Введение

В течение десятков лет подходы к терапии сахарного диабета (СД) основываются на понимании взаимосвязи гликемического контроля (оценивается по уровню гликированного гемоглобина – HbA1с) с отдаленными исходами данного заболевания. В классических исследованиях среди больных СД (DCCT, UKPDS) продемонстрировано, что снижение уровня HbA1с ассоциировано с клинически значимым снижением риска развития микрососудистых осложнений и сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2]. Между тем уровень НbА1с является средним интегральным показателем уровня глюкозы крови за 3 прошедших месяца и не учитывает амплитуду и частоту колебаний гликемии. Таким образом, уровень НbА1с не отражает таких важных аспектов, как вариабельность гликемии (ВГ) как в течение дня, так и изо дня в день и наличие либо отсутствие гипогликемических состояний. Это означает, что достижение цели по уровню НbА1с далеко не в каждой клинической ситуации свидетельствует об эффективности и безопасности проводимой сахароснижающей терапии.

Критерии эффективности контроля гликемии

Проведение традиционного самоконтроля глюкозы крови (СКГ) с использованием индивидуального портативного глюкометра является необходимым элементом достижения целевых значений гликемического контроля у больных СД. Между тем у пациентов с высокой ВГ даже многократное определение уровня глюкозы крови в течение суток зачастую не позволяет решать проблему высокой амплитуды колебаний гликемии и высокого риска гипогликемических состояний, особенно в ночные часы. При этом в реальной жизни необходимая частота СКГ достигается достаточно редко, что может быть связано как с недостаточной информированностью пациентов о мероприятиях, необходимых для контроля течения заболевания, так и с низкой приверженностью самоконтролю и лечению СД [3].

Между тем высокая ВГ сама по себе связана с риском развития тяжелой гипогликемии и может являться предиктором нарушенного распознавания гипогликемий. Ночные гипогликемии в значительной степени затрудняют оптимизацию сахароснижающей терапии и часто не могут быть выявлены при стандартно проводимом СКГ. Кроме того, ВГ является самостоятельным предиктором микро- и макрососудистых осложнений СД, общей и сердечно-сосудистой смертности при СД2 [4].

Важность проблемы ВГ обсуждалась на состоявшемся 19 июня 2018 г. в Москве заседании Научно-консультативного совета, посвященного обсуждению возможностей улучшения результатов лечения СД путем использования ВГ в качестве дополнительного критерия эффективности контроля гликемии (в первую очередь у пациентов с нестабильной гликемией). Были сделаны выводы о необходимости рекомендовать использование ВГ как дополнительного критерия эффективности проводимой терапии и качества гликемического контроля наряду с определением уровня HbA1с у всех пациентов с СД1 и СД2 на интенсивной инсулинотерапии, не достигающих целей терапии, а также у пациентов на любом режиме инсулинотерапии, не достигающих целей гликемического контроля из-за наличия гипогликемических состояний [4].

Роль НМГ в оценке состояния углеводного обмена

Оценка ВГ предполагает проведение непрерывного мониторирования уровня глюкозы крови (НМГ; continuous glucose monitoring – CGM), которое дает возможность подробного изучения временнόй структуры гликемических кривых. Специальный датчик, который устанавливается на кожу и оценивает уровень глюкозы в тканевой жидкости подкожно-жировой клетчатки (в отличие от глюкометра, с помощью которого определяют уровень глюкозы в капиллярной крови), передает информацию об уровне глюкозы на принимающее устройство в непрерывном режиме или Flash-режиме (при непосредственном поднесении к датчику). Суточный мониторинг дает информацию о трендах колебания уровня глюкозы и позволяет более точно оценить ВГ как в течение дня, так и изо дня в день.

Традиционно ВГ оценивают по таким показателям, как стандартное отклонение (SD – standard deviation) и коэффициент вариации (CV – coefficient of variation). Уровень CV менее 36% говорит о стабильном течении СД с низкими показателями ВГ. Показатель CV ≥36% свидетельствует о нестабильной гликемии [5].

Другими показателями, которые также используются для оценки ВГ, являются средняя амплитуда колебаний гликемии – MAGE (mean amplitude of glycemic excursions), площадь под кривой – AUC (area under the curve) и CONGA (continuous overlapping net glycemic action), чаще используются в научно-исследовательских целях и реже в реальной клинической практике.

Наиболее удобным в реальной клинической практике как для врачей, так и для пациентов представляется использование такого показателя, как время в целевом диапазоне (time in range), который отражает временной период нахождения уровня глюкозы в диапазоне целевых значений гликемии (как правило, 3,9–10,0 ммоль/л). Данный временной отрезок может измеряться в часах (число часов в сутки, которые пациент проводит в целевом диапазоне) или в процентах (доля времени, когда пациент находится в целевом диапазоне, если принять 24 часа за 100%). Показатель предоставляет более подробную информацию о текущем состоянии гликемического контроля по сравнению с уровнем HbA1с [6].

В феврале 2017 г. на Конгрессе ATTD (Advanced Technologies and Treatment for Diabetes) группой экспертов был принят Международный консенсус по использованию НМГ.

Основные положения консенсуса:

1) НМГ следует рассматривать как дополнение к определению уровня HbA1с для оценки состояния углеводного обмена у пациентов с СД1 и СД2, получающих инсулинотерапию в базис-болюсном режиме.

2) Поскольку высокая ВГ является предиктором развития гипогликемии и сопровождается повышенным риском летального исхода, рекомендуется оценивать SD, CV и MAGE в качестве показателей оценки ВГ. CV является предпочтительным способом и рассчитывается как отношение SD к среднему значению величины, измеряемое в процентах. Гликемия считается стабильной при CV менее 36% и нестабильной при CV равно или более 36%.

3) Рекомендовано использовать параметр «time in range» (TIR) – период нахождения в диапазоне целевых значений гликемии (3,9–10,0, реже – 3,9–7,8 ммоль/л), дающий более достоверную информацию о текущем состоянии гликемического контроля по сравнению с HbA1с. Однако необходимо учитывать, насколько и в какую сторону от нормы отклоняются значения.

4) Следует рассчитывать в процентах периоды пребывания в следующих диапазонах: 2-й уровень гипогликемии (менее 3,0 ммоль/л), 1-й уровень гипогликемии (3,9–3,0 ммоль/л), целевые значения (3,9–10,0 или 3,9–7,8 ммоль/л), 1-й уровень гипергликемии (10,0–13,9 ммоль/л), 2-й уровень гипергликемии (более 13,9 ммоль/л).

5) Стоит также выделять блоки времени: период сна (00.00–06.00), пробуждения (06.00–12.00), весь день (00.00–24.00), что позволяет более прицельно проводить коррекцию терапии. Для получения достоверного результата мониторирование следует проводить не менее 14 дней [6].

Эффективность использования НМГ у больных СД1 и СД2 оценивалась в многочисленных исследованиях, где было продемонстрировано, что использование НМГ более эффективно для снижения уровня HbA1с по сравнению с СКГ. Кроме того, отмечено снижение частоты гипогликемических состояний, а также показателей вариабельности гликемии у больных СД [7–10].

В рандомизированных клинических исследованиях DIAMOND и GOLD у больных СД1 на инсулинотерапии в режиме многократных инъекций было продемонстрировано большее снижение уровня НbА1с в группе больных, использовавших НМГ (на 0,4–0,6%; p<0,01) по сравнению с показателями контрольной группы. Кроме того, в исследовании DIAMOND отмечена статистически значимо меньшая продолжительность гипогликемических эпизодов (44 минуты в сутки в группе НМГ и 80 минут в сутки в контрольной группе; p<0,02) [11, 12].

У больных СД2 на терапии с использованием множественных инъекций инсулина применение НМГ также привело к снижение уровня НbА1с на 0,3% (p=0,022) по сравнению с контрольной группой. При этом не было отмечено различий между группами по частоте гипогликемических состояний и показателям качества жизни [13].

Система FreeStyle Libre

Различные системы НМГ используются для решения разных задач. Существуют системы для НМГ, предназначенные для применения в условиях медицинского учреждения и требующие участия врача для получения и расшифровки данных. С другой стороны, в мире приобретают все большее распространение системы НМГ, не требующие помощи врача в повседневном использовании. К таким системам относится официально сертифицированная в РФ система Flash- мониторинга FreeStyle Libre. Важным преимуществом использования данных систем является снижение потребности в частоте проведения обычного СКГ, требующего обязательного прокола пальца и получения капли крови. Для ряда пациентов болезненная процедура прокола пальца является самостоятельным лимитирующим фактором в проведении СКГ, снижающим приверженность ему. При этом, если абсолютное большинство систем НМГ требует определения глюкозы крови несколько раз в сутки с целью калибровки датчика, то система FreeStyle Libre калибруется изначально при производстве и в течение всего срока использования датчика (14 дней) калибровки не требует.

Система FreeStyle Libre состоит из двух компонентов:

1. Круглый датчик 35 мм в диаметре и 5 мм в высоту, который крепится на кожу с помощью клейкого основания. Срок использования – 14 дней.

2. Сканер с «активным экраном», который нужно подносить к датчику для считывания его показаний.

При каждом сканировании пользователь одновременно узнает текущее содержание уровня глюкозы межклеточной жидкости и считывает накопленные датчиком данные о колебаниях гликемии за последние 8 часов, а также получает информацию о направлении изменения уровня глюкозы по стрелке тенденций. Измерение уровня глюкозы происходит каждую минуту и автоматически сохраняется в памяти устройства. Затем при сканировании эти данные загружаются в сканер. Сканирование происходит через одежду и занимает не более секунды, после чего на экране отображается график и текущее значение уровня глюкозы.

Исследования, посвященные эффективности применения системы FreeStyle Libre

Эффективность, безопасность и удобство использования FreeStyle Libre по сравнению с традиционным самоконтролем глюкозы крови были оценены в ряде исследований на популяциях больных как СД1, так и СД2.

В исследовании SELFY с использованием системы мониторинга глюкозы FreeStyle Libre у детей и подростков в течение 8 недель было продемонстрировано снижение HbA1с на 0,4% (p<0,001), а время в целевом диапазоне увеличилось на 0,9±2,8 ч/сут (p=0,005) [14].

В рандомизированном исследовании IMPACT, в котором принимали участие 328 больных СД1, было показано снижение времени пребывания в гипогликемическом диапазоне на 38% (p<0,0001). Через 6 месяцев 65% пациентов активной группы по сравнению с 33% пациентов контрольной группы достигли уменьшения времени нахождения в гипогликемическом диапазоне на 30% (p<0,0001). Уменьшение времени пребывания в гипогликемии и частоты гипогликемических эпизодов не ассоциировалось со статистически значимым изменением уровня НbА1с в группе больных, использовавших FreeStyle Libre, по сравнению с группой контроля (6,94±0,65 и 6,95±0,66% соответственно; p=0,9556). Исходный уровень НbА1с в данном исследовании уже находился в целевом диапазоне и составлял 6,7%. Основной задачей исследования было продемонстрировать снижение времени нахождения в гипогликемическом диапазоне при использовании технологии FreeStyle Libre, что и было продемонстрировано. Также в группе пациентов, использовавших FreeStyle Libre, статистически значимо сократилось время нахождения в гипергликемическом диапазоне (>13,3 ммоль/л) по отношению к контрольной группе [15].

Эффективность НМГ с помощью FreeStyle Libre оценивалась в многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании REPLACE у 224 больных СД2. По результатам исследования не было отмечено достоверной разницы в снижении уровня HbA1с между группами: 0,29±0,07 и 0,31±0,09% соответственно (p=0,8222). При этом у больных СД2 в возрастной группе моложе 65 лет отмечалось статистически значимо более выраженное снижение уровня HbA1с в группе НМГ по сравнению с группой контроля (разница составила 0,2%; p=0,0301). В группе FreeStyle Libre пребывание в состоянии гипогликемии с уровнем глюкозы крови <3,9 ммоль/л было на 43% менее длительным (p=0,0006), с гликемией <3,1 ммоль/л – на 53% менее длительным (p=0,0014), а с гликемией <2,5 ммоль/л – на 64% менее длительным (p=0,0013), чем в контрольной группе. У пациентов группы НМГ имела место статистически значимо более высокая удовлетворенность проводимым лечением (p<0,0001) [16].

В исследовании с участием 187 детей и подростков (возраст – диапазон 13–19 лет) с СД1 изучалось влияние использования системы FreeStyle Libre на уровень стресса, связанный с диабетом.

Двенадцатинедельное проспективное исследование, выполненное с марта по июль 2019 г. с использованием опросника T1-DDS, продемонстрировало значительное снижение выраженности таких показателей, как ощущение бессилия (p=0,0001), стресс, связанный с принятием решений (p=0,0001), боязнь гипогликемии (p=0,0001), стресс, связанный с приемом пищи (р=0,0001), с посещением врача (p=0,0001), уровень стресса в общении с друзьями, семьей (p=0,0001) и общая оценка уровня стресса (р=0,0001). Также в исследовании было показано существенное снижение уровня НbА1с, уменьшение частоты гипогликемических состояний, увеличение частоты мониторинга глюкозы при переходе с СКГ на применение FreeStyle Libre [17].

Помимо рандомизированных клинических исследований (РКИ) в мире растет число наблюдательных исследований в условиях реальной клинической практики с использованием системы FreeStyle Libre у пациентов с СД1 или СД2. С учетом необходимости своевременного принятия клинических решений в условиях быстро обновляющихся терапевтических возможностей важность наблюдательных исследований возрастает [18, 19]. Учитывая важность HbA1с как показателя гликемического контроля у больных СД, оценка динамики уровня HbA1с именно в исследованиях реальной практики представляет значительный интерес. При этом оценка результатов наблюдательных исследований может иметь реальные ограничения, к которым относится зависимость результатов от смещения выборки в процессе отбора больных, а также от заполнения и анализа первичной документации. В настоящее время сформированы общепринятые подходы к корректировке данных проблем, помогающие стандартизировать отчетность в мета-анализах таких исследований.

В мета-анализе M. Evans et al. (2020) изучалось влияние использования непрерывного мониторинг FreeStyle Libre на уровень НbА1с на основе анализа 271 исследования, из которого были выбраны 25, содержащих информацию о динамике уровня НbA1с.

Целью данного мета-анализа являлось получение ответов на 3 ключевых вопроса:

1. Можно ли использовать систему мониторинга глюкозы FreeStyle Libre у больных СД1 или СД2 в качестве замены СКГ в реальной клинической практике и способствует ли это снижению уровня HbA1с?

2. Соответствует ли динамика HbA1с в наблюдательных исследованиях реальной клинической практики тем данным, которые продемонстрированы в РКИ?

3. Меняется ли динамика снижения уровня НbА1с при использовании FreeStyle в зависимости от продолжительности исследования и типа СД. Коррелируют ли эти изменения в РКИ и реальных наблюдательных исследованиях?

В мета-анализе оценивалась динамика уровня НbА1с за 2,3 и 4 месяца у взрослых и детей, а также оценивались результаты исследований длительностью более 12 месяцев у взрослых больных СД. Среднее снижение уровня HbA1с у всех анализируемых пациентов через 2–4 месяца составило 0,55% (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,70–0,39). Среди 1023 взрослых пациентов среднее изменение HbA1с составило 0,56% (95% ДИ: 0,76–0,36), среди 447 детей и подростков снижение уровня HbA1с составило 0,54% (95% ДИ: 0,84–0,23).

На основании данных проведенного регрессионного анализа степень изменения уровня HbA1с коррелировала с исходным HbA1с исследуемой когорты. Продольный анализ взрослых испытуемых (n=1276) продемонстрировал, что уровень HbA1с снизился в течение первых 2 месяцев, и данные изменения сохранялись на протяжении 12 месяцев. Существенных различий в динамике уровня НbА1с у больных с СД1 и СД2 выявлено не было. Данные мета-анализа демонстрируют, что использование системы FreeStyle Libre в терапии больных СД приводит к значительному и устойчивому снижению уровня HbA1с у взрослых и детей с СД1 и взрослых с СД2 [20].

База данных Национального регистра диабета Швеции, которая охватывает 94% взрослых пациентов с СД, использовалась для проведения когортного анализа с целью определения эффективности использования FreeStyle Libre в снижении уровня HbA1с. В анализ включались больные СД старше 18 лет, использовавшие FreeStyle Libre. В течение периода наблюдения регистрация об использовании как минимум одного датчика FreeStyle Libre была документирована у 39 554 пациентов. Исследование продемонстрировало, что у пациентов с СД1 и СД2, использовавших FreeStyle Libre в течение 9–15 месяцев, значительно снизился уровень HbA1с. В среднем по группе среди больных СД1 было отмечено снижение уровня НbА1с на 0,33% (исходный уровень – 8,1%, n=8316; р<0,0001), среди больных СД2 – на 0,52% (исходный уровень – 8,6%, n=538; p<0,0001). При этом наиболее выраженное снижение уровня НbА1с было отмечено в группе пациентов, ранее не использовавших НМГ. У больных данной группы с СД1 снижение уровня НbА1с составило 0,44% (исходный уровень НbА1с 8,2%, n=3220; p<0,0001), у больных СД2 – 0,66% (исходный уровень НbА1с – 8,7%, n=203; p<0,0001) [21].

Для оценки влияния использования системы FreeStyle Libre как дополнительной возможности для предотвращения риска кетоацидоза был проведен ретроспективный анализ на основе информации французской общенациональной базы требований о возмещении. Регистрировались случаи кетоацидоза за год, предшествовавший первой заявке на датчик FreeStyle Libre, и в течение следующего года наблюдения. Были проанализированы карты 33 203 больных СД1 и 40 955 больных СД2. Частота кетоацидоза снизилась после старта использования системы FreeStyle Libre на 52% среди больных СД1 и на 47% среди больных СД2. Было выдвинуто предположение, согласно которому использование системы FreeStyle Libre позволяло пациентам своевременно выявлять стойкую гипергликемию, тем самым не допустив развития кетоацидоза. Снижение частоты кетоацидоза продемонстрировано как для СД1, так и для СД2 [22].

Заключение

На основании вышеизложенных данных можно утверждать, что использование системы Flash-мониторинга FreeStyle Libre у пациентов с СД1 и СД2 на инсулинотерапии может приводить к снижению уровня НbА1с и ВГ, существенному снижению числа и длительности гипогликемических эпизодов, риска развития кетоацидоза, а также улучшению показателей качества жизни.

На сегодняшний день накоплен большой опыт использования системы FreeStyle Libre в мире. При этом, данные получены как в результате проведения РКИ среди различных категорий больных СД (дети, подростки, взрослые пациенты с СД1, взрослые пациенты с СД2), так и на основе проведенных крупных мета-анализов исследований реальной клинической практики и баз данных страховых компаний. Этот огромный массив данных, полученных в различных типах исследований различных популяций больных СД, позволяет говорить о целесообразности широкого использования технологии FreeStyle Libre в лечении больных СД1 и СД2, находящихся на интенсифицированной или помповой инсулинотерапии.