Topical bacterial lysates in pediatric practice


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.9.31-37

A.L. Zaplatnikov (1), A.A. Girina (2), I.V. Lepiseva (3), V.I. Svintsitskaya (1)

1) Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia; 2) Khanty-Mansiysk State Medical Academy, Khanty-Mansiysk, Russia; 3) Children’s Republican Hospital of the Republic of Karelia, Petrozavodsk, Russia
The article presents a review of the literature and own authors’ data on the study of the efficacy, safety and tolerability of topical bacterial lysates (IRS-19, Imudon) in children. The mechanisms of action and the pathogenetic substantiation of the use of topical bacterial lysates for the treatment and prevention of acute and recurrent respiratory infections in children are described. There was a significant decrease in the incidence of acute respiratory infections and the frequency of exacerbations of recurrent ENT diseases in children while taking IRS-19. The positive effect of the Imudon on the regression of clinical manifestations of infectious and inflammatory diseases of the oropharynx was shown. The article presents data indicating that the therapeutic and prophylactic efficacy of topical bacterial lysates is attributable to their positive effects on the key links of innate and adaptive immunity. Good tolerance and high safety of topical bacterial lysates in pediatric practice is discussed.
Keywords: Imudon®, immunity, immunoprophylaxis, IRS-19®, acute respiratory infections, recurrent respiratory infections, topical bacterial lysates

Введение

Одной из острейших проблем современной педиатрии по-прежнему остается высокий уровень заболеваемости среди детей острыми респираторными инфекциями (ОРИ) [1]. При этом наибольшую актуальность эти вопросы приобретают для т.н. часто болеющих детей (ЧБД) и для детей с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями органов дыхания [2, 3]. Последнее обусловлено тем, что для пациентов с указанной хронической патологией эпизоды ОРИ являются фактором высокого риска рецидивов основного заболевания. В связи с этим до недавнего времени в группу ЧБД относили не только здоровых детей с более высоким уровнем заболеваемости ОРИ в период их социализации (начало посещения организованного коллектива и т.д.), но и пациентов с различными рецидивирующими заболеваниями ЛОР-органов и органов дыхания. Это приводило к шаблонному подходу к оздоровлению детей и низкой результативности проводимых при этом лечебно-профилактических мероприятий. Внедрение же в практику обязательного определения причин рекуррентных респираторных инфекций (РРИ) и нозологической верификации патологических состояний позволило в каждом конкретном случае выстраивать реабилитационную стратегию с учетом индивидуальных особенностей ребенка и этиопатогенетических механизмов заболевания, что в конечном счете значительно повысило эффективность оздоровления [4–8]. При этом доказано, что одним из важнейших звеньев снижения респираторной заболеваемости у детей с РРИ является иммунопрофилактика [1–3, 9, 10]. Особо следует подчеркнуть, что обязательная вакцинация детей против вирусов гриппа, пневмококка и гемофильной палочки (тип b) в соответствии с Национальным календарем прививок позволит не только предотвращать развитие данных инфекций, но и значительно уменьшать частоту тяжелых и осложненных форм заболеваний [11]. С учетом ограниченной возможности активной специфической иммунизации против ОРИ (вакцинация разработана только против гриппа, пневмококковой и Hib-инфекции) для снижения респираторной заболеваемости у детей с разной степенью успеха используются различные неспецифические иммунопрофилактические лекарственные средства, т.н. иммуномодуляторы. При этом с позиций доказательной медицины наиболее высокий уровень эффективности и безопасности среди всех иммуномодуляторов имеют бактериальные лизаты (БЛ), среди которых выделяют препараты системного (ОМ-85 и др.) и местного применения (ИРС-19, Имудон) [3, 7, 9, 12–17].

Роль бактериальных лизатов в иммунопрофилактике

Основными компонентами БЛ являются антигенные и неантигенные структуры лизированных бактерий, что и определяет механизм действия этих препаратов. В основе иммуномодулирующего действия БЛ лежит активация ключевых механизмов врожденного и адаптивного иммунитета [12–17]. Это происходит благодаря тому, что толл-подобные рецепторы (TLR) нейтрофилов, циркулирующих моноцитов и тканевых макрофагов распознают те фрагменты разрушенных клеточных мембран бактерий, которые являются патоген-ассоциированными молекулярными паттернами – РАМР (Pathogen-Associated Molecular Patterns). К РАМР относятся липополисахариды, протеогликаны и другие структуры бактериальной стенки. В результате взаимодействия TLR с РАМР происходит активация клеток врожденного иммунитета (нейтрофилы, моноциты, макрофаги), в результате чего повышается их активность и ускоряется созревание дендритных клеток. Это приводит к усилению продукции интерлейкина-2 (ИЛ-2), ИЛ-10, ИЛ-12 и интерферона-γ (ИФН-γ), к активации натуральных киллеров, а также к возрастанию экспрессии ко-стимулирующих молекул на мембране дендритных клеток и повышению чувствительности рецептора к ИЛ-2 на лимфоцитах. Отмеченная выше активация факторов врожденного иммунитета при использовании БЛ позволяет запустить процессы презентации антигенов и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, благодаря чему инициируются процессы адаптивного иммунитета.

В результате В-лимфоциты, рецепторы которых комплементарны бактериальным антигенам, представленным в БЛ, трансформируются в плазмоциты, которые начинают продукцию антител. При этом установлено, что повышение синтеза и продукции специфических антител при использовании БЛ происходит преимущественно в системе местного иммунитета. Таким образом, особенности механизма действия БЛ (комбинированный иммуномодулирующий эффект – одновременная активация врожденного и адаптивного иммунитета) определяют их лечебно-профилактическую эффективность, что позволяет существенно снижать частоту ОРИ, РРИ и рецидивов хронических инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания [12–17].

Топические БЛ

Среди БЛ особый интерес вызывают препараты местного применения (ИРС-19, Имудон), которые относятся к группе топических БЛ [17–34]. Обсуждая особенности механизмов действия топических БЛ (ИРС-19, Имудон), О.В. Калюжин (2016) подчеркивает, что зона первичной доставки компонентов указанных препаратов является и главной ареной их фармакологических эффектов. Автор высказывает также предположение, будто благодаря этому локусом финишной миграции антиген-примированных В-лимфоцитов и их окончательной дифференцировки в плазмоциты с последующей продукцией специфических антител является место применения препаратов [17]. Вероятно, это и определяет высокую лечебно-профилактическую эффективность топических БЛ, подтвержденную рядом клинических исследований, показавших достоверное снижение заболеваемости ОРИ и уменьшение числа обострений рецидивирующих заболеваний верхних дыхательных путей и бронхов [18–34].

Анализируя результаты клинических исследований по изучению лечебно-профилактической эффективности топических БЛ, целесообразно представить материалы, посвященные каждому из этих препаратов отдельно. Так, препарат ИРС-19 выпускается в виде спрея для интраназального применения и содержит смесь лизатов таких бактерий, как Streptococcus pneumoniae, type I; Streptococcus pneumoniae, type II; Streptococcus pneumoniae, type III; Streptococcus pneumoniae, type V; Streptococcus pneumoniae, type VIII; Streptococcus pneumoniae, type XII; Haemophilus influenzae, type B; Klebsiella pneumoniae ss pneumoniae; Staphylococcus aureus ss aureus; Acinetobacter calcoaceticus; Moraxella catarrhalis; Neisseria subflava; Neisseria perflava; Streptococcus pyogenes, group A; Streptococcus dysgalactiae, group C; Enterococcus faecium; Enterococcus faecalis; Streptococcus, group G. Препарат предназначен для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний верхних дыхательных путей и бронхов. Топический БЛ ИРС-19 разрешен к применению в педиатрической практике с 3-месячного возраста. Противопоказания к использованию ИРС-19: повышенная чувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе и аутоиммунные заболевания [35].

Следует отметить, что высокая клинико-иммунологическая, лечебная и профилактическая эффективность топического БЛ ИРС-19, а также его хорошая переносимость и безопасность были продемонстрированы отечественными и зарубежными авторами [18–24, 28, 30, 31, 33, 34]. В настоящей публикации считаем целесообразным поделиться собственным опытом применения препарата ИРС-19 в отношении ЧБД. Так, ранее нами было проведено открытое контролируемое рандомизированное исследование по изучению клинико-иммунологической эффективности топического БЛ ИРС-19 для 50 организованных детей (3,5–5 лет) с РРИ [30]. При этом 22 ребенка (основная группа) помимо стандартных общеукрепляющих мероприятий получали препарат ИРС-19 (продолжительность курса – 2 недели, режим дозирования в соответствии с официальной инструкцией) [35].

В группе сравнения (28 детей) использовали только общие оздоровительные мероприятия. Результаты проведенного исследования показали, что терапия препаратом ИРС-19 сопровождалась существенным повышением индуцированной продукции ИФН-α в отличие от контрольной группы. Так, если в основной группе восстановление способности лейкоцитов к адекватному синтезу ИФН-α было отмечено у 66,7% детей, в группе сравнения – только у 33,3% (p<0,05). Средние геометрические титры ИФН-α и его концентрация при этои составили 5,3 log2 и 57,7 МЕ/мл в основной группе и 3,2 log2 и 14,6 МЕ/мл – в группе сравнения (p<0,05).

Позитивные иммунологические сдвиги у детей, получавших препарат ИРС-19, сопровождались также лечебно-профилактическим эффектом. Так, анализ катамнестического наблюдения за детьми на протяжении последующих 15 месяцев после проведенного лечения свидетельствовал о том, что частота ОРИ в течение 1 года мониторинга снизилась на 42,6% в основной группе и только на 14,8% в группе сравнения (р<0,05). Снижение заболеваемости ОРИ сопровождалось достоверным уменьшением рецидивов хронических заболеваний носоглотки и сокращением использования антибиотиков. При этом было отмечено, что наиболее выраженные межгрупповые различия в уровне заболеваемости ОРИ имели место в течение первых 3 месяцев наблюдения, когда дети, получавшие иммунотерапию ИРС-19, болели респираторными инфекциями в 1,86 раза реже по сравнению с детьми группы сравнения (р<0,05). Следует также отметить, что благодаря снижению частоты ОРИ у детей основной группы уменьшилось и число пропусков посещения организованных детских коллективов (ОДК). Так, посещаемость ОДК в основной группе в 1 год наблюдения возросла на 43,8% по сравнению с исходным периодом, тогда как в группе сравнения только на 16,9% (р<0,05). Препарат хорошо переносился, побочных эффектов при его применении отмечено не было.

Таким образом, анализ результатов выполненного исследования позволил сделать вывод, согласно которому включение топического БЛ ИРС-19 в программу оздоровления детей с РРИ приводит к позитивным клинико-иммунологическим сдвигам и способствует повышению эффективности проводимых реабилитационных мероприятий. Особо следует подчеркнуть, что полученные данные, свидетельствующие о высокой клинической эффективности препарата ИРС-19, полностью согласуются с результатами других авторов [18–24, 28, 33, 34].

Кроме этого нами также была изучена возможность применения топического БЛ ИРС-19 для экстренной профилактики ОРИ у детей дошкольного возраста с РРИ и рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей в условиях формирования нового организованного коллектива [31]. Оценка профилактической эффективности была изучена в открытом рандомизированном контролируемом исследовании, которое проводилось с момента заезда 41 ребенка (возраст – 3–6 лет) в пульмонологический санаторий. Все дети получали стандартное санаторное оздоровление (рациональный режим дня и питания, полноценная и сбалансированная диета, поливитамины, лечебная физкультура, массаж, климатотерапия и др.). При этом в основной группе с первого дня пребывания в санатории проводили ингаляции, фитотерапию, физиопроцедуры и др. Кроме этого в основной группе (n=24) с момента поступления в санаторий в качестве экстренной иммунопрофилактики на протяжении 2 недель использовали препарат ИРС-19 в стандартной дозировке [35]. Анализ полученных данных свидетельствовал о том, что применение топического БЛ ИРС-19 с первых дней пребывания детей в новом организованном коллективе не только приводило к снижению заболеваемости ОРИ, но и способствовало значимому уменьшению частоты обострений хронических очагов инфекции в носоглотке и использованию системных антибиотиков. Так, было показано, что за время пребывания в санатории эпизоды ОРИ у детей основной группы имели место только в 22,0% случаев, тогда как в группе сравнения – у 41,1% детей (p<0,05). В целом индекс эпидемиологической эффективности топического БЛ ИРС-19 при этом составил составил 1,87, а коэффициент эпидемиологической эффективности – 46,3%. Побочных эффектов при использовании топического БЛ ИРС-19 отмечено не было, во всех случаях препарат переносился хорошо. Особо следует подчеркнуть, что анализ результатов проведенного исследования позволил сделать вывод, согласно которому профилактическое применение препарата ИРС-19 с первых дней пребывания детей с РРИ во вновь организованном коллективе не только позволило существенно снизить заболеваемость ОРИ и частоту обострений хронических заболеваний ЛОР-органов, но и способствовало повышению уровня реализации восстановительного лечения: выполнение программы санаторной реабилитации в полном объеме отмечено у 87,5% детей основной группы, в то время как в группе сравнения – у 64,7% (р<0,05).

Таким образом, проведенные нами исследования и результаты, полученные другими авторами, свидетельствуют о высокой лечебно-профилