A modern view of the treatment of Sjogren’s disease


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.13.126-131

A.V. Torgashina

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia
The article examines the features of the pathogenesis of Sjogren’s disease and modern therapeutic approaches. The evidence base of both synthetic immunosuppressants and modern genetically engineered biological drugs is discussed in detail. Possible reasons for the insufficient evidence base, as well as difficulties in organizing randomized controlled trials in Sjogren’s disease are analyzed.
Keywords: Sjögren’s disease, autoimmune epithelitis, MALT-lymphoma, rituximab

Введение

Болезнь Шегрена (БШ) – медленно прогрессирующее аутоиммунное заболевание, характеризующееся лимфоцитарной инфильтрацией эпителия протоков экзокринных желез (в первую очередь слюнных и слезных), ведущей к формированию их необратимой деструкции и развитию сухого синдрома. Заболевание имеет широкий клинический спектр от доброкачественно протекающей экзокринопатии до тяжелых и опасных для жизни состояний, таких как васкулит и лимфома, приводящих к конечной стадии органной недостаточности и иногда к смерти [1].

Пациенты с БШ встречаются не только в практике ревматолога, они обращаются к стоматологу с множественным пришеечным кариесом, рецидивирующими инфекционными процессами, кандидозом ротовой полости, ангулитом на фоне синдрома сухого рта [2]. Такие пациенты могут много лет наблюдаться у офтальмолога с сухим кератоконьюнктивитом и его осложнениями, и им даже может проводиться трансплантация роговицы, нередко безуспешно из-за развития реакции отторжения трансплантата и прогрессирования кератита [3]. Крайне важно повышать информированность врачей-стоматологов и офтальмологов о клинических проявлениях и методах диагностики БШ. Заместительная терапия увлажняющими препаратами на основании гиалуроновой кислоты, локальная стимуляция секреции и прочие методы, имеющиеся в арсенале офтальмолога и стоматолога, приводят к временному облегчению, но не останавливают прогрессирования процесса. В связи с этим наблюдение и лечение пациентов с БШ должно проводиться всегда врачом-ревматологом совместно с офтальмологом и стоматологом.

Считается, что клинические проявления БШ являются результатом двух основных иммунопатологических явлений: типичной периэпителиальной лимфоцитарной инфильтрации пораженных тканей и гиперактивности В-клеток. Было обнаружено, что эпителий слюнных и слезных желез играет важную роль в патогенезе заболевания. Клетки эпителия экспрессируют MHC (major histocompatibility complex) классов I и II, костимулирующие молекулы и молекулы адгезии, которые способны активировать наивные Т-клетки, а также продуцируют хемокины и цитокины, опосредующие рекрутирование и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов в месте поражения. Эпителиальные клетки атакуются лимфоцитами и погибают в результате апоптоза, высвобождая некоторые аутоантигены, способствующие сохранению локального аутоиммунного ответа [4]. Центральная роль эпителия в патогенезе БШ привела к появлению в литературе термина «аутоиммунный эпителиит» [5].

В результате разрушения эпителия и замещения его клеток фиброзными структурами формируются деструкция и дисфункция тканей, вызывающие сухость слизистых оболочек. Подобная периэпителиальная лимфоцитарная инфильтрация может также наблюдаться в других органах, таких как бронхи, почки и печень, опосредуя внежелезистые проявления болезни [6]. Гиперактивность В-клеток – еще одно ключевое звено патогенеза БШ, подтверждается наличием гипергаммаглобулинемии и выработкой аутоантител, таких как антинуклеарные антитела, анти-Ro/SSA, анти-La/SSB и криоглобулины типа II. Кроме того, в малых слюнных железах происходит формирование структур, подобных эктопическому зародышевому центру, представляющих собой активный центр выработки криоглобулинов и лимфомагенеза при БШ [7]. Криоглобулины типа II, связанные с иммунными комплексами, вызывают повреждение тканей и развитие внеэпителиальных проявлений, таких как пальпируемая пурпура, периферическая невропатия и гломерулонефрит [8].

БШ, как правило, протекает доброкачественно. Большинство пациентов к моменту постановки диагноза имеют сложившуюся клиническую картину, которая может меняться на протяжении заболевания. У пациентов с железистыми проявлениями постепенно развивается тяжелый сухой синдром, существенно ухудшающий качество жизни, а развитие поздней стадии паренхиматозного паротита со временем является фактором риска формирования лимфомы слюнных желез [9].

Аналогичным образом внежелезистые системные проявления развиваются медленно и протекают относительно доброкачественно, у части больных имеют тенденцию возникать в период до появления признаков сухого синдрома или при постановке диагноза. В некоторых случаях хронический воспалительный процесс может приводить к медленно прогрессирующему поражению органа и конечной стадии органной недостаточности. С другой стороны, проявления БШ, опосредованные экстраэпителиальными иммунными комплексами, могут развиваться на любом этапе заболевания, существенно утяжеляют прогноз заболевания и обусловливают высокий риск смертности. Повышенная смертность среди пациентов с первичным синдромом Шегрена также связана с развитием лимфопролиферативных заболеваний, которые возникают в основном при длительном течении заболеваний, но далеко не всегда сопровождаются тяжелыми системными проявлениями в виде криоглобулинемии [10].

Возможности терапии

За долгие годы изучения заболевания общепринятые терапевтические подходы не продвинулись дальше облегчения симптомов железистой дисфункция и контроля различных системных проявлений с помощью иммуномодулирующих средств, заимствованных из терапевтического арсенала других аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА) и СКВ. На сегодняшний день не существует общепринятой надежной болезнь-модифицирующей терапии БШ, которая могла бы использоваться в контрольных группах рандомизированных клинических исследований – РКИ [11].

Основными методами терапии, влияющими на течение заболевания и прогноз, являются иммуносупрессия глюкокортикостероидами (ГКС) и цитостатическими препаратами. Для замедления разрушения желез и сохранения их функции применяется базисная патогенетическая терапия [12]. По имеющимся данным, длительный прием малых доз хлорамбуцила или циклофосфамида в сочетании с малыми дозами ГКС или многолетняя поддерживающая терапия ритуксимабом (РТМ) позволяет сдерживать клинико-лабораторную активность заболевания, замедляет прогрессирование железистых проявлений [13].

Есть несколько причин, по которым современные фармацевтические разработки обошли своим вниманием БШ. Во-первых, медленно проводились исследования новых целевых методов лечения БШ по сравнению с обширной работой, посвященной поиску новых методов лечения РА и других типов воспалительного артрита. До недавнего времени среди многих фармацевтических и биотехнологических компаний преобладало ошибочное представление о том, что БШ является относительно благоприятным состоянием и не представляет собой привлекательную область инвестиций. Перспективы разработки новых лекарств для лечения БШ изменились за последние несколько лет с признанием того, что дисфункция желез представляет собой нечто большее, чем просто сухой синдром, и что внежелезистые проявления заболевание могут протекать с серьезными осложнениями. Кроме того, поиск модифицирующих болезнь подходов терапии БШ оказался более сложной задачей, чем ожидалось, по сравнению с разработкой новых методов лечения РА и других системных воспалительных заболеваний [13].

Ниже представлена доказательная база основных иммуносупрессивных препаратов, которые по-прежнему используют за рубежом.

Гидроксихлорохин (ГХ)

ГХ назначается больным БШ с целью купирования суставного синдрома и уменьшения слабости.

В нескольких открытых ретроспективных исследованиях ГХ снижал выраженность слабости, артралгий, миалгий и сухого синдрома при БШ [14, 15]. Эффективности ГХ при БШ посвящено несколько РКИ [16, 17].

