Введение

Российский препарат с международным непатентованным наименованием «риамиловир» (Триазавирин) имеет, согласно инструкции, единственное показание – лечение гриппа [1]. Риамиловир является аналогом гуанинового нуклеотида, который продемонстрировал возможную эффективность против гриппа A и B, включая штамм H5N1. Основной механизм действия риамиловира – ингибирование синтеза вирусных РНК и репликации геномных фрагментов за счет блокирования фермента протеиндисульфидизомеразы. Противовирусная активность риамиловира продемонстрирована на животных моделях против вируса клещевого энцефалита [2]. На животных моделях также изучены возможности профилактического применения риамиловира при экспериментальной форме клещевого энцефалита [3].

Возможность применения при COVID-19

Ранее опубликовано несколько исследований по применению риамиловира против вируса клещевого энцефалита и вируса гриппа А и В [4, 5].

С учетом механизма действия препарата риамиловир против РНК-содержащих вирусов обсуждается вероятная эффективность при терапии COVID-19.

Анализ клинических исследований, клинических руководств, протоколов ведения пациентов с COVID-19

На 22.11.2020 на ресурсе ВОЗ International Clinical Trials Registry Platform (https://apps.who.int/trialsearch) по препарату риамиловир зарегистрировано 2 клинических исследования, одно из которых зарегистрировано также на ресурсе https://clinicaltrials.gov. На ресурсе https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search по препарату риамиловир не зарегистрировано ни одного запланированного клинического исследования.

Исследование ChiCTR2000030001 [6] по изучению эффективности и безопасности риамиловира при COVID-19 в III фазе рандомизированного клинического исследования в Китайской Народной Республике было преждевременно приостановлено после включения 52 пациентов (планировалось 240 пациентов старше 18 лет с рандомизацией 1:1), госпитализированных с температурой выше 37°C, с респираторными симптомами, лабораторным (полимеразная цепная реакция) и инструментальным (компьютерная томография – КТ легких) подтверждением COVID-19, в связи со значительным снижением числа новых случаев инфицирования в участвовавших исследовательских центрах. Пациенты с легкой/средней и тяжелой степенями COVID-19 получали риамиловир в дозе 250 мг (n=26) или плацебо (n=26) 3 и 4 раза в сутки соответственно. Первичная конечная точка оценивалась по числу дней от рандомизации до нормализации состояния пациента по пяти компонентам в течение 72 часов: температура тела <37°C, частота дыхания <24 раз в минуту в помещении, сатурация кислорода >94%, уменьшение кашля и регресс изменений в легочной ткани по КТ грудной клетки. Вторичные исходы также включали конверсию вируса в носоглоточных мазках, смертность на 28-й день и переход инфекции в более тяжелые формы. Не выявлено статистически значимых различий в группах сравнения по всем первичным и вторичным исходам.

На сайте clinicaltrials.gov от 22.11.2020 зарегистрированы новые клинические исследования II и III фаз по оценке эффективности риамиловира (Триазавирина) для улучшения клинических исходов у госпитализированных пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 легкой и средней степенями тяжести NCT04581915 [7]. Дизайн исследования: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое. Первичные конечные точки будут оцениваться по смертности, доле пациентов, у которых развивается COVID-19 в тяжелой форме с госпитализацией в отделение интенсивной терапии или переводом на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), времени клиренса вируса в мазках из носоглотки, доле пациентов, у которых развиваются неблагоприятные побочные эффекты 3-й или 4-й степеней при лечении, доле пациентов с продолжительностью госпитализации >14 дней. В данное исследование планируется включить 420 участников, которым в дополнение к стандартной терапии (не уточнятся, какая) будет назначен риамиловир по 250 мг или плацебо 3 раза в сутки в течение 5 дней. Результаты исследования не опубликованы, продолжается набор участников.

В доступной литературе представлен практический опыт применения препарата риамиловир в Российской Федерации вне рамок организованных клинических исследований по правилам надлежащей клинической практики [8]. В данное открытое когортное исследование клинической эффективности и безопасности применения риамиловира были включены 214 пациентов старше 18 лет с подтвержденным диагнозом COVID-19 средней степени тяжести, большая часть из которых (67±4,7%) не имели сопутствовавщих заболеваний. Препарат был назначен в дозировке 250 мг 3 раза в сутки в монотерапии длительностью курса 10 дней. Улучшение общего состояния, оцениваемое в исследовании по отсутствию жалоб, отмечено у 57±4,95% пациентов на 6–7-й день. На 7-й день также отмечена нормализация температуры у 100% участников, из них у 75±4,33% к 4-му дню. Поражение легких по КТ наблюдалось до начала терапии у 100% участников: 69±4,63% имели от 25 до 50% поражения, 2,0±1,4% – свыше 50%, 29,0±4,54% – до 25%. При повторной КТ в среднем на 19-й день от начала терапии 10±3,0% пациентов не имели поражения легких (р=0,0008). На КТ через 1–2 месяца после выписки 27±4,44% пациентов не имели поражения легких (р=0,002). Доля пациентов с уровнем С-реактивного белка менее 10 мг/л на 14-й день составила 90±3,0%, при этом до начала терапии данный показатель составил 33±4,7%.

Не обнаружено завершенных или запланированных клинических исследований по применению риамиловира с целью профилактики инфицирования SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2).

В базе научных публикаций MEDLINE по ключевым словам найдено 18 статей. Из них 6 клинических исследований эффективности применения риамиловира против вируса клещевого энцефалита и вируса гриппа А и В.

Не обнаружено каких-либо упоминаний на предмет включения риамиловира в схемы лечения COVID-19 в клинических руководствах и протоколах ведения пациентов в различных странах мира. Временные методические рекомендации МЗ РФ по профилактике и лечению COVID-19 (версия 9.0) также не содержат упоминаний препарата риамиловир.

Рекомендации по применению риамиловира в различных схемах для профилактики и лечения COVID-19 содержатся во временных методических рекомендациях, утвержденных Ученым советом Уральского государственного медицинского университета [8].

Безопасность

В клиническом исследовании ChiCTR2000030001 у пациентов с COVID-19 частота побочных эффектов в группе риамиловира и плацебо значимо не различались. В группе риамиловира наблюдались тошнота и рвота (11,5%), гипоальбуминемия (3,8%), гранулоцитопения (3,8%), нарушение электролитного баланса (3,8%), рефлюкс и дискомфорт в животе (3,8%).

Заключение

К настоящему времени опубликованы результаты одного незавершенного клинического исследования, касавшегося оценки эффективности и безопасности применения риамиловира пациентами с COVID-19, в котором не выявлено преимуществ применения препарата, а также результаты обобщенного опыта применения без группы контроля и рандомизации пациентов. Продолжается изучение применения риамиловира для лечения госпитализированных пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 легкой и средней степенями тяжести.

Дополнительная информация. Представленные рекомендации служат для поддержки клинических решений, принимаемых лечащим врачом, и не заменяют клинического мышления врача, самостоятельного поиска последней научной информации, сверки с действующими инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов. Информация основана на результатах научного поиска, проведенного 28.12.2020 экспертами Центра «ФармаCOVID» на базе РМАНПО Минздрава России, Москва.