The use of panitumumab in the treatment of chemoresistant metastatic sigmoid colon adenocarcinoma: a clinical case


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.11.68-72

S.A. Protsenko, G.M. Teletaeva, E.A. Degtyareva, A.I. Semenova, D.Kh. Latipova, A.V. Novik

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, St. Petersburg, Russia
Background. Colon cancer is one of the most common malignancies worldwide. At the same time, about 30% of patients at the time of diagnosis have a disseminated tumor process. Despite the progress in pharmacotherapy of patients with metastatic colorectal cancer over the past 15 years, 5-year survival is still relatively low. Panitumumab, a fully human monoclonal antibody that blocks the epidermal growth factor receptor (EGFR), significantly increases the life expectancy of patients with this pathology. The drug is approved for the treatment of RAS wild-type advanced colorectal cancer in combination with chemotherapy as the first- or second-line of therapy or as monotherapy for chemoresistant cancer.
Description of the clinical case. We present a clinical case of the treatment of a 71-year-old patient with disseminated sigmoid colon adenocarcinoma and progression after three lines of therapy. The patient underwent 12 cycles of chemotherapy according to the FOLFOX-6 regimen in combination with panitumumab. The maximum treatment effect was partial regression.
Conclusion. Our clinical experience demonstrates that therapy with panitumumab in combination with FOLFOX-6 chemotherapy allows to achieve an objective effect, increase the time to progression and overall survival in previously treated patients with metastatic colon cancer.

Введение

Рак толстой кишки (РТК) представляет собой гетерогенную группу злокачественных новообразований, занимает одну из лидирующих позиций в структуре онкологической заболеваемости и смертности во всем мире. Число больных местнораспространенным и диссеминированным РТК при первичной постановке диагноза составляет не менее 30%. Основным методом лечения данной категории пациентов служит проведение системной лекарственной терапии [1, 2]. При выборе тактики лечения необходимо учитывать не только клинические факторы, такие как распространение опухоли, функциональный статус пациента, сопутствующие заболевания, но и молекулярный профиль опухолевых клеток. РТК является классическим примером применения персонализированного подхода к выбору терапии. Одним из первых успехов персонализированного подхода к лечению РТК было определение эффективности терапии анти-EGFR антителами больных диким типом гена KRAS в опухоли.

До 2000-х гг. стандартом лечения метастатического колоректального рака (КРР) оставались режимы химиотерапии на основе комбинации фторпиримидинов и оксалиплатина и/или иринотекана. Ожидаемая медиана продолжительности жизни при этом составляла не более 20 месяцев [3]. За последние 15 лет возможности лекарственной терапии РТК значительно расширились за счет внедрения в клиническую практику таргетных препаратов – блокаторов ростовых факторов: рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) и ингибиторов ангиогенеза (VEGF).

В 2004 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило сразу два новых таргетных препарата: бевацизумаб (анти-VEGF антитело) и цетуксимаб (анти-EGFR антитело). Добавление данных препаратов к стандартным режимам химиотерапии позволило достоверно увеличить медиану общей выживаемости больных метастатическим РТК до 30 месяцев [4]. Панитумумаб – полностью гуманизированное анти-EGFR-моноклональное антитело последнего поколения. В отличие от цетуксимаба, панитумумаб обладает меньшей иммуногенностью, соответственно, меньшей частотой инфузионных реакций, не требует премедикации, что обусловлено различными структурами препаратов [5]. В настоящее время панитумумаб зарегистрирован для лечения метастатического РТК в качестве первой или второй линии терапии в комбинации с режимами FOLFOX или FOLFIRI, в монорежиме при прогрессировании заболевания на фоне химиотерапии с включением фторпиримидинов, оксалиплатина и иринотекана [6–8]. Препарат не рекомендуется использовать пациентам при наличии мутаций в генах RAS и BRAF либо их неизвестном мутационном статусе, а также при локализации опухолевого процесса в правых отделах толстой кишки [6–8].

Ниже мы представляем собственное клиническое наблюдение применения панитумумаба в комбинации с химиотерапией FOLFOX-6 пациенткой с диссеминированной формой рака сигмовидной кишки после прогрессирования на фоне трех линий системной лекарственной терапии.

Клинический случай

Пациентка Ч. 71 года. Из анамнеза известно, что в апреле 2016 г. при обследовании выявлена опухоль сигмовидной кишки с метастазами в печени. В мае 2016 г. больной выполнено оперативное вмешательство в объеме резекции сигмовидной кишки. По данным гистологического исследования операционного материала: высокодифференцированная аденокарцинома толстой кишки с поражением регионарных лимфатических узлов, (p)T3N1. Далее с июня 2016 по январь 2017 г. проведено 12 циклов первой линии химиотерапии по схеме FOLFOX-6+бевацизумаб с максимальным эффектом лечения в виде частичного регресса. В апреле 2017 г. больной выполнено 2 сеанса химиоэмболизации резидуальных метастатических очагов печени. В августе 2017 г., по данным контрольного обследования, выявлено прогрессирование заболевания в виде увеличения размеров и количества метастазов в печени. Выполненное молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах RAS, BRAF, MSI не обнаружило, экспрессия PD-L1 отрицательная (0).

В рамках 2-й линии проведено 6 циклов химиотерапии по схеме FOLFIRI+бевацизумаб, далее поддерживающая терапия капецитабином в метрономном режиме в сочетании с бевацизумабом. В апреле 2018 г., по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) брюшной полости, отмечено незначительное увеличение размеров очагов в печени, новых образований не выявлено. Учтя тенденцию к росту метастазов, пациентку перевели на лечебный режим терапии капецитабином в сочетании с бевацизумабом.

69-1.jpg (74 KB)

При очередном контрольном обследовании в декабре 2018 г. отмечено увеличение размеров и количества ранее выявленных образований в печени (см. рисунок). Приняв во внимание результаты инструментального исследования, была рекомендована реиндукция режима FOLFOX-6 с добавлением ингибиторов EGFR. С декабря 2018 по август 2019 г. проведено 12 циклов 4-й линии химиотерапии по схеме FOLFOX-6+панитумумаб. Осложнения терапии были ожидаемыми и легкокупируемыми: лечение сопровождалось развитием кожной токсичности 2–3-й степеней, что потребовало временной приостановки противоопухолевого лечения и проведения симптоматической терапии, на фоне которой проявления кожной токсичности значительно уменьшились. Максимальный эффект лечения, по данным МРТ брюшной полости, оценен как частичный регресс (см. рисунок). После 12-го цикла терапии (9 месяцев лечения) зарегистрировано прогрессирование заболевания, больная была переведена на 5-ю линию противоопухолевого лечения регорафенибом.

Обсуждение

Метастатический РТК – одно из трудноизлечимых заболеваний, для которого комбинация цитостатических агентов и таргетных препаратов является наиболее рациональным подходом к лечению. Известно, что критическую роль в патогенезе опухолей толстой кишки играет EGFR-сигнальный каскад, в то время как гиперэкспрессия EGFR наблюдается в 25–80% случаев карцином данной локализации и всегда ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [9].

В злокачественных клетках активация EGFR приводит к связыванию его внеклеточного домена и лигандов, что вызывает димеризацию рецептора с аутофосфорилированием ряда тирозинкиназ. В последующем сигналы каскадно передаются в ядро клетки, в т.ч. за счет инициации других сигнальных путей (RAS/RAF/MAPK и PI3K/AKT/mTOR). В результате запускаются клеточная пролиферация, дифференцировка, ангиогенез, метастазирование и ингибирование механизмов апоптоза [10]. Панитумумаб благодаря высокой аффинности к экстрацеллюлярному домену EGFR конкурентно препятствует связыванию рецептора с другими природными лигандами, тем самым блокируя дальнейший сигнальный путь. Эффективность панитумумаба подтверждена в ряде клинических исследований (см. таблицу).

70-1.jpg (201 KB)

Согласно отечественным и зарубежным рекомендациям, панитумумаб рекомендуется применять начиная с первой линии лекарственной терапии, преимущественно при первичной локализации опухоли в левых отделах толстой кишки, в отсутствие мутаций в генах RAS и BRAF [7, 8, 22]. Как правило, при третьей и последующих линиях лечения препарат применяется в монорежиме либо в сочетании с иринотеканом [6, 21]. Наше клиническое наблюдение демонстрирует эффективность применения панитумумаба в комбинации с режимом FOLFOX-6 в качестве четвертой линии терапии без выраженного изменения общего состояния пациентки, что позволило увеличить время до прогрессирования на 8 месяцев, общую выживаемость до 41+ месяцев. Таким образом, возможно рассматривать интенсивные режимы лечения с включением панитумумаба и полихимиотерапии при удовлетворительном соматическом статусе пациента как лечебную опцию при прогрессировании метастатического КРР не только при первых двух линиях терапии.

Заключение

Основываясь на результатах клинических исследований и собственном опыте, применение ингибиторов EGFR последнего поколения в сочетании с химиотерапией достоверно увеличивает частоту объективных ответов и демонстрирует улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости больных диссеминированной формой РТК. Однако до конца не определена категория пациентов, у которых вероятность ответа на предполагаемый вид противоопухолевой терапии окажется выше, чем в общей популяции.

Кроме того, необходимо продолжить оценку целесообразности одновременного назначения панитумумаба и других таргетных и иммунологических препаратов с целью улучшения результатов лечения.


About the Autors


Corresponding author: Svetlana A. Protsenko, Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Chemotherapy and Innovative Technologies, Leading Researcher at the Scientific Department of Innovative Methods of Therapeutic Oncology and Rehabilitation, N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, St. Petersburg, Russia, s.protsenko@list.ru
Address: 68, Leningradskaya str., Pesochny settlement, St. Petersburg 197758, Russian Federation


Similar Articles


Бионика Медиа