Первое РКИ, проведенное в 1993 г., было крайне малочисленным, в нем приняли участие всего 19 пациентов с высокой активностью БШ. Пациенты были разделены на 2 группы, одна получала в течение года ГХ 400 мг/сут, затем еще год – плацебо. Вторая группа получала такую же терапию только в обратном порядке. Не отмечено влияния ГХ на слезопродукцию, данные сцинтиграфии слезных желез или другие параметры активности заболевания [16]. Второе РКИ JOKER включило уже 120 пациентов с низкой степенью активности БШ (медиана ESSDAI составила 2,5). Пациенты получали ГХ или плацебо в течение 24 недель, а затем еще 24 недели ГХ получали обе группы. ГХ никак не влиял на проявления сухого синдрома, суставной синдром и слабость. Отмечалось некоторое снижение СОЭ, уровня иммуноглобулина G (IgG) и IgM, которое было недостоверным [17]. Несмотря на эти данные, в большинстве руководств по терапии БШ ГХ по-прежнему рекомендован при поражении кожи, суставов, общей слабости [18, 19].

Метотрексат (МТС)

МТС фигурирует во всех зарубежных клинических рекомендациях, но его эффективность при БШ изучена крайне мало: было проведено одно открытое клиническое исследование и описан ряд наблюдений единичных случаев его успешного применения. МТС применялся при ассоциированной с БШ миелопатии и часто в комбинации с ГКС с недостаточным эффектом [20, 21]. Открытое клиническое исследование включило 17 пациентов, которые получали МТС в дозе 0,2 мг/кг/нед в течение года [22]. Некоторое субъективное уменьшение сухости не нашло своего подтверждения при оценке объективных параметров: саливация, и значения теста Ширмера не изменились. Уровень IgG и СОЭ были повышены исходно у 82 и 65% пациентов и остались неизменными в ходе лечения.

Азатиоприн (АЗА)

В литературе есть множество сообщений о случаях использования АЗА в сочетании с ГКС при различных внежелезистых проявлениях БШ: легочной гипертензии [23], интерстициальном цистите [24], интерстициальном поражении легких [25], интерстициальном нефрите [26], миелопатии [27].

C. Yeoman et al. обнаружили уменьшение числа фокусов лимфоидной инфильтрации в больших слюнных железах у мышей линии NZB/NZW после приема АЗА [28]. Единственное РКИ включbло 25 человек, которые были разделены на 2 группы, экспериментальная группа получала АЗА 1 мг/кг в течение 6 месяцев. В результате на фоне терапии не было обнаружено улучшения клинических (сухость, слабость, миалгии, артралгии), серологических и гистологических параметров. Шесть из 13 пациентов экспериментальной группы были исключены из исследования досрочно в связи с развитием побочных эффектов [29]. Вместе с тем препарат продолжает использоваться при внежелезистых проявлениях со стероидо-сберегающей целью.

Циклоспорин А (ЦсА)

Эффективность и безопасность ЦсА lkz пациентов с БШ оценивалась в двойном слепом РКИ с участием 20 пациентов [30]. Десять пациентов 6 месяцев получали препарат в дозировке 5 мг/кг, контрольная группа получала плацебо. В экспериментальной группе улучшение наблюдалось только в отношении ксеростомии. Все остальные субъективные и объективные параметры существенно не изменились после лечения в обеих группах. Гистологические параметры после 6 месяцев приема ЦсА также не изменились, в то время как в группе плацебо наблюдалась отрицательная динамика. К сожалению, уровень сывороточного IgG не оценивался.

Достаточно широко изучено местное использование ЦсА. Однако в большинство исследований включали как больных БШ, так и пациентов с синдромом сухого глаза неуточненного генеза.

Сообщалось о двух идентичных РКИ, изучавших эффективность и безопасность офтальмологической эмульсии ЦсА 0,05 и 0,1% по сравнению с плацебо [31]. Всего были включены 877 пациентов и лишь 30% – с БШ. Значительное улучшение наблюдалось как в группе 0,05%, так и в группе 0,1% ЦсA по сравнению с группой плацебо по таким объективным параметрам, как окрашивание роговицы и значения теста Ширмера, но время слезной пленки существенно не изменилось. Субъективные параметры – нечеткость зрения, частота использование препаратов искусственной слезы и оценка врачом общего ответа на лечение, существенно улучшились в группе, получавшей ЦсА 0,05%, по сравнению с группой плацебо. Местное применение ЦсА, как правило, безопасно, закапывание может сопровождаться чувством жжения, инфекционные осложнения развиваются крайне редко.

Лефлуномид (ЛФ)

Открытое пилотное исследование эффективности ЛФ при БШ включало 15 больных на ранней стадии заболевания, получавших 20 мг/сут ЛФ в течение 24 недель [32]. К концу исследования отмечалось снижение слабости, уровней иммуноглобулинов, ревматоидного фактора. Значения теста Ширмера существенно не изменились. Повторные биопсии малых слюнных желез были выполнены 5 из 15 больных, у 4 из них была обнаружена положительная динамика. Анализ цитокинового профиля был проведен 13 больным [33]. Через 24 недели было обнаружено снижение продукции фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерферона γ (ИФН-γ), ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10. Экспрессия CD40L CD4 Т лимфоцитами также снижалась на фоне приема ЛЕФ. Развитие этих эффектов возможно как в результате влияния препарата на В-лимфоциты, так и в связи со снижением Т-клеточной активации. Из 13 пациентов, принявших участие в исследовании, у 7 наблюдалось минимум 50% улучшения 2 из 3 параметров (сухость в глазах, сухость во рту, лабораторная динамика). Именно у этих пациентов обнаружено снижение уровней Т-клеточных цитокинов: ФНО-α и ИФН-γ. Авторы делают вывод, согласно которому эффект ЛФ обусловлен в основном подавлением активации Т-лимфоцитов.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Активное использование ГКС в клинической практике при БШ не подтверждается достоверными научными данными. Проспективное исследование в течение 4 лет показало, что прием ГКС не влияет на прогрессирование снижения саливации. РКИ эффективности преднизолона в дозе 30 мг/сут и пироксикама 20 мг/сут через 6 месяцев терапии продемонстрировало улучшение субъективных симптомов, при отсутствии достоверных изменений результатов саливации или уровня инфильтрации малых слюнных желез [34].

Следует отметить, что применение средних и высоких доз ГКС больными БШ, которые, как правило, пожилого возраста, сопровождается плохой переносимостью и ведет к быстрому развитию сахарного диабета 2 типа, остеопороза и других побочных эффектов. Данные небольших РКИ показывают, что системное применение ГКС может улучшить субъективные проявления сухого синдрома, однако данное улучшение не нашло своего отражения при оценке сиалометрии и слезовыделительной функции в динамике [35]. Таким образом, ГКС назначаются в низких дозах при системных проявлениях в сочетании с иммуносупрессоврными препаратами.

ГИБП-терапия БШ

Ингибиторы ФНО-α не рекомендовано использовать для лечения БШ. Эта рекомендация основана на небольшом контролируемом исследовании и единственном РКИ, где блокаторы ФНО-α используются для терапии РА или других нозологий в сочетании с вторичным синдромом Шегрена. Несмотря на теоретические предпосылки, доказательств повышения риска развития лимфомы у больных БШ на фоне терапии ингибиторами ФНО-α не было получено [36].

Известно, что при БШ в сыворотке и ткани желез повышена экспрессия цитокина, активирующего В-лимфоциты (BAFF – B-cell activating factor), который также называется В-клеточный стимулятор (BlyS), по сравнению с контрольной группой. Этот фактор стимулирует рост В-клеток и их гиперактивность и потому играет важную роль в патогенезе БШ. Концентрация BAFF в сыворотке больных коррелирует с активностью заболевания и развитием лимфопролиферативных осложнений. Белимумаб (БЛМ) – человеческое моноклональное антитело, ингибирующее BAFF. Препарат доказал свою эффективность и активно используется при СКВ, при БШ перспективы использования БЛМ по-прежнему неясны. Доступны результаты единственного открытого исследования с участием 30 человек, изложенные в нескольких статьях. На фоне терапии БЛМ обнаружено умеренное субъективное улучшение течения сухого синдрома. Более впечатляющие данные были получены при анализе объективных параметров: существенное и персистирующее снижение системной активности, нормализация биологических маркеров. Наблюдалось исчезновение криоглобулинемии, а также нормализация размеров слюнных желез у 10 из 13 больных с обострением после отмены терапии. Принимая во внимание что В-клеточная гиперреактивность лежит в основе лимфопролиферации при БШ, а персистирующая сиаломегалия и криоглобулинемия являются предикторами развития лимфом, БЛМ имеет перспективы в отношении предупреждения развития лимфопролиферативных осложнений. К сожалению, полученные данные имеют низкий уровень доказательности: единственное исследование не было рандомизированным и не имело контрольной группы. Ожидаются результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, посвященного эффективности монотерапии БЛМ и комбинированного использования РТМ и БЛМ при БШ [37].

Несколько новых препаратов, проходящих в настоящее время испытания, также в основе имеют воздействие на ось BAFF/BAF-R. Тибулизумаб – гуманизированное моноклональное антитело к BAFF и ИЛ-17а и яналумаб – человеческое IgG1 моноклональное антитело к BAFF-рецептору, вызывающее деплецию, вероятно, через механизм антитело-зависимой цитотоксичности и блокады сигнала BAFF/BAFF-R. Эффективность и безопасность яналумаба исследована в РКИ с параллельными группами в течение 24 недель с участием 27 пациентов. У всех пациентов на фоне терапии отмечалось снижение сывороточного уровня BAFF и степени поражения околоушных слюнных желез по данным ультразвукового исследования. Определялось улучшение по данным ESSDAI, ESSPRI и SF-36, общей оценки эффективности врачом и пациентом, которое не было достоверным. Была получена В-клеточная деплеция. Интересно, что выраженное улучшение физической активности и снижение общей слабости были получены после однократного введения 10 мг/кг и сохранялось до конца исследования. Эти результаты предварительные, исследование продолжается [38].

Анти В-клеточная терапия РТМ показана как пациентам с железистыми формами БШ, так и при развитии системных осложнений заболевания. Использование препаратов искусственной слезы, стимуляторов секреции, противовоспалительных капель с ГКС и нестероидных противовоспалительных средств и использования обтураторов носослезных канальцев имеет лишь симптоматическое действие. Прогрессирование сухого кератоконъюнктивита ведет к дальнейшему повреждению роговицы, развитию нитчатого кератита и дистрофии роговицы, а в ряде случаев – к формированию язв роговицы с необходимостью хирургического лечения. На фоне терапии РТМ улучшается течение кератоконъюнктивита, а при тяжелом повреждении роговицы применение системной иммуносупрессии РТМ в сочетании с ЦФ улучшает приживаемость трансплантата после неоднократных реакций отторжения. Стимуляторы секреции и заменители слюны не сдерживают прогрессирования деструкции желез. Ксеростомия с наличием остаточной секреции также хорошо отвечает на анти-В-клеточную терапию. И хотя проведенные РКИ не достигли своих конечных точек, эти данные получены при анализе вторичных точек РКИ и результатов неконтролируемых исследований [19].

РТМ показан при системных проявлениях БШ, таких как васкулит, поражение легких, полиневропатия и множественный мононеврит. Прицельно эффективность РТМ при тех или иных системных проявлениях не исследовалась в РКИ. Эта рекомендация основана на нерандомизированных контролируемых испытаниях и описаниях серий случаев, в т.ч. результатов французского регистра, включающего 78 пациентов с различными внежелезистыми проявлениями [39]. Кроме того, результаты клинических исследований при других ревматических патологиях, например РА или васкулит, как правило, экстраполируются на пациентов с БШ. Сила данной рекомендации невысока и основана на экспертном мнении. В систематическом обзоре была проанализирована эффективность и безопасность РТМ суммарно у 298 пациентов с БШ, принявших участие в 4 РКИ и одном субисследовании [40–43]. Авторы сделали вывод, что 2 из 5 исследований достигли конечных точек: было обнаружено увеличение стимулированной саливации у пациентов с сохранной остаточной продукцией слюны, а также достигнута положительная динамика ультразвукового индекса оценки слюнных желез. Кроме того, на фоне терапии РТМ отмечалось уменьшение слабости по шкале MFI. РТМ рекомендован при системных проявлениях БШ, рефрактерных к традиционной иммуносупрессивной терапии, для усиления эффективности может сочетаться с цитостатическими препаратами.

У пациентов с небольшой длительностью заболевания и сохраненной остаточной секрецией желез монотерапия РТМ приводит к увеличению саливации и улучшению офтальмологических проявлений. РТМ назначают при БШ, осложненной лимфомой низкой степени злокачественности MALT-типа (локализованной экстранодальной лимфомой слюнных и слезных желез без поражения костного мозга). Проводится как монотерапия РТМ, так и комбинированная терапия РТМ и ЦФ. По нашему мнению, лечение железистых и внежелезистых проявлений БШ надо начинать сразу после диагностики заболевания и оптимальным методом лечения является РТМ, который заменил эффективные, но более токсичные хлорбутин и циклофосфан.

Исходы клинических исследований при БШ зависят от многих факторов, например от характеристик популяции больных, продолжительности РКИ, оцениваемых конечных точек.

У многих пациентов первые симптомы появляются за 5 лет до постановки диагноза, таким образом, к моменту начала терапии фиброзные изменения экзокринных желез сильно выражены и, соответственно, не полностью обратимы. Это может определять недостаточную эффективность исследуемых препаратов в отношении улучшения функции желез. Кроме того, доказано, что между субъективными и объективными параметрами плохая корреляция, что делает сложной задачу выбора конечных точек [44]. Недостаточная продолжительность исследований также снижает возможность зафиксировать различия между экспериментальной и контрольной группами. Улучшение секреторной функции желез происходит только при существенном уменьшении лимфоцитарной инфильтрации экзокринных желез и ремоделировании железистой ткани, что также требует длительного периода исследования. Предыдущие эксперименты с повреждением слюнной железы показали, что регенерация в некоторой степени возможна благодаря самообновлению ацинарных клеток [45]. Сроки регенерации неясны, но предположительно колеблются от нескольких месяцев до нескольких лет.

Стоит отметить, что синтетические иммуносупрессоры, фигурирующие во всех международных рекомендациях, согласно имеющейся доказательной базе, не оказывают влияния ни на одно из звеньев патогенеза БШ. Они не снижают В-клеточную гиперактивность и не уменьшают инфильтрацию желез, а следовательно, практически не влияют на клинические проявления заболевания и не предотвращают развития системных проявлений и лимфопролиферативных осложнений. При этом РТМ при БШ эффективно снижает В-клеточную активность, улучшает морфологическую картину слюнных желез и позволяет контролировать внежелезистые проявления заболевания, уменьшает проявления сухого синдрома и слабости.

Заключение

Есть надежда, что последующие исследования, проведенные с учетом уже признанных недочетов, достаточной продолжительности, с хорошо подобранными конечными точками и стратификацией пациентов на клинико-лабораторные группы, позволят получить более достоверные результаты и предложат ревматологам новые эффективные терапевтические подходы к лечению БШ.


About the Autors


Corresponding author: Anna V. Torgashina, Cand. Sci. (Med.), V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; 
anna.torgashina@gmail.com; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8099-2107 
Address: 34A, Kashirskoye Highway, Moscow 115522, Russian Federation


Бионика Медиа