Введение

Силденафил (АТХ код G04BE03) – селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфата (cGMP) – специфической фосфодиэстеразы-5 (PDE5). Поскольку PDE5, ответственная за распад cGMP и накопление дилатирующего эффекта оксида азота (NO), содержится не только в кавернозном теле полового члена, но и в сосудах легких, силденафил, являясь ингибитором этого фермента, увеличивает содержание cGMP в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией прием силденафила приводит к расширению сосудов легких, в меньшей степени – других сосудов [1].

В настоящее время силденафил применяется по следующим одобренным показаниям [1, 3]:

• лечение эректильной дисфункции (ЭД) у мужчин;
• легочная гипертензия.

Бактериальные или вирусные инфекции часто вызывают острое и тяжелое системное воспаление, которое реализуется через патогенный компонент мембраны грамотрицательных бактерий, который стимулирует активные клетки врожденного иммунитета, моноциты, макрофаги, и приводит к выработке индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) [2]. Ряд исследователей отмечают положительное влияние вдыхания оксида азота (NO) на выраженность интерстициальных изменений в легочной ткани [6, 7]. Данные обстоятельства послужили теоретическими предпосылками к обоснованию назначения силденафила и других ингибиторов PDE5 при COVID-19. На сегодняшний день среди множества попыток, направленных на выявление новых методов лечения COVID-19 или переоценку значения давно известных лекарств, несколько исследований были направлены на изучение эффективности представителей этой фармакотерапевтической группы, включая силденафил, тадалафил и варденафил [8].

Используемые преимущественно при лечении мужской эректильной дисфункции и легочной гипертензии, ингибиторы PDE5 у пациентов с COVID-19, возможно, смогут подавлять репликацию SARS-CoV-2, уменьшать тяжесть острого респираторного синдрома и предотвращать тромбоэмболию, обусловленную воспалительным процессом [8].

Возможность и предпосылки применения силденафила при COVID-19

Многие исследователи неоднократно указывали, что механизмы проникновения вируса в клетку опосредованы S-протеином рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа, но некоторые исследователи предполагают, что такой механизм может быть не единственным виновником развития тяжелых воспалительных процессов у пациентов с COVID-19 [8].

Согласно нескольким исследованиям, опубликованным за последнее десятилетие, получены доказательства того, что определенные пути с вовлечением PDE5, особенно путь NO/cGMP/PDE5, могут вовлекаться в развитие воспалительных процессов у пациентов с метаболическими заболеваниями, например сахарным диабетом 2 типа [9, 10]. Это также может оказаться справедливым и в отношении COVID-19. Учитывая высокую экспрессию PDE5 в легких необходимо оценить потенциальную роль этого фермента в развитии пневмонии, вызванной инфекцией SARS-CoV-2. Более того, FDA (Food and Drug Administration) США одобрило клиническое применение трансназального введения оксида азота (NO) – ключевой молекулы, участвующей в пути NO/cGMP/PDE5, для лечения интерстициального фиброза легких, связанного с COVID-19 [11]. Однако, как показывает одно из исследований, чрезмерная концентрация оксида азота (NO) в сосудистом русле может привести к тромбоэмболии – относительно частому явлению, наблюдаемому у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [12]. Этот факт заставляет тщательно оценивать соотношение «риск–польза» при использовании ингибиторов PDE5, особенно силденафила и тадалафила, в лечении сосудистых осложнений, вызванных несоответствующей индукцией пути NO/cGMP/PDE5 [8, 12].

Как указано выше, в патогенезе и механизме репликации вирусных клеток ученые заподозрили и некоторые протеазы вируса, в частности 3CLpro. In silico на моделях стыковочной оценки был проведен поиск потенциальных кандидатов – блокаторов протеина 3CLpro [8]. Другой группой исследователей проведено дополнительное симуляционное исследование, направленное на определение потенциальных ингибиторов 3CLpro [13]. В исследовании сделан вывод о том, что тадалафил, силденафил и варденафил могут быть многообещающими терапевтическими кандидатами для блокирования репликации SARS-CoV-2 с показателями стыковки ниже -8,5 ккал/моль, что соответствует IC50<1 мкМ [13].

На сайте https://clinicaltrials.gov [4] (на 14.02.2021) при поиске по ключевым словам «covid» и «sildenafil» найдено 2 клинических исследования (КИ): NCT04304313 и NCT04489446. На сайтах Всемирной организации здравоохранения (https://apps.who.int/trialsearch) найдено одно исследование (NCT04489446), которое значится и на сайте Европейского регистра исследований.

Исследование NCT04304313 является нерандомизированным одногрупповым без использования плацебо.

В исследовании планируется оценить эффективность и безопасность применения силденафила цитрата у пациентов с COVID-19 в условиях реальной клинической диагностики и лечения. Планируемое число субъектов исследования – 10 человек. Исследование стартовало в феврале 2020 г., однако опубликованных данных по его результатам при поиске не обнаружено.

