мозга

Снижение скорости обмена веществ в мозге приводит к сокращению мозгового кровотока, следовательно – к уменьшению ВЧД. Достигается это препаратами, используемыми при анестезии (пропофол, фенобарбитал), и гипотермией. Применяются эти методы при резистентности к другим способам снижения ВЧД и не назначаются с профилактической целью. Понижение температуры тела до 32–34°С может снизить ВЧД на 10 мм рт.ст. Однако такие осложнения, как пневмония, коагулопатия, брадикардия, электролитные нарушения и возможность нарастания ОГМ на фоне согревания, лишают данный метод широкого применения [16]. Эффективность гипотермии при ИИ и ЧМТ не доказана [24, 27]. Снизить метаболические потребности мозга можно также путем устранения двигательного возбуждения и судорог, купирования боли, ликвидации гипертермии [2, 8, 16, 25].

Дополнительные методы, применяемые для снижения ВЧД

В практической медицине с целью снижения ВЧД используются методы, не нашедшие подтверждения в доказательной медицине, но широко применяющиеся в качестве базисной терапии при лечении ургентных пациентов в реанимационных отделениях. Среди этих методов следует отметить подъем изголовья кровати, контроль и при необходимости снижение внутригрудного и внутрибрюшного давления, адекватное обезболивание и седацию.

Оптимальным считается подъем изголовья кровати на 30 градусов (но не более 45 градусов). Показано, что дальнейшее увеличение угла подъема головы может увеличить ВЧД и снизить церебральное перфузионное давление [9, 28]. Необходимо следить за тем, чтобы при подъеме головы не происходило ее сгибания, приводящего к сдавливанию яремных вен [25].

Контроль проходимости дыхательных путей, синхронизации с аппаратом искусственной вентиляции легких, пневматизации кишечника, эвакуации содержимого из желудка, кишечника и мочевого пузыря способствует поддержанию не только внутрибрюшного и внутригрудного давления, но и связанного с ними ВЧД [18, 25].

Будущее в лечении ОГМ

Основатель патофизиологической классификации ОГМ I. Klatzo, поделивший отек на два основных вида (цитотоксический и вазогенный), подчеркивал, что «…необходимо понимать патофизиологию патологических процессов в мозге. Только в этом случае терапевтическое воздействие будет эффективным». Г.И. Мчедлишвили и И.В. Ганнушкина добавляли необходимость разобраться в том, какие процессы приводят к развитию ОГМ, а какие участвуют в его ликвидации [29]. В современных обзорных статьях отражены достижения в понимании молекулярных механизмов формирования ОГМ и выделены потенциальные мишени (ионные каналы, дополнительные переносчики, ферменты, рецепторы, пептидные факторы), на которые направлены многообещающие терапевтические стратегии [2–5, 30–32]. Однако R.M. Jha et al. констатируют, что наше понимание молекулярных механизмов образования ОГМ еще находится в зачаточном состоянии [2].

Разработки таргетной терапии ОГМ

На основании экспериментальных данных с созданием относительно «чистых» моделей цитотоксического и вазогенного ОГМ предполагается таргетная терапия того или иного вида отека [3–5]. Кроме заново создаваемых противоотечных фармакологических средств изучается возможность целевого воздействия на ключевые молекулярные события развития ОГМ и ранее применяемых, но с иной целью медикаментов, таких как диуретик буметанид и антидиабетический препарат глибенкламид [33–35]. S. Michinaga и Y. Koyama кандидатами в антивазогенные противоотечные препараты рассматривают ингибиторы матриксных металлопротеиназ (ММП), ингибиторы васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF), антагонисты эндотелиальных рецепторов (ETB-R), активаторы глюкокортикоидных рецепторов (дексаметазон). К антицитотоксическим противоотечным лекарственным средствам указанные авторы относят ингибиторы ионного контранспортера1 NKCC1 (буметанид), ингибиторы неселективных катионных каналов, регулируемых рецептором сульфонилмочевины 1, SUR1-regulated NCCa-ATP (глибенкламид) [3].

