Введение

Болезнь Вильсона–Коновалова (БВК; гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) представляет собой достаточно редкое тяжелое генетическое заболевание.

В его основе лежит нарушение экскреции меди и ее избыточное накопление в организме. Чаще всего при БВК поражаются печень и головной мозг, преимущественно подкорковые ядра [1].

Согласно проведенным эпидемиологическим исследованиям, распространенность БВК составляет 1–9 случаев на 100 тыс. населения, ежегодно диагностируется от 1 на 30 тыс. до 1 на 100 тыс. новых случаев. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Доказано, что развитие БВК ассоциировано с мутацией гена ATP7B, кодирующего медь-транспортирующую АТФ-азу Р-типа, расположенного на 13-й хромосоме в локусе 13q14.3 [2].

В целом заболевание отличается разнообразной клинической симптоматикой вследствие избыточного накопления меди в различных органах и системах организма. БВК имеет преимущественно хроническое течение, латентный период может продолжаться от 5 до 7 лет. Часто заболевание манифестирует в возрасте 8–16 лет. При этом выделяют несколько вариантов течения БВК. Печеночная (абдоминальная) форма как наиболее распространенная (50–80% случаев) проявляется поражением печени и развитием хронического гепатита, прогрессирующего вплоть до цирроза. Кроме того, возможно и длительное бессимптомное течение заболевания. В ряде случаев БВК протекает в виде острого фульминантного гепатита с коагулопатией, Кумбс-негативной гемолитической анемией, печеночной и почечной недостаточностью, энцефалопатией [4, 5]. Реже заболевание дебютирует с неврологических проявлений (неврологическая форма), проявляющихся в виде психоза и депрессии. Смешанная форма характеризуется сочетанием неврологических и печеночных симптомов [6].

Клинический случай

Больная К. 17 лет переведена из Пермской краевой клинической инфекционной больницы (ПККИБ) в гастроэнтерологическое отделение (ОРИТ) Пермской краевой клинической больницы (ПККБ) 19 июня 2019 г. Из анамнеза известно, что в 2017–2018 гг. неоднократно обращалась к эндокринологу с жалобами на высыпания на лице по типу акне, носовые кровотечения. При объективном осмотре отмечены белесые стрии на груди, акне на лице. Ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы, ТТГ, гормоны щитовидной железы (Т4, Т3, анти-ТПО) находились в пределах нормальных значений.

В биохимическом анализе крови умеренный цитолиз (АСТ – 42, АЛТ – 80 ЕД/л). Эндокринологом был выставлен диагноз «практически здорова», выдана справка в спортивную секцию. Известно, что пациентка занималась спортом, регулярно посещала тренажерный зал. В апреле 2019 г. появилось ощущение жжения в области шеи, в мае 2019 г. – парестезии кожи рук, вновь возникли высыпания на лице, груди, спине по типу акне вульгарис, отметила изменение настроения, плаксивость. За медицинской помощью не обращалась, самостоятельно принимала седативные препараты и фитосбор № 3.

04.06.2019 заметила потемнение мочи, через 3 дня появился кожный зуд, а с 12 июня – иктеричность склер. Амбулаторно при обследовании в биохимическом анализе крови: умеренный цитолиз АСТ/АЛТ – 181/113,5 ЕД/л, значительное повышение уровня общего билирубина – 206,4 мкмоль/л.

С подозрением на вирусный гепатит 14.06.2019 госпитализирована в ПККИБ. На момент госпитализации пациентка отмечала выраженную общую слабость, головокружение, отсутствие аппетита, желтушность кожи и склер, боли в животе, повторную рвоту, повышение температуры тела до 38°С. При осмотре обращало на себя внимание незначительное увеличение печени (+1 см) и селезенки (+1 см). В общем анализе крови от 17.06.2019 тяжелая анемия (эритроциты – 1,65×1012/л, гемоглобин – 63 г/л), умеренная тромбоцитопения (197×109/л), лейкоцитоз (15,5×109/л, палочкоядерные – 4%, сегментоядерные – 84%), повышение СОЭ (45 мм/ч). В биохимическом анализе крови от 17.06.2019: значительная гипербилирубинемия (билирубин общий/прямой – 354/174 мкмоль/л), повышение уровня γ-ГТП (307 ЕД/л), умеренный цитолиз (АСТ – 150, АЛТ – 64 ЕД/л), сниженный уровень альбумина (30 г/л), нарушение функции почек (мочевина – 14,2 ммоль/л [норма – 2,5–8,3 ммоль/л], креатинин – 144 мкмоль/л [норма – 44–106 мкмоль/л]). Реакции на сифилис, ВИЧ, маркеры вирусных гепатитов отрицательные. При УЗИ органов брюшной полости от 17.06.2019: печень в размерах увеличена, паренхима неоднородная, среднезернистая, сосудистый рисунок обеднен, стенки гиперэхогенные, внутрипеченочные желчные протоки расширены до 0,8 см, эхогенность умеренно повышена. Контуры желчного пузыря ровные, стенка неоднородная, утолщена, расслоена (0,71 см), в просвете пузыря эхогенный осадок, холедох – 0,51 см, селезенка увеличена, выявлены изменения паренхимы поджелудочной железы.

Осмотрена гематологом, выполнена стернальная пункция. Заключение (миелограмма): костный мозг клеточный, эритроидный росток раздражен (32%), индекс созревания эритроцитов – 0,75, отмечаются признаки дизэритропоэза, миелоидный росток на нижней границе нормы (53%), метастазы не обнаружены. При иммунофенотипировании клеток костного мозга патологические клетки не выявлены, представлен фенотип зрелых лимфоцитов (8%). Осмотрена хирургом: на момент осмотра данных за острую хирургическую патологию органов брюшной полости, механический характер желтухи не выявлено. Осмотрена офтальмологом (без использования щелевой лампы): передний отрезок не изменен, патологических очагов нет.

В ПККИБ пациентка получала следующее лечение: дротаверин 2% 2,0, аскорбиновая кислота 5% 4,0 внутривенно, струйно; аминокапроновая кислота 100,0 внутривенно, этамзилат натрия 12,5% 2,0 внутримышечно, преднизолон 70 мг/сут внутрь, профилактика стрессовых язв. На фоне проводимой терапии отрицательная динамика: нарастают анемия (эритроциты – 0,94×1012/л, гемоглобин – 43 г/л), лейкоцитоз (29,6×109/л), СОЭ – 50 мм/ч, гипербилирубинемия (билирубин общий/прямой – 954/784 мкмоль/л), снижение функции почек (мочевина – 30 ммоль/л, креатинин – 387 мкмоль/л), гипоальбуминемия (30 г/л).

В связи с тяжестью состояния и сложностью верификации генеза заболевания был проведен врачебный консилиум, в ходе которого отмечено следующее: особенностью случая является в дебюте апрель 2019 г. синдром миалгии с поражением мышц верхнего плечевого пояса с присоединением кожных парестезий. В первом биохимическом анализе умеренный цитолиз с преобладанием ACТ. С начала июня прогрессирует поражение печени, темная моча, появление желтухи с 11.06.2019, 17.06.2019 верифицирован гемолиз, реакция Кумбса отрицательная. Прогрессирующая почечная недостаточность с 17.06.2019. Обсуждается вопрос о фульминантном течении БВК (анализы в работе). На момент осмотра вирусный, бактериальный, паразитарный генез заболевания исключен. С учетом полисистемности, молодого возраста, фульминантного течения печеночно-почечной недостаточности требуется исключение аутоиммунных заболеваний: аутоиммунного гепатита с полиорганной недостаточностью, диффузных заболеваний соединительной ткани (ДЗСТ) с вторичным гемолизом, острой почечной недостаточности. Планируется отправка материала на пароксизмальную ночную гемоглобинурию и атипичный гемолитикоуремический синдром (АГУС). Рекомендовано обследование и лечение в условиях многопрофильного терапевтического стационара. На фоне лечения состояние тяжелое с отрицательной динамикой в виде нарастания полиорганной недостаточности с преобладанием печеночно-почечной недостаточности. Для дальнейшего лечения переводится в ОРИТ ПККБ.

В ОРИТ ПККБ при проведении дополнительных лабораторных и инструментальных исследований выявлены следующие изменения. Уровень прокальцитонина повышен – 7,8 нг/мл (норма – 0–0,5 нг/мл), в коагулограмме гипокоагуляция (ПТ – 19,2 с, ПТИ – 64%, МНО – 1,31, АПТВ – 92,8 с,

тромбиновое время – 24,3 с, Хагеман-зависимый фибринолиз – 18 мин), антинуклеарные антитела (иммуноглобулины A и M) в норме; снижение уровня церулоплазмина сыворотки (132 мг/л [норма – 200–600 мг/л]), уровень меди в крови – 21,02 мкмоль/л (норма – 10,99–21,98 мкмоль/л), при повторном исследовании церулоплазмин – 188 мг/л, медь в крови – 41,08 мкмоль/л. Суточная экскреция меди с мочой повышена более чем в 50 раз – 3625 мкг/сут. (норма – 3,0–50,0 мкг/сут). Дополнительно проведено исследование на возбудителей малярии, гемолитической лихорадки с почечным синдромом, лептоспироза, описторхоза – перечисленные возбудители не обнаружены. Выполнена компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и органов малого таза. Заключение: в обеих плевральный полостях скудное количество жидкости (сепарация справа 5 мм, слева 8 мм), в брюшной полости масса свободной жидкости (преимущественно в околопеченочном пространстве и малом тазу), диффузный отек клетчатки, печень в размерах значимо не увеличена (правая доля краниокаудально – 16,5 см), плотность паренхимы диффузно снижена, отмечается выраженная неоднородность контрастируемой паренхимы, селезенка увеличена (114×57×139 мм), контуры ее ровные, четкие, структура однородная, поджелудочная железа без патологических изменений, нарушение кортикомедуллярной дифференцировки почек, отечность паренхимы, экскреторная функция почек прослеживается, выведение контраста замедлено, диффузный отек стенки тонкой и толстой кишки за счет выраженного отека.

За период наблюдения в клинике проводился дифференциальный диагноз между фульминантным течением БВК и аутоиммунными заболеваниями: аутоиммунным гепатитом с полиорганной недостаточностью, ДЗСТ с вторичным гемолизом, пароксизмальной ночной гемоглобинурией, острой почечной недостаточностью, АГУС. Неоднократно проводились врачебные консилиумы в составе гастроэнтеролога, гематолога, хирурга, реаниматолога, инфекциониста. Также были запланированы генетическое исследование на БВК (анализ взят, в работе), компьютерная томография головного мозга, консультация эндокринолога (УЗИ щитовидной железы, гормональное исследование), проведение телемедицинской консультации с федеральными центрами гастроэнтерологии и трансплантации, биопсия печени после коррекции гемостаза. Был рассчитан риск неблагоприятного прогноза.

За время нахождения в ОРИТ пациентка получала следующее лечение: кабивен 1540 мл внутривенно, фрезубин через зонд, альбумин 20% 200 мл внутривенно, инфузионная терапия, унитиол 250 мг внутримышечно, пропофол, калия хлорид 5% 8 мл/ч, преднизолон 120 мг внутривенно № 1, антисекреторная терапия, гептрал 400 мг 2 раза внутривенно, гепа-мерц 20 мл 2 раза внутривенно, купренил 250 мг через, пиридоксин (витамин В6), антибактериальная терапия, выполнено 3 сеанса гемодиафильтрации и плазмообмена.

Несмотря на проведенные лечебные мероприятия, в т.ч. методы экстракорпорального очищения, заместительной почечной терапии, компонентные гемотрансфузии, на 5-й день госпитализации в ОРИТ ПККБ наступила смерть пациентки.

Диагноз при направлении на аутопсию основной: болезнь Вильсона–Коновалова; абдоминальная форма: фульминантная печеночная недостаточность (гипербилирубинемия, гипопротеинемия, гипоальбуминемия с периферическими и полостными отеками – асцит, гидроторакс), Кумбс-негативный гемолиз, гемолитико-паренхиматозная желтуха, коагулопатия, нефропатия – острое почечное повреждение; сопутствующий: хронический бескаменный холецистит, гипотония желчного пузыря, билиарный сладж, реактивный панкреатит; осложнения: анемия крайне тяжелой степени, энцефалопатия смешанного генеза (печеночная, дисметаболическая), ДВС-синдром с блокадой микроциркуляции во внутренних органах, сепсис, полиорганная недостаточность, миокардиодистрофия, острая недостаточность, асистолия, реанимационные мероприятия.

По данному случаю была проведена экспертиза трупа в соответствии с Порядком организации и производства судебно-медицинских экспертиз в государственных судебно-экспертных учреждениях Российской Федерации, утвержденным приказом Минздравсоцразвития России от 12.05.2010 № 346н с использованием аналитического метода исследования.

При судебно-медицинском исследовании обращало на себя внимание наличие около 2500 мл полупрозрачной жидкости насыщенного красноватого цвета с примесью желтовато-красноватых рыхлых сгустков в брюшной полости. Селезенка размером 25×13×3,5 см, массой 700 г, дрябловатая на ощупь, капсула ее тонкая, сероватая, напряжена; на разрезах буроватая, блестящая с умеренным соскобом вещества. Печень размером 25,5×17×13×7,5×4 см, массой 1500 г, мелкобугристая, плотная на ощупь, с поверхности желтовато-коричневая; на разрезах желтовато-коричневого цвета, зернистая, сосуды ее умеренного кровенаполнения. Желчные пути для желчи проходимы. На судебно-химическое исследование для определения меди, наркотических и сильнодействующих веществ, тяжелых металлов взяты и направлены кровь, кусочек головного мозга, кусочек печени, почка, желчь, волосы. При судебно-химическом исследовании крови, желчи, печени, волос наркотических и прочих лекарственных веществ не обнаружено. Содержание меди в крови – 6,8 мг/л, в печени – 65,0 мг/кг, в волосах – 71,9 мг/кг. По данным профессора Н.И. Калетиной («Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов»), содержание меди в организме человека массой 70 кг составляет: в крови – 0,8–1,3 мг/л; в печени – 2,5–35 мг/кг; в волосах – 6,8–80 мг/кг. Токсическая доза меди для человека – 250 мг. При летальном исходе содержание меди в крови – 33 (норма – 2,5–66) мг/л; в печени – 258 (норма – 8,3–1410) мг/кг. При интоксикации концентрация меди в моче составляет более 0,2 мг/сут. [6]. Из результатов молекулярно-генетического исследования крови от 25.06.2019 обнаружена мутация в гене ATP7B с.3207С>А в гетерозиготном состоянии.

На основании проведенной экспертизы сформулирован диагноз «основное заболевание»: гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона–Коновалова), абдоминальная форма, стадия клинических проявлений: мутация гена ATP7B (патогенный вариант с.3207С>А) в гетерозиготном состоянии; повышенное содержание меди в крови – 6,8 мг/л, в печени – 65,0 мг/кг, в волосах – 71,9 мг/кг, в моче – 3625,00 мкг/сут.; фульминантная печеночная несостоятельность («Вильсоновский криз») – смешанная желтуха гемолитико-паренхиматозного типа, гемолитическая анемия с отрицательной пробой Кумбса и признаками внутрисосудистого гемолиза (эритроциты – 0,87×1012/л, гемоглобин – 39 г/л от 19.06.2019, билирубин общий – 1020 мкмоль/л от 19.06.2019, билирубин прямой 847 мкмоль/л, АЛТ – 117 ЕД/л от 23.06.2019, ЛДГ – 1270,4 ЕД/л от 18.06.2019), мультилобулярный цирроз печени (жировая дистрофия и фокальные некрозы гепатоцитов), внутрипеченочный холестаз; энцефалопатия (диффузное аноксическое поражение вещества головного мозга, мозжечка); спленомегалия (масса 700 г); острая почечная недостаточность (фокальные некрозы эпителия канальцев почки, креатинин – 212 мкмоль/л, мочевина – 20,4 ммоль/л от 22.06.2019); гипопротеинемия и гипоальбуминемия (общий белок – 51 г/л, альбумин – 28 г/л от 22.06.2019) с внутриполостными отеками: асцит (2500 мл), двусторонний гидроторакс (350 мл), гидроперикард (200 мл); синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, фаза гипокоагуляции (АПТВ 92,8 с от 20.06.2019, тромбоциты – 42×109/л от 23.06.2019, внутрикожные кровоизлияния, кровоизлияния в почках, брыжейке и серозной оболочке толстой кишки, эндометрии); острая очаговая эмфизема, дис- и ателектазы легких; отек легких с интраальвеолярными кровоизлияниями; отек и набухание головного мозга; неравномерное кровенаполнение сосудистого русла внутренних органов.

Заключение эксперта: на основании проведенной экспертизы трупа, данных лабораторных исследований, предоставленных медицинских документов смерть пациентки К. 17 лет наступила в результате тяжелого прогрессирующего генетически детерминированного заболевания – болезни Вильсона–Коновалова, в основе которой лежит нарушение процессов выведения меди из организма, приводящее к избыточному накоплению этого микроэлемента в тканях и сочетанному поражению паренхиматозных органов, прежде всего печени и головного мозга, с развитием тяжелой полиорганной недостаточности, что подтверждается патоморфологическими (макро- и микроскопическими) признаками, обнаруженными при исследовании ее трупа, лабораторными показателями, а также клиническими данными.

Обсуждение

К сожалению, как показывает клиническая практика, БВК недостаточно обсуждается практикующими врачами. Ввиду полиморфизма клинической картины постановка ее диагноза часто составляет довольно сложную задачу для клинициста.

