Введение

Реализация программ вакцинации и внедрение новых вакцин в уже установленные вакцинальные календари являются реальной проблемой [1].

В развитых странах отмечается рост числа случаев отказа от вакцинации или ее задержки, что приводит к изменению показателей охвата вакцинацией и возникновению эпидемических вспышек, увеличивает не только индивидуальный риск заболевания, но и риск для всего сообщества [1]. Особенно это стало актуально в современной эпидемиологической ситуации с SARS-COV-2 [2, 3].

Последние данные показывают, что уровень иммунизации не может быть улучшен только путем увеличения количества инъекций в течение одного визита. Задержка или отказ от вакцины создает упущенные возможности для иммунизации [1].

С увеличением количества плановых вакцинаций возникла необходимость разработки комбинированных пяти- и шестивалентных вакцин, соответствующих графикам плановых вакцинаций. В настоящее время комбинированные вакцины (КВ) используются во всем мире в национальных программах иммунизации. В этом отношении Европа заняла лидирующее положение по сравнению с другими регионами мира, и плановая вакцинация с использованием пяти- и шестивалентных КВ, включая ацеллюлярные коклюшно-дифтерийно-столбнячные вакцины (DTPa), вакцины против гемофильной инфекции типа b (Hib), гепатита В и инактивированные полиомиелитные вакцины (IPV), используется в европейских программах вакцинации в течение более 15 лет [4].

Объединение нескольких антигенов в одну вакцину имеет несколько потенциальных преимуществ, включая упрощенное введение, более высокий охват вакцинацией, снижение ее стоимости и количества посещений, а также минимизированный риск ошибок при введении и пропущенных доз [1]. Существенно уменьшив количество инъекций, требуемых при одном визите для иммунизации, шестивалентные КВ тем самым освобождают место в графике для введения новых или дополнительных вакцин, таких, например, как пневмо- и менингококковые. Поэтому КВ, содержащие несколько антигенов, защищающих от нескольких инфекций, оказали более значимое положительное влияние на соблюдение программ вакцинации детей, охват вакцинацией и общую приемлемость для родителей и врачей, чем многократные инъекции для обеспечения одинакового количества антигенов [1, 4]. В настоящее время в развитых странах распространенность столбняка, дифтерии и инвазивных инфекций, вызванных Hib, стала чрезвычайно низкой [1, 5].

С логистической точки зрения КВ занимают меньше места и производят меньше отходов, чем несколько отдельных вакцин, что может снизить затраты, связанные с транспортировкой, хранением и удалением медицинских отходов [6]. Таким образом, приемлемость использования вакцин различной валентности при запланированных визитах считается обязательным условием для политиков, поставщиков и родителей за рубежом [6].

Справочная информация

Вакцина Инфанрикс Гекса была лицензирована в 2000 г. в Европейском Союзе, одобрена во всех государствах – членах ЕС и более чем в 100 других странах [7–9]. Эта первая комбинированная гекса-АаКДС-вакцина, зарегистрированная в России, разработана компанией «GSK Biologicals» в 1999–2000 гг. Препарат производится по стандартам GMP, отвечает всем требованиям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к иммунобиологическим препаратам, относящимся к производству биологических субстанций и вакцин против дифтерии, столбняка и коклюша, а также вакцин против гепатита В, полученных методом рекомбинантной ДНК, инактивированных полиомиелитных вакцин, а также конъюгированных вакцин для профилактики инфекции, вызываемой Hib [9, 10]. Ацеллюлярный коклюшный компонент гексавакцины представлен оптимальным сбалансированным трехкомпонентным набором антигенов (коклюшный анатоксин, гемагглютинин филаментозный и пертактин). Несколько компонентов DTPa-HBV-IPV/Hib лицензируются отдельно для индивидуального использования; IPV для Poliorix, Hib для Hiberix, HBV для Engerix B.