Буметанид в низких дозах рассматривается как специфический ингибитор NKCC1-каналов, который активируется при острой патологии мозга и способствует образованию ОГМ [35]. Применять этот препарат следует на ранних стадиях формирования ОГМ, когда еще не наступил выраженный дефицит аденозинтрифосфата (АТФ) [35]. При дефиците АТФ создаются заново и открываются SUR1-regulated NCCa-ATP-каналы, способствуя притоку натрия и нарастанию ОГМ [31, 33]. Активированные SUR1 рецепторы объединяются с порообразующими субъединицами, в частности с Trpm 4, образуя новый Sur1-Trpm4-канал. Его формирование в условиях патологии делает его идеальной мишенью для терапевтического вмешательства [2]. Впервые связь этого канала с ОГМ показана J.M. Simard et al. на экспериментальных моделях ИИ [34]; в настоящее время подобный альянс выявлен и при других заболеваниях, в частности при ЧМТ [36–38].

Применение глибенкламида при ОГМ

Ингибировать рецепторы SUR1 можно низкими дозами глибенкламида [34]. На экспериментальных моделях инсульта у крыс было выделено «терапевтическое окно» введения глибенкламида – 6–10 часов от момента наступления ишемии [39]. Выявленные дополнительные противоотечное и нейропротективное свойства длительно и успешно применяемого в клинической практике противодиабетического препарата глибенкламида [40, 41], успешные результаты доклинических исследований [30, 34, 42] позволили перейти к клиническому испытанию этого препарата.

К настоящему времени глибенкламид – единственный из предполагаемых таргетных препаратов, применение которого проверено в клиническом испытании пациентов со злокачественным инсультом, осложненным ОГМ – GAMES (Glyburide Advantage in Malignant Edema and Stroke). На первом этапе в пилотном исследовании участвовали 10 пациентов с обширным (более 100 см3) ИИ в каротидной системе [43]. Специально разработанную внутривенную форму глибенкламида вводили в течение 72 часов в малых дозах (3 мг/сут.). Выжили 9 больных из 10. Малые дозы позволили избежать развития эпизодов гипогликемии и проблем с сердечно-сосудистой системой [44]. Вторым этапом было двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование 83 пациентов с ИИ, рандомизированных в 2 группы, одна из которых получала глибенкламид, другая – плацебо [45]. Статистически достоверных отличий между группами по частоте основных исходов (эффективность и безопасность) выявлено не было. Однако такие косвенные признаки ОГМ, как смещение структур мозга, отмеченное при нейровизуализации, и концентрация в крови ММП-9, были достоверно ниже в группе, получавшей глибенкламид [46, 47]. Среди умерших пациентов ОГМ наблюдался почти в 10 раз чаще в группе плацебо, чем у тех, кто получал глибенкламид (22,2 и 2,4% соответственно) [48]. В настоящее время продолжается субанализ исследования GAMES с целью конкретизации показаний к назначению глибенкламида в зависимости от возраста пациента, зоны поражения. Остаются неуточненными дозы и сроки введения препарата.

Хорошие результаты применения глибенкламида показаны и в клинических исследованиях пациентов с ЧМТ. Отмечено улучшение исходов у пациентов с диффузным аксональным повреждением [36]. В Иранском рандомизированном исследовании [37] продемонстрировано уменьшение скорости и объема расширения зоны ушиба на фоне применения 10 мг глибенкламида в течение 10 дней по сравнению с пациентами, не получавшими этот препарат. Однако оценки влияния препарата на ОГМ в указанных исследованиях не проводилось.

Кроме специальной внутривенной формы глибенкламида имеются сведения по применению доступной пероральной формы этого препарата [37, 49]. Т. Pallan и I. Ahmed вводили глибенкламид через желудочный зонд для кормления 7 реанимационных пациентов (у 3 был инсульт, у 2 – ЧМТ и у 2 – грибковый менингит на фоне ВИЧ-инфекции), имевших высокое ВЧД и умеренную гипергликемию [49]. Глибенкламид начали применять после неэффективной попытки снижения ВЧД маннитолом и стероидами. Препарат вводили в течение двух дней, начинали с 2,5 мг и постепенно увеличивали дозу максимально до 12,5 мг. Через 2 дня применения глибенкламида средняя величина ВЧД снизилась с 32 до 12 мм рт.ст. [49]. Перспективной для лечения ОГМ и ВЧГ можно рассматривать микронизированную форму препарата, которая по биодоступности близка к внутривенному введению [1]. Специалисты считают, что еще одним плюсом к назначению глибенкламида тяжелым реанимационным больным является его способность ограничивать повреждения почек, кишечника и легких, развивающиеся в рамках постреанимационной болезни [1].

При назначении глибенкламида необходимо контролировать уровень гликемии, состояние сердечно-сосудистой системы и функции печени [1]. Авторы обзора по применению глибенкламида при ОГМ считают, что перспективным может быть создание нового препарата сульфонилмочевины, который бы избирательно влиял на SUR1-NCCa-ATP в головном мозге и не влиял на каналы SUR1-KATP в миокарде [1].

Сложности на пути разработки и внедрения таргетной терапии ОГМ

R.M. Jha et al. предполагают, что многоцелевой подход с воздействием на различные мишени (Sur1-Trpm4, аквапорин, VEGF и MMП-9) может оказаться более эффективным, чем воздействие только на одну цель. Авторы исследования сомневаются относительно избирательного лечения вазогенного и цитотоксического отека, т.к. молекулярные процессы, приводящие к развитию этих видов ОГМ, взаимосвязаны [2].

Важно отметить, что нередко одни и те же биологически активные вещества могут оказывать противоположные действия, внося сложность в назначение целевого лечения пациентов с ОГМ.

В доклинических испытаниях показано, что подобно двуликому Янусу VEGF-А может оказывать разнонаправленные действия на поврежденный мозг, что зависит от времени его активации [2, 50]. Активация VEGF-А в раннюю фазу поражения мозга приводит к снижению синтеза белков межклеточных плотных контактов эндотелия и к усилению ОГМ, но позже этот пептид требуется для восстановления нейронов [2, 5, 50, 51]. Подобные противоположные эффекты выявлены и у аквапорина 4. Его экспресcия способствует развитию ОГМ в фазу цитотоксического отека, но аквапорин 4 также участвует в разрешении отека и его блокирование приводит к замедлению саногенетических процессов, направленных на ликвидацию ОГМ [3, 5, 52].

Основные направления лечения пациентов с ОГМ в зависимости от периода формирования и присоединения осложнения – ВЧГ

22-1.jpg (97 KB)Анализ литературы позволяет суммировать возможные направления лечения в зависимости от фаз развития ОГМ, что схематически представлено на рисунке. В период, предшествовавший развитию ОГМ, большое значение имеет правильная диагностика и адекватное этиопатогенетическое лечение заболевания, потенциально опасного для развития ОГМ. Как показывает практика, привести к ОГМ может любой соматический и церебральный процесс. Данное направление лечения можно рассматривать как профилактическое относительно ОГМ. Во время формирования ОГМ, характеризующегося молекулярно-биологическими нарушениями, основным направлением, вероятно, будет таргетное лечение, нацеленное на имеющиеся ультраструктурные поломки. Применяемое в настоящее время симптоматическое лечение – это борьба не с самим ОГМ, а с его осложнением в виде повышения ВЧД. В этом состоянии лечение не всегда бывает эффективным из-за формирования необратимых изменений в мозге.

Заключение

Таким образом, как сам ОГМ, так и его лечение остаются нерешенной задачей. Формируется ОГМ не одновременно с фоновым процессом, а отсроченно, что диктует необходимость проведения своевременной диагностики и адекватного этиопатогенетческого лечения основного заболевания с целью предотвращения развития отека. Проводимое в настоящее время симптоматическое лечение ВЧГ вряд ли можно признать оптимальным способом разрешения проблемы. Будущая стратегия лечения ориентирована на целевую коррекцию тонких молекулярных механизмов, запускающих процесс формирования ОГМ.


About the Autors


Corresponding author: Valentina V. Gudkova, Cand. Sci. (Med.), Professor at the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, 
Pirogov Medical University, Moscow, Russia; gudkova.valentina@gmail.com 
Address: 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russian Federation


Бионика Медиа