За время нахождения пациентки в стационаре проведено три консилиума, на которых обсуждались возможные причины данного состояния. Были исключены такие заболевания, как хронический вирусный гепатит, аутоиммунный гепатит, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный холангит (цирроз), токсическое поражение печени, HFE-ассоциированный наследственный гемохроматоз, дефицит α1-антитрипсина, неалкогольная жировая болезнь печени и алкогольная болезнь печени. Обсуждались наиболее возможные варианты иной патологии. При этом паразитарные, вирусные заболевания, ДЗСТ, НПГ – болезни с Кумбс-негативным гемолизом, имевшим место у пациентки, также были исключены.

Согласно современным рекомендациям, диагностическими критериями БВК являются присутствие неврологической симптоматики, выявление отложений меди в структурах головного мозга с помощью компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии, наличие кольца Кайзера–Флейшера на роговице при осмотре окулистом в щелевой лампе, снижение уровня церулоплазмина сыворотки, увеличение суточной экскреции меди с мочой и содержания меди в ткани печени, наличие гемолитической анемии с отрицательной пробой Кумбса, а также выявление мутации гена ATP7B [3, 5].

У пациентки К. наблюдалось снижение уровня церулоплазмина сыворотки в двух анализах, повышение концентрации свободной меди более чем в 50 раз, увеличение экскреции меди в суточной моче, повышенная концентрация меди в биоптатах печени, а также выявление мутации с.3207С>А в гетерозиготном состоянии (результат получен уже после гибели пациентки). Таким образом, основной клинический диагноз не вызывает сомнений.

Особенностью представленного клинического случая является фульминантное течение заболевания с выраженными внепеченочными проявлениями, прогрессирующей полиорганной недостаточностью, развитием сепсиса и летального исхода. В настоящее время для оценки прогноза при БВК рассчитывают прогностический индекс БВК (в модификации Dhawan et al., 2005). Для расчета индекса учитывают уровни билирубина сыворотки, АСТ, МНО, альбумина и число лейкоцитов [1]. Таким образом, уже в отделении ОРИТ ПККБ риск неблагоприятного прогноза был оценен как высокий (12 баллов) с высокой вероятностью летального исхода. Терапия пациентов с клиническими проявлениями БВК должна включать препараты D-пеницилламина или триентин (не зарегистрирован в России) [5, 6]. В представленном клиническом случае базисная терапия купренилом была назначена, к сожалению, поздно и существенного влияния на исход заболевания не оказала.

А ведь еще в 2018 г. у пациентки К. были эпизоды цитолиза, на которые, к сожалению, не было обращено внимание специалистов. При этом нельзя исключить, что углубленное обследование больной позволило бы на более ранних этапах верифицировать заболевание и начать своевременное лечение.

Развитие фульминантной печеночной недостаточности служит показанием к ортотопической трансплантации печени [1, 4]. Однако ввиду быстрого прогрессирования полиорганной недостаточности выполнить трансплантацию пациентке К. не представлялось возможным. Известно, что выживаемость больных в течение года после ургентной трансплантации по поводу фульминантной печеночной недостаточности при БВК достигает 70%, в отсутствие трансплантации выживаемость ограничивается единичными случаями [1].

Заключение

В рассматриваемой клинической ситуации усугубляющими обстоятельствами стали фульминантная печеночная недостаточность, обусловленная недиагностированной ранее БВК, гемолитическая анемия крайне тяжелой степени, коагулопатия, острое повреждение почек, ДВС-синдром с блокадой микроциркуляции во внутренних органах и присоединившийся сепсис. Все это обусловило непредотвратимость летального исхода, прогноз которого был уже определен на 2-й день госпитализации по балльной шкале вероятной гибели от БВК (≥11 баллов). У пациентки расчетный индекс составлял 12 баллов. Следует при этом отметить, что заболевание (БВК) относится к категории орфанных болезней.

Данный случай, несмотря на наличие современных клинических рекомендаций по диагностике и ведению пациентов с БВК, демонстрирует сложности своевременной верификации диагноза, особенно в случае дебюта с разнообразными внепеченочными проявлениями и фульминантной печеночной недостаточностью. Согласно общепризнанным и опубликованным данным, БВК является прогрессирующим заболеванием и больные погибают именно от его осложнений в отсутствие своевременной терапии. При этом ранняя диагностика и патогенетическое лечение приводят к стойкой ремиссии заболевания у 85% больных [5], способствуют формированию удовлетворительного качества жизни пациентов и благоприятному прогнозу.