Второе исследование (NCT04489446, является рандомизированным плацебо-контролируемым и направлено на оценку роли силденафила в улучшении оксигенации у 40 госпитализированных пациентов с COVID-19. Используемая доза силденафила – 25 мг через каждые 8 часов. Иссле-дование в настоящий момент не завершено, предварительные или промежуточные результаты не опубликованы.

При поиске на сайте библиотеки PubMed с использованием запроса «sildenafil» и «Covid-19» было обнаружено 10 публикаций [5]. Все они имеют обзорный характер и не раскрывают результаты каких-либо исследований, связанных с применением силденафила при COVID-19. Так же обращает на себя внимание небольшой обзор исследования DEDALO (silDEnafil administration in DiAbetic and dysmetaboLic patients with COVID-19), которое планируется начать в 2021 г. [6].

Методические рекомендации МЗ РФ по профилактике и лечению COVID-19 (10-й пересмотр, 08.02.2021) не содержат указаний на использование силденафила [14].

Безопасность применения

Нами не было обнаружено исследований, направленных на изучение безопасности применения силденафила при лечении COVID-19. Использование ингибиторов PDE5 в комплексе терапии этого заболевания будет расцениваться как использование вне рамок одобренных показаний (off-label). Профиль безопасности силденафила описан в инструкции по его медицинскому использованию.

Несмотря на хороший профиль безопасности, продемонстрированный в КИ и систематических обзорах, и при анализах баз данных по безопасности следует учитывать риски развития нежелательных реакций и эффектов лекарственного взаимодействия [1, 3, 15–17].

Увеличение риска развития кардиоваскулярных катастроф у пациентов, принимающих силденафил в качестве лечения ЭД, в настоящий момент ставится под сомнение, т.к. именно патология сердечно-сосудистой системы зачастую служит первопричиной развития ЭД, соответственно, данные пациенты изначально имеют высокий риск развития инфаркта миокарда и инсультов головного мозга. В то же время данных о безопасности применения силденафила у пациентов с гипотензией (АД<90/50 мм рт.ст.), и недавно перенесенными инфарктом миокарда и инсультом, недостаточно, чтобы рекомендовать его использование при такой патологии. Соотношение пользы и рисков от использования силденафила у пациентов с аортальным стенозом и гипертрофической кардиомиопатией следует оценивать индивидуально для каждого пациента [15, 17].

Эффективность и безопасность применения силденафила у пациентов с тяжелыми степенями почечной и печеночной недостаточности не изучались. Использование препарата у таких пациентов не рекомендуется [1, 3, 15].

Применение силденафила, вероятно, ассоциируется с развитием дефектов зрения и передней ишемической невропатии зрительного нерва неартериитной природы. Причинно-следственная связь с приемом ингибиторов PDE5 и механизмы развития указанного осложнения все еще изучаются. Несмотря на противоречивость реальных клинических данных и крайнюю редкость этого осложнения, силденафил противопоказан к использованию у пациентов с передней ишемической невропатией зрительного нерва и должен быть отменен при развитии дефектов зрения у пациентов, его применяющих. Также силденафил не следует использовать у пациентов с наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки [15, 16].

Риск развития серьезного осложнения при приеме силденафила в виде продленной эрекции или приапизма доказан. Данный риск относится к редким осложнениям применения препарата. Хорошо изучены факторы риска данной реакции – серповидно-клеточная анемия, наличие анатомических деформаций полового члена, множественная миелома и лейкозы [15].

Из лекарственных взаимодействий следует помнить о возможном фармакокинетическом взаимодействии на уровне цитохрома CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9. Одновременное использование с ритонавиром, саквинавиром, кетоконазолом, эритромицином не рекомендуется или требует снижения стартовой дозы, т.к. риск развития нежелательных реакций силденафила увеличивается. Также силденафил увеличивает риск развития постуральной гипотензии при приеме α-адреноблокаторов, развивающейся обычно в первые 4 часа после приема силденафила. По причине выраженного гипотензивного эффекта силденафила, назначаемого одновременно с нитратами, данная комбинация противопоказана. При этом силденафил не следует использовать и с другими донаторами NO [1, 3, 15].

Заключение

1. В настоящее время присутствуют только теоретические предпосылки применения препарата силденафил для лечения пациентов с COVID-19.

2. Клинические данные, позволяющие рекомендовать применение данного препарата в реальной врачебной практике для предотвращения и облегчения симптомов у пациентов с COVID-19, отсутствуют.

3. Применение силденафила в терапии новой коронавирусной инфекции возможно только в рамках клинических испытаний.

Дополнительная информация. Пред-ставленные рекомендации служат поддержкой клинических решений, принимаемых лечащим врачом, и не заменяют клиническое мышление врача, самостоятельный поиск последней научной информации, сверку с действующими инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов. Информация основана на результатах научного поиска, проведенного 15.02.2021 экспертами Центра «ФармаCOVID» на базе РМАНПО Минздрава России, Москва.

Источник финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке проекта РФФИ № 20-04-60285.