Состав вакцины Инфанрикс Гекса (активные вещества): анатоксин дифтерийный – не менее 30 МЕ; анатоксин столбнячный – не менее 40 МЕ; анатоксин коклюшный – 25 мкг; гемагглютинин филаментозный – 25 мкг; пертактин — 8 мкг; антиген поверхностный рекомбинантный вируса гепатита B (HBsAg) – 10 мкг; вирус полиомиелита тип 1 инактивированный – 40 ЕД D-антигена; вирус полиомиелита тип 2 инактивированный – 8 ЕД D-антигена; вирус полиомиелита тип 3 инактивированный – 32 ЕД D-антигена и 10 мкг Hib-полирибозил-рибитол-фосфата (PRP), конъюгированного с ТТ. Вакцина не содержит консервантов. Применяется до 36-месячного возраста.

Вакцина Инфанрикс Гекса была первой шестивалентной КВ, имеет наибольший (17-летний) срок применения; проведены исследования по ее иммуногенности и безопасности [11, 12]. Поэтому Инфанрикс Гекса является вакциной-компаратором, т.е. своеобразным эталоном, с которым сравниваются все другие шестивалентные КВ, разработанные за последние годы [13].

Влияние применения Инфакрикс Гекса на общественное здравоохранение

Благодаря иммунизации против инфекций дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита, гепатита B и Haemophilus influenzae типа b (Hib) шестивалентные вакцины охватывают 6 из 9 патогенных микроорганизмов, намеченных ВОЗ для профилактики в первые 7 месяцев жизни [5]. Включение шестивалентных вакцин в график иммунизации страны является потенциальным подходом к глобальному доступу к инактивированной полиовакцине (IPV), который поддерживает приверженность ВОЗ к ликвидации вируса полиомиелита [8].

В большинстве стран, где дети прививаются за счет государственных закупок, введен режим применения трехдозной шестивалентной вакцины. Только семь стран рекомендовали две дозы шестивалентной вакцины в своем графике иммунизации. В этих семи странах вместо третьей дозы шестивалентной вакцины вводят дозу пятивалентной вакцины [5].

Как следствие – в этих странах показатели охвата в первый год жизни высоки (от 90 до 99%) и выше, чем в странах, где в качестве единственного варианта используются другие поливалентные или моновакцины как альтернатива шестивалентной вакцинации (70–90%) [8].

Для государственных рынков, где шестивалентная КВ является единственной вакциной, поставляемой по национальному графику, уровень иммунизации высок и в большинстве стран составляет от 90 до 99%.

Во Франции вакцина Инфанрикс Гекса была внедрена в практику здравоохранения в 2008 г. Применение шестивалентной вакцины помогло быстро изменить практику вакцинации против гепатита В, что привело к быстрому охвату вакцинацией против этой инфекции. Это было продемонстрировано в ходе общенационального перекрестного исследования PopCorn (NCT01782794), которое проводилось с 2009 по 2012 г. для оценки охвата детей вакцинацией против гепатита В. Был изучен прививочный анамнез в отношении гепатита В на 4903 детях в возрасте от 12 до 15 и от 24 до 27 месяцев, вакцинированных между 2007 и 2011 гг. Было проанализировано четыре оценочных периода. Для оценки охвата вакцинацией против гепатита В было рассчитано три показателя: доля детей, получивших по крайней мере одну дозу до 6 месяцев, по крайней мере 2 дозы до 6 месяцев и полный курс прививок в 24 месяца. Доля детей в возрасте до 6 месяцев увеличилась с 21% в начале внедрения шестивалентной вакцины до 75% в 2012 г. (р<0,05), и более 60% детей в возрасте от 24 до 27 месяцев получили полный курс прививок в 2012 г. по сравнению с 33% в начале вакцинации (р<0,05) [14].

Другое общенациональное исследование, PRALINE (NCT01777074), проведенное в те же годы, показало значительное увеличение доли врачей-педиатров, начинающих вакцинацию против гепатита B, с 51 до 94% (р<0,0001). Доля педиатров, предлагающих вакцинацию каждому младенцу, была высокой (94–97%), так же как и при активном использовании шестивалентной вакцины (94–96%). Процент врачей общей практики, предлагавших вакцинацию против гепатита В, увеличился с 73 до 87% (р<0,001), а предложивших использовать шестивалентную вакцину – с 78 до 92% (р<0,0001) [15].

Взаимозаменяемость вакцин и их применение в смешанных графиках вакцинации

Смешанным графиком называется тот, в котором количество требуемых антигенов различается в зависимости от запланированных посещений вакцинации, как это рекомендовано национальными графиками иммунизации, и при котором взаимозаменяемость относится к замене шестивалентной вакцины компании GlaxoSmithKline (GSK) DTPa-HBV-IPV/Hib другими продуктами одного семейства вакцин, что может быть применено, например, в условиях нехватки вакцин. Наиболее часто встречающаяся причина смешанной схемы первичной вакцинации – соответствие местным рекомендуемым схемам иммунизации против гепатита В при использовании автономной вакцинации против этой инфекции при рождении [6].

Состав КВ становится все более сложным, и были высказаны опасения, что совместное применение многокомпонентных и мультивалентных вакцин может приводить к неоптимальному индуцированному иммунному ответу. ВОЗ и Центры США по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют завершать серию первичной вакцинации теми же антигенами, которые вырабатывает один и тот же производитель [16, 17].

Эти рекомендации подтверждаются другими исследованиями, такими как работа J.M. Langleyet al., которые показали, что введение вакцин от линий различных производителей вызывало измененные иммунные ответы для некоторых компонентов и измененные профили реактогенности [18]. Основываясь на этих рекомендациях, в идеале следует заменить недоступную вакцину альтернативными того же семейства (от одного и того же производителя), которые вместе обеспечивают необходимые антигены (взаимозаменяемость) [19].

Данные иммуногенности и безопасности из 11 клинических испытаний показывают, что замена шестивалентной вакцины DTPa-HBV-IPV/Hib GSK на комбинации других вакцин того же семейства для достижения того же количества антигенов не влияет на иммуногенность или профиль безопасности и график вакцинации (взаимозаменяемость) [18].

Безопасность вакцины Инфанрикс Гекса

Шестивалентная гексавакцина иммуногенна и аналогично хорошо переносима при последовательном сочетании с другими вакцинами семейства GSK DTPa по индивидуальным графикам иммунизации (смешанные графики).

Наиболее частые спонтанно сообщаемые побочные эффекты после вакцинации Инфанрикс Гекса детей грудного и ясельного возрастов – это лихорадка (частота сообщений – 7,74 на 100 тыс. распределенных доз), плач (2,62 на 100 тыс.), эритема в месте инъекции (1,87 на 100 тыс.) и отек (1,28 на 100 тыс.). Обзор данных в отношении обширного отека конечностей не выявил каких-либо проблем безопасности. Анализ результатов исследований не показал повышенного риска внезапной смерти после вакцинации АКДС-HBV-IPV/Hib в соответствии с предыдущими наблюдениями [19]. Анализы подтвердили, что увеличение числа спонтанных сообщений о судорогах (±лихорадка) и гипотонически гипотензивных эпизодах после совместного введения DTPa-HBV-IPV/Hib и 13-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины оставалось небольшим, а их клиническая значимость неизвестна [19]. Наиболее распространенные ошибки вакцинации касались ее графика. Количество сообщений об ошибках при подготовке (в основном при восстановлении) было низким, не влияло на профиль риска и пользы вакцинации [19].

Российский опыт применения комбинированной гексавакцины в отношении детей с отклонениями в состоянии здоровья показал, что местные реакции (болезненность и уплотнение) в месте введения наблюдались в 9,2% случаев, покраснение – в 18,5%, гипертермия – в 45,4%, повышение температуры до 37,5–38,5°C – в 80% (сопровождало все 3 введения вакцины), нарушение аппетита – в 17,7%, капризность – в 26,9% [20].

Иммуногенность и эффективность вакцины Инфанрикс Гекса

Исследования иммуногенности вакцины в разных странах продолжаются. Одно из последних – открытое рандомизированное многоцентровое исследование (NCT02096263), проведенное в США, в котором оценивались иммуногенность и безопасность вакцины Инфанрикс Гекса по сравнению с одновременным введением DTaP-HBV-IPV и Hib A или DTaP-IPV/Hib и вакцины против HBV [21]. После первичной вакцинации уровни серопротекции/серопозитивности для всех вакцинных антигенов были одинаково высокими: для DTaP-HBV-IPV/Hib – ≥94,8%, DTaP-HBV-IPV+ Hib A – ≥98,1% и группы DTaP-IPV/Hib+ HBV – ≥97,8%. Высокий иммунный ответ был получен после бустерной дозы, что указывает на эффективное праймирование.

Недавний обзор европейских данных эпиднадзора за странами, использовавшими почти исключительно Инфанрикс Гекса, показал, что инвазивная гемофильная инфекция остается хорошо контролируемой после введения шестивалентной вакцины [22]. Исследование типа случай–контроль, проведенное в Нидерландах, показало, что эффективность вакцины против Hib не снижалась с течением времени [23].

Длительность сохранения поствакцинального иммунитета против гепатита В при первичной вакцинации шестивалентной КВ

Наибольшее число вопросов касается эффективности вакцинации против гепатита В. В большинстве стран она проводится либо по трех-, либо по четырехдозной схемам в первые 2 года жизни. Ранее изучение длительности поствакцинального иммунитета при введении моновакцин против гепатита В показало, что он сохраняется до 15–16 лет [24]. В последующем во многих странах моновалентная вакцина была заменена комбинированными шестивалентными вакцинами, которые могут быть введены и по схеме 3+1. Исследования, проведенные после первичной иммунизации моновалентной или комбинированной вакциной против гепатита В, показали длительную стойкость антител и иммунную память против данной инфекции, сохраняющуюся до 20 лет после завершения первичной вакцинации [25].

Несколько исследований было посвящено изучению длительности сохранения поствакцинальных антител при вакцинации в раннем возрасте по трехдозной схеме [26]. Так, изучение сохранения иммунологической памяти против гепатита В было проведено в отношении 185 детей через 10–11 лет, ранее вакцинированных по схеме в возрасте 3, 5 и 11–12 месяцев жизни (www.clinicaltrials.gov NCT01138098). Одна часть детей прививались моновалентной вакциной против гепатита В (Engerix™ B, GlaxoSmithKline Vaccines), вводимой вместе с DTPa-IPV/Hib (Infanrix™ -IPV/Hib, GlaxoSmithKline Vaccines), другая часть – комбинированной вакциной DTPa-HBV-IPV/Hib b (Infanrix hexa™; DTPa-HBV-IPV/Hib, GlaxoSmithKline Vaccines). Результаты серологического обследования показали, что введение HBV в составе КВ или моновалентной вакцины индуцировало длительную иммунную память против HBV у детей, примированных в возрасте 3, 5 и 11 месяцев. Через 10–11 лет после первичной вакцинации процент детей с концентрациями персистирующих анти-HBs антител ≥10 мМЕ/мл составил 48,4% в группе DTPa-HBV-IPV/Hib и 58,4% в группе DTPa-IPV/Hib+HBV. Персистентность антител и иммунная память были сходными, что позволяет предположить, что защита, обеспечиваемая вакцинами DTPa-HBV-IPV/Hib и моновалентными HBV, вероятно, имеет одинаковую продолжительность. Введение ревакцинирующей дозы Engerix™ B 10 мкг вызвало сильный анамнестический ответ. Так, доля детей с анти-HBs ≥100 мМЕ/мл увеличилась с 14,7 до 93,6% в группе DTPa-HBV-IPV/Hib и с 19,1 до 94,4% в группе DTPa-IPV/Hib + HBV. Таким образом, средняя геометрическая титров анти-HBs повысилась минимум в 187 раз в каждой группе. Более чем 4-кратное нарастание антител у первоначально серопозитивных или повышение анти-HBs концентрации ≥10 мМЕ/мл у первоначально серонегативных субъектов наблюдалось среди 96,8% детей, получивших DTPa-HBV-IPV/Hib, и срди 96,6% детей, привитых DTPa-IPV/Hib + HBV. При этом никаких серьезных побочных эффектов не было выявлено [26]. При введении шестивалентных вакцин по схеме 3+1 были получены аналогичные результаты [27].

Сочетанное применение шестивалентной КВ с другими препаратами календаря прививок

В соответствии с календарем прививок большинства стран вакцина Инфанрикс Гекса вводится детям группы риска по гепатиту В одновременно с противопневмококковой вакциной Превенар. Более 99% (163/164) детей, вакцинированных Инфанрикс Гекса, достигли адекватного иммунного ответа (≥10 мМЕ/мл) на компонент HBV, а пиковая средняя геометрическая концентрация анти-HBs составила 2264 мМЕ/мл (95% доверительный интервал – 1850–2771 мМЕ/мл) [28–30].

У доношенных детей три шестивалентные вакцины не уступают друг другу по иммуногенности и профилю безопасности даже при одновременном назначении против пневмококковой и антиротавирусной вакцинации [28, 30].

Вакцинация недоношенных детей (НД)

Дети с недоношенностью в анамнезе (<37 недель беременности) и низкой массой тела при рождении (<2500 г) подвержены высокому риску инфекции из-за функциональной незрелости нормальных физических и иммунологических защитных механизмов. Небольшая мышечная масса диктует применение КВ для более быстрой защиты от инфекций [31]. Однако по-прежнему НД не прививаются в календарные сроки. Некоторые возможные причины задержки вакцинации НД связаны с вопросами безопасности и эффективности у них шестивалентных вакцин.

Опыт зарубежных стран показывает, что применение гексавакцин служит выбором для НД, и они закупаются государством. Так, в Аргентине шестивалентные вакцины вводятся только детям весом менее 1500 г (или недоношенным новорожденным) [8].

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) разрешает использование трех шестивалентных вакцин даже в отношении самых тяжелых НД [32]. Подсчитано, что в 2018 г. вакцинированы Инфанрикс Гекса приблизительно 500 тыс. НД [8].

Что касается безопасности шестивалентных вакцин для НД, то в нескольких исследованиях у них было установлено схожее или более низкое число местных и системных нежелательных явлений по сравнению с доношенными, вероятно, из-за более низкой способности вызывать воспалительный ответ даже при совместном введении с пневмококковой вакциной. Ни одно из серьезных нежелательных явлений, наблюдаемых в этих исследованиях, не было сочтено причинно-связанным с вакцинацией. Апноэ и изменения реактивности у НД были наиболее частым побочным эффектом. Многочисленные исследования показали увеличение частоты эпизодов апноэ у НД после шестивалентной вакцинации [33–35]. Тем не менее причинно-следственная связь между вакцинацией и развитием кардиореспираторных событий продолжает широко обсуждаться. Кроме того, трудно отличить апноэ, связанное с вакцинацией, от обусловленного клинической нестабильностью НД из-за других сопутствующих заболеваний (например, перивентрикулярного кровоизлияния, бронхолегочной дисплазии или позднего сепсиса). Действительно, единственное проведенное проспективное рандомизированное контролируемое исследование, выполненное Т. Carbone et al., указывает, что введение шестивалентной КВ не ассоциируется с кардиореспираторными явлениями: не было выявлено различий в частоте и тяжести эпизодов апноэ/брадикардии у тех, кто получал вакцинацию, по сравнению с контрольной группой [35, 36].

У НД отмечен высокий уровень серозащиты. Однако у них могут быть более низкие титры антител против некоторых вакцинных антигенов (например, HBV, Hib, полиовируса серотипа-1 и коклюша) независимо от типа используемой шестивалентной вакцины. Высокие показатели серопозитивности достигаются большинством НД при введении бустерных доз, которые поэтому необходимо вводить без нарушения схемы вакцинации. Эти данные согласуются с предыдущими исследованиями, в которых уровень серозащиты достигал у НД 98,7–100%. Более низкие показатели серопротекции, хотя они и оставались высокими, были зарегистрированы в отношении коклюша и Hib (92,4 и 92,5% соответственно) [37].

Всего вакцина Инфанрикс Гекса общей сложности, вводимая отдельно или совместно с пневмококковыми конъюгированными вакцинами (PCV; Prevnar или Prevnar 13, Pfizer; Synflorix, GSK), ротавирусной вакциной (Rotarix, GSK; RotaTeq, Merck), менингококковой вакциной (Meningitec, Pfizer; Menjugate, GSK) и моноклональными антителами против респираторно-синтициального вируса (Synagis, Abbott), оценивалась в 10 клинических исследованиях НД [37]. Шестивалентная вакцина хорошо переносилась при всех режимах совместного введения.

Долгосрочное наблюдение за детьми дошкольного возраста с недоношенностью в анамнезе, в т.ч. родившимися в сроки менее 30 недель гестации, показало, что первичная и бустерная вакцинации младенцев с помощью шестивалентной вакцины GSK DTPa-HBV-IPV/Hib индуцируют уровни антител, способные защитить детей до дошкольного возраста [38].

Вакцинация при других состояниях

В настоящее время в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок все дети с болезнями нервной системы, иммунодефицитными состояниями или анатомическими дефектами, приводящими к резкому повышению опасности заболевания гемофильной инфекцией; с аномалиями развития кишечника; с онкологическими заболеваниями и/или длительно получающие иммуносупрессивную терапию; дети, рожденные от матерей с ВИЧ-инфекцией; дети с ВИЧ-инфекцией; маловесные дети; дети, находящиеся в домах ребенка должны, быть привиты против полиомиелита инактивированной полиомиелитной вакциной и против Hib. Принимая во внимание повышенную предрасположенность к инфекциям и трудности при выборе времени для вакцинации в силу длительной терапии по поводу основного заболевания и других отягчающих моментов, этим пациентам требуется своевременная вакцинация и соблюдение сроков ревакцинаций, поэтому предпочтительной для них будут шестивалентные вакцины.

Пациенты после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток также нуждаются в защите от инфекций. Поскольку они считаются «никогда не вакцинированными», должны быть привиты бесклеточными коклюшными вакцинами в полной дозе (3 дозы+бустерная доза) независимо от возраста [39, 40]. А поскольку им требуется создание защиты и против Hib, полиомиелита, в некоторых случаях – против гепатита В, им также может быть проведена вакцинация гексавакциной.

Заключение

Шестивалентная КВ против коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита, Hib давно зарекомендовала себя как безопасная, по эффективности не уступающая моновалентным вакцинам. Более широкое применение инактивированной полиомиелитной вакцины и вакцины против Hib в составе Инфанрикс Гекса у детей групп риска, регламентированных календарем прививок, позволяет в отсутствие отечественных ацеллюлярных КВ, а также инактивированной полиомиелитной вакцины защитить большее число детей от инфекционных заболеваний. Особенно это важно для вакцинации НД, детей с неврологической патологией и иммунодефицитными состояниями, которым противопоказано введение живой полиомиелитной вакцины, в некоторых случаях – цельноклеточной коклюшной вакцины. Защита против Hib не менее важна для детей групп риска. В условиях пандемии SARS-COV-2, когда в течение нескольких месяцев дети первого года жизни прививались не в полном объеме, необходимо в максимально короткий срок провести догоняющую вакцинацию с минимальным количеством посещений поликлиник, что невозможно без применения КВ. Все это в целом позволяет уменьшить число отказов от прививок и повысить доверие к вакцинации в обществе.