Efficacy and safety of Alflutop in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee joints: multicenter open-label randomized clinical trial


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.13.87-95

E.P. Sharapova, L.I. Alekseeva, E.A. Taskina, N.G. Kashevarova, S.G. Anikin, T.A. Korotkova, E.A. Strebkova, А.M. Lila

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia
Background. Osteoarthritis is the most common form of joint damage among diseases of the musculoskeletal system. As the most common cause of pain and disability, osteoarthritis is a highly comorbid disease. The main objectives of osteoarthritis therapy include pain relief, joint function improvement, and ultimately – improvement of the patients’ quality of life. To reduce pain in traditional clinical practice, prescriptions of physicians are traditionally limited to analgesics and non-steroidal anti-inflammatory drugs, which often cause side effects, especially in elderly patients and patients with comorbidity. This situation creates a problem of drug interactions and limits the use of other drugs. That is why there is an increase in interest in drugs called symptomatic slow-acting. One of the representatives of parenteral drugs used in rheumatology for over 20 years is Alflutop (bioactive concentrate from small sea fish).
Objective. In order to explore options for increasing patient adherence to OA therapy, a multicenter, open, randomized clinical study of the efficacy and safety of Alflutop in an alternating regimen (2 ml/m every other day for 20 days) compared to the standard regimen
(1 ml/m daily for 20 days) in patients with osteoarthritis of the knee joints.
Methods. The study involved 130 patients, 65 patients in each group. The duration of the study was 3 months. The effectiveness of therapy was assessed according to generally accepted criteria.
Results. The results of a multicenter clinical study have shown that both of the therapy regimens used have comparable therapeutic potential, having a positive effect on the clinical manifestations of osteoarthritis.
Conclusion. The obtained results of the study confirm the high efficacy and safety of the drug Alflutop both in the standard and in the alternating regimen of use. In both study groups, a rapid comparable analgesic effect was demonstrated. During treatment, significant improvement in knee joint function and quality of life was noted, which, possibly, will contribute to an increase in patient adherence to therapy.
Keywords: osteoarthritis, comorbidity, symptomatic delayed-action drugs, Alflutop

Введение

Неослабевающий интерес к остеоартриту (ОА) продиктован в первую очередь его широкой распространенностью и прогрессирующим характером, приводящим к преждевременной потере трудоспособности. ОА страдают более 300 млн человек 195 стран, при этом наблюдается увеличение периода времени, прожитого пациентами в состоянии нетрудоспособности (YLDs – Years lived with disability) по причине ОА [1]. В России ОА страдают 13% населения. Наиболее часто ОА поражает нагрузочные суставы: коленные, тазобедренные, а также суставы кистей и позвоночника. По мере прогрессирования заболевания из-за постоянного болевого синдрома и ограничения функциональной способности суставов снижается качество жизни больных, а ограничение физических возможностей часто приводит к инвалидности, что остается важной социальной проблемой [2, 3].

ОА относится к заболеваниям с высокой коморбидностью и наиболее часто сочетается с ожирением, сахарным диабетом (СД), артериальной гипертензией (АГ) и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз) [4]. Термин «коморбидность» (лат. со – вместе, morbus – болезнь) предложил использовать в 1970 г. A. Feinsten – врач, исследователь и эпидемиолог [5]. Принципиальное уточнение этого термина дали H.C. Kraemer и M. Akker в 1995 г., они определили его как сочетание нескольких хронических заболеваний у одного больного [6, 7]. Стратегическая тактика медицины заключается в разработке новых и совершенствовании уже известных методов лечения заболеваний. Терапия ОА должна быть направлена не только на уменьшение болевого синдрома и улучшение функционального состояния суставов, но и на замедление прогрессирования ОА. Уменьшение болевого синдрома в большинстве случаев достигается с помощью симптоматической терапии нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). Однако их применение, часто длительное, ассоциируется с высоким риском развития нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, почек и других органов, что особенно важно при коморбидных заболеваниях у пациентов, которые получают препараты для лечения этих болезней. В связи с этим возникает необходимость учитывать лекарственные взаимодействия и дифференцированно подходить к назначению НВПС больным ОА с учетом факторов риска возможных осложнений на фоне их приема. С данной точки зрения представляется актуальной терапия препаратами другой группы, которые обладают как симптом-модифицирующими, так и структурно-модифицирующими свойствами и отличаются высоким профилем безопасности (SYSADOA – symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis). И действительно, в 2014 г. Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита ESCEO (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases) включило SYSADOA в пошаговый алгоритм лечения ОА коленных суставов в качестве препаратов первой линии [8]. Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсуса экспертов по ОА, препараты данной группы отнесены к базисным средствам лечения ОА, которые следует назначать сразу после установления диагноза.

SYSADOA обладают, с одной стороны, симптоматическим действием, т.е. уменьшают боль и улучшают функцию суставов, с другой – некоторые из них способны замедлять прогрессирование ОА [9]. В эту группу входят лекарства, относящиеся к разным по химической структуре субстанциям: глюкозамин, хондроитин сульфат, неомыляемые соединения сои и авокадо, диацереин, препараты гиалуроновой кислоты.

В отличие от НПВС они обладают медленным развитием действия, часто до 8–12 недель, но в отличие от симптоматических препаратов эффект после их курсового применения сохраняется до 2–4 месяцев после окончания терапии. Препараты этой группы обладают потенциальным структурно-модифицирующим действием и высокой безопасностью. И хотя до сих пор мнение по поводу этих препаратов неоднозначно, данные мета-анализов и многих клинических исследований продемонстрировали снижение дозы используемых НПВС на фоне применения SYSADOA, что чрезвычайно важно для больных ОА и коморбидностью [10].

Результаты клинических исследований, выполненных в нашей стране, свидетельствуют о том, что при парентеральном введении SYSADOA их анальгетический эффект развивается значительно быстрее (в среднем через 1–1,5 месяца) по сравнению с пероральными препаратами (через 8–12 недель лечения). Одним из представителей этой группы парентеральных препаратов, применяемый в ревматологической практике более 20 лет, является Алфлутоп. Препарат представляет собой стандартизированный стерильный биоактивный концентрат из 4 видов мелкой морской рыбы.

В его состав входят сульфатированные гликозаминогликаны (ГАГ), аналогичные матриксу гиалинового хряща: хондроитин-4 сульфат, хондроитин-6 сульфат, дерматансульфат, кератансульфат, низкомолекулярные полипептиды, свободные аминокислоты и микроэлементы (Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn), имеющие значение для обменных процессов и метаболизма соединительной ткани в целом. Механизм действия препарата Алфлутоп заключается в подавлении продукции ряда провоспалительных медиаторов (в частности, интерлейкинов ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-1β), матриксных металлопротеиназ (ADAMTS4, ММР13, ММР3), ингибировании ангиогенеза, связанного с продукцией сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF – Vascular endothelial growth factor), а также стимуляции хондрогенеза (влияние на внеклеточное высвобождение TGF-β – Transforming growth factor β, и экспрессию гена SOX-9) [11]. Кроме этого препарат обладает и антиоксидантным действием за счет увеличения активности каталазы и уменьшения уровня внутриклеточного супероксид анион/пероксид водорода [12].

Алфлутоп обладает многокомпонентным действием: оказывает влияние на метаболизм хондроцитов, стимулирует синтез макромолекул матрикса, обладает антиоксидантной активностью, кроме этого ключевым моментом его действия является сочетание антигиалуронидазной активности и стимуляции синтеза гиалуроновой кислоты (ГК). Препарат может вводиться как внутримышечно (в/м), так и внутрисуставно (в/с), для получения более быстрого эффекта способы введения препарата могут сочетаться.

Препараты группы SYSADOA обладают достаточно высокой эффективностью и отличаются высоким профилем безопасности, однако требованиям доказательной медицины отвечают только некоторые из парентеральных форм этой группы [13, 14]. Так, убедительные данные получены в проведенном нами ранее многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по оценке симптоматического и структурно-модифицирующего действий при применении лекарственного средства Алфлутоп.

В двухлетнем исследовании участвовали 90 пациентов, рандомизированных в 2 группы, одна из которых (n=45) получала в/м инъекции препарата Алфлутоп по 1 мл курсами по 20 дней с 6-месячными интервалами (всего 4 курса), вторая (n=45) – плацебо (инъекции 0,9%-ного раствора NaCl) по той же схеме. Симптом-модифицирующее действие оценивалось по динамике боли, индексу WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Arthrose index), EQ-5D (EuroQoL-5D), общего состояния здоровья по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и оценке эффективности лечения врачом/пациентом, ответу на терапию по критерию OMERACT-OARSI.

С целью изучения структурно-модифицирующего действия Алфлутопа всем пациентам исходно и через 2 года проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) целевого сустава, а также рентгенография коленных суставов в положении стоя с использованием позиционной рамки. Динамика рентгенологических изменений оценивалась в баллах: по ширине медиальной щели коленного сустава и наличию остеофитов бедренной и большеберцовой костей. В данном исследовании также определяли биохимические маркеры деградации хрящевой ткани (СТХ-II и СОМР) в начале исследования, через 3 месяца и в конце наблюдения. Результаты проведенного исследования показали достоверное снижение болевого синдрома, скованности и улучшение функционального состояния суставов в основной группе по сравнению с плацебо (p<0,005). Результаты данного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования подтвердили структурно-модифицирующий эффект препарата Алфлутоп. Были получены данные МРТ о снижении прогрессирования ОА в группе, получавшей Алфлутоп (замедление сужения суставной щели и замедление увеличения в размерах остеофитов) коленных суставов по сравнению с плацебо (оношение рисков [OP] –1,5; 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,17–1,99; р<0,003). Необходимо отметить, что в первой группе уже через 3 месяца от начала терапии отмечена тенденция к снижению содержания маркера деградации хрящевой ткани – CTX-II, в то время как в группе плацебо наблюдалось незначительное нарастание как CTX-II, так и СОМР, что косвенно свидетельствовало о прогрессировании заболевания.

Применение Алфлутопа не ограничивается только ОА, он широко и успешно применяется в вертебрологии. Его эффективность и безопасность доказаны О.С. Левиным и соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 83 больных хронической вертеброгенной люмбоишиалгией [15]. Побочные эффекты при применении Алфлутопа (болезненность в месте инъекции, головная боль, головокружение) возникали не чаще, чем при введении плацебо.

Позднее, в 2008 г., О.С. Левин и соавт. представили результаты открытого многоцентрового исследования по оценке эффективности и безопасности применения Алфлутопа больными вертеброгенной цервикобрахиалгией. Алфлутоп вводился в/м № 20 149 пациентам, 60 больных составили контрольную группу [16]. Проведенное исследование продемонстрировало способность Алфлутопа достоверно уменьшать выраженность болевого синдрома, улучшать подвижность в шейном отделе позвоночника и плечевом суставе. Также отмечалась более быстрая положительная динамика показателей качества жизни, чем на плацебо. Из НЯ отмечались болезненность в месте инъекции, головная боль, головокружение. Побочные эффекты были слабо выражены и не потребовали отмены препарата.

Цель исследования: несмотря на наличие большой доказательной базы, включившей двойные слепые рандомизируемые контролируемые исследования, подтверждающие анальгетический, противовоспалительный и структурно-модифицирующий эффекты Алфлутопа, с целью изучения вариантов повышения приверженности терапии ОА проведено открытое рандомизированное многоцентровое исследование эффективности и безопасности применения препарата Алфлутоп в альтернирующем режиме (2,0 мл в/м через день в течение 20 дней) по сравнению со стандартным (1,0 мл в/м ежедневно в течение 20 дней) у больных ОА коленных суставов.

Методы

В исследовании участвовали 130 пациентов по 65 больных в каждой группе. Длительность исследования составила 3 месяца. В исследуемые группы вошли больные в возрасте от 41 года до 74 лет, средняя длительность заболевания составила 4 года (от 0 до 22 лет) и средним индексом массы тела (ИМТ), соответствовавшим избыточной массе (табл. 1).

90-1.jpg (147 KB)

Большинство пациентов имели II рентгенологическую стадию ОА коленных суставов по Келлгрену–Лоуренсу (75,4% в первой группе и 70,8% во второй). Сравнительный анализ установил однородность групп по частоте сопутствовавших заболеваний, выявленных в 96,9% случаев. Так, АГ у пациентов первой группы диагностировалась в 70,8% случаев, у пациентов второй группы – в 67,7%, дислипидемия – в 50,8 и 60%, СД 2 типа – в 6,2 и 4,6% соответственно (p>0,999).

Эффективность терапии оценивалась по общепринятым критериям: динамика боли (по ВАШ), показатели индекса WOMAC (боль, скованность и функциональная недостаточность – ФН), значение теста «встань и иди», состояние здоровья по ЕQ-5D; по изменению баллов по шкалам «Общая оценка состояния пациентом» (PGA – Patient’s Global Assessment) и «Общая оценка состояния исследователем» (IGA – Investigator’s Global Assessment), по ответу на терапию по критериям OMERACT-OARSI. Оценка безопасности в данном исследовании проводилась на основании частоты развития НЯ и серьезных НЯ (СНЯ) различной степени тяжести, по данным субъективных жалоб, лабораторных исследований (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, который включал определение уровней гликированного гемоглобина, глюкозы, общего белка, аланинаминотрансферазы – АЛТ, аспартатаминотрансферазы – АСТ, билирубина, креатинина, холестерина липопротеидов низкой плотности – ЛПНП, липопротеидов высокой плотности – ЛПВП, триглицеридов, γ-глутамилтрансферазы – ГГТ, натрия, калия, хлоридов); скорости клубочковой фильтрации – СКФ по формуле Кокрофта–Голта, физикального осмотра, оценки жизненных показателей и электрокардиографии (ЭКГ). Все исследования проводились в начале и в конце терапии Алфлутопом, а также через месяц после окончания исследования. Также наблюдали за функционированием системы гемокоагуляции, контролировали показатели свертываемости крови: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ) в секундах и процентах, международное нормализованное отношение (МНО).

Статистический анализ проводили с помощью программного пакета R («The R Project for Statistical Computing», http://www.r-project.org). Все статистические тесты являлись двусторонними с уровнем значимости 5%; все доверительные интервалы (ДИ) являлись двусторонними 95%; непрерывные данные представлены числом наблюдений, средним значением со стандартным отклонением (СО), медианой (Ме) и диапазоном значений; дискретные величины описаны абсолютными и относительными частотами.

Результаты

Результаты исследования показали, что у больных обеих групп наблюдалось статистически значимое снижение болевого синдрома в коленных суставах при ходьбе уже к 20–21-му дню терапии (В3) (табл. 2).

91-1.jpg (266 KB)

Изменение Ме в первой группе составило -25,0 мм, во второй – -32,0 мм (p<0,001). Дальнейшее уменьшение боли наблюдалось в течение месяца после завершения лечения (В4) (Ме: -36,0 и -40,0 мм соответственно; p<0,001), что свидетельствует об эффекте последействия препарата (рис. 1).

91-2.jpg (57 KB)

Анализ боли, скованности, ФН по WOMAC выявил аналогичную закономерность (см. табл. 2).

Достоверное снижение анализируемых показателей также наблюдалось к моменту завершения терапии (В3). Изменение медианы боли по WOMAC к 20–21-му дню лечения составило -18.8 мм в группе пациентов, получавших Алфлутоп в альтернирующем режиме, и 2.8 мм в группе стандартного приема препарата (p<0,001); скованности – -15,0 и -18,0 мм соответственно (p<0,001); ФН – -16,6 и -14,2 мм соответственно (p<0,001). Через 2 месяца от начала терапии наблюдалось дальнейшее уменьшение боли (Ме: -21.8 мм в первой и -28 мм во второй группах; p<0,001), скованности (Ме: -21,5 и -25 мм соответственно; p<0,001), улучшение функциональной способности (Ме: -22,1 и -23,1 мм соответственно; p<0,001, рис. 2–4).

92-1.jpg (171 KB)

Улучшение качества жизни по EQ-5D отмечено в обеих группах пациентов на протяжении всего периода наблюдения (табл. 1–2, рис. 5). Показатели общей оценки состояния здоровья (по ВАШ) также свидетельствуют об эффективности проводимой терапии. Так, по сравнению с исходными значениями к В3 Ме увеличилась на +20,0 мм в группе альтернирующего лечения и на +19,0 при стандартной терапии (p<0,001); к В4 – на +23,0 и +22,0 мм соответственно (p<0,001, табл. 1–2, рис. 6).

93-1.jpg (117 KB)

Данные по оценке индекса OMERACT-OARSI, где зафиксирован высокий процент ответа на терапию в обеих группах, заслуживают особого внимания. Так, ответчиками к концу лечения оказались 70,8% пациентов первой и 75,4% второй групп. К концу периода наблюдения увеличилось число больных, классифицированных как ответивших на терапию – 84,6 и 81,5% соответственно (рис. 7).

94-1.jpg (99 KB)

Таким образом, результаты проведенного многоцентрового клинического исследования показали, что обе используемые схемы терапии имеют сопоставимый терапевтический потенциал, оказывая положительное влияние на клинические проявления ОА.

СНЯ в обеих группах за время лечения и наблюдения зарегистрировано не было. В группе терапии Алфлутоп 1 мл в/м ежедневно (первая группа) было зафиксировано 10 (15,4%) НЯ, в группе терапии Алфлутоп 2 мл в/м через день (вторая группа) – 19 (29,2%) НЯ.

Табл. 3 содержит общую информацию о НЯ.

93-2.jpg (150 KB)

В группе терапии Алфлутоп 1 мл в/м ежедневно 8 НЯ у 4 пациентов были легкой степени тяжести и 2 НЯ еще у 2 пациентов – умеренной степени тяжести. Все они не были связаны с исследуемым препаратом (ИП). Наиболее частые НЯ – это повышение артериального давления и головная боль. К концу исследования все НЯ разрешились.

В группе терапии Алфлутоп 2 мл в/м через день развилось 19 НЯ у 12 пациентов: 18 НЯ были легкой степени тяжести и 1 НЯ – умеренной степени тяжести, 17 из них не были связаны с ИП, а 2 НЯ имели маловероятную связь с ИП, поэтому все 19 НЯ были отнесены к категории НЯ, не связанных с ИП. Среди НЯ в этой группе острая респираторная вирусная инфекция наблюдалась у 4 пациентов, цистит – у 1; у 3 больных отмечалась артралгия, у 1 – отек сустава, еще у 1 – боль в позвоночнике. Повышение артериального давления отмечалось у 1 больного, еще у 1 пациента – клинически не значимое (КНЗ) повышение уровня АЛТ. Боль в эпигастрии была зафиксирована у 1 пациента, по одному больному отметили диспепсию и дискомфорт в эпигастрии. К концу исследования 18 НЯ разрешились полностью и только 1 НЯ – разрешилось частично. По данным ЭКГ, в 12 отведениях у пациентов были только КНЗ-отклонения от нормы. Такие отклонения имели 39 (60,0%) пациентов группы терапии Алфлутоп 1 мл в/м ежедневно и 33 (50,8%) пациентов группы терапии Алфлутоп 2 мл в/м через день.

Анализировались показатели: гемоглобин, гематокрит, эритроциты, лейкоциты и формула крови, тромбоциты, СОЭ по Вестегрену. Исходно пациенты двух групп имели КНЗ-отклонения по некоторым показателям, однако на визитах окончания и наблюдения у них имела место нормализация показателей, у других пациентов, имевших нормальные показатели на исходном визите, – КНЗ-отклонения. У больных, не страдавших СД, в обеих группах на фоне проведения терапии Алфлутопом, клинически значимого повышения глюкозы не отмечалось. Незначительное превышение уровня глюкозы в некоторых случаях было, по-видимому, связано с нарушением правил сдачи крови (не натощак). У больных СД в обеих группах отмечались КНЗ-колебания уровня глюкозы, тенденции к повышению гликемии отмечено не было.

Показатели биохимических анализов: общий белок, натрий, калий, хлориды, АЛТ, АСТ, общий билирубин, креатинин, ГГТ, к концу исследования в обеих группах имели незначительный процент КНЗ-отклонений. Не было отмечено клинически значимых отклонений и в показателях функции почек (мочевина, креатинин, общий анализ мочи).

Заключение

Полученные нами результаты исследования подтверждают высокую эффективность и безопасность Алфлутопа как при стандартной, так и при альтернирующей схеме применения. В обеих исследуемых группах был продемонстрирован быстрый сопоставимый анальгетический эффект. На фоне лечения отмечено значимое улучшение функции коленных суставов и качества жизни. В целом профиль безопасности препарата можно охарактеризовать как благоприятный. В ходе исследования серьезных и тяжелых НЯ выявлено не было.

У всех пациентов показатели жизненно важных функций не имели клинически значимых отклонений на всем протяжении исследования.

Проведенное исследование позволяет положительно оценивать возможность применения препарата Алфлутоп не только ежедневно в/м по 1 мл № 20, но и по 2 мл № 10 в/м через день больными ОА коленных суставов, что, возможно, будет способствовать повышению приверженности пациентов терапии. Лечение препаратом Алфлутоп безопасно, хорошо переносится больными, не оказывает отрицательного влияния на функции жизненно важных органов и систем и поэтому может применяться в комплексной терапии больных ОА с коморбидностью.

Прозрачность и независимость исследования. Достоинством данной работы является то, что она проводилась и контролировалась независимой контрактно-исследовательской организацией строго в соответствии с действующим законодательством и применимыми нормативными требованиями.


About the Autors


Corresponding author: Evgeniya P. Sharapova, Cand. Sci. (Med.), V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; 2116i@mail.ru
Address: 34A, Kashirskoye Highway, Moscow 115522, Russian Federation


Бионика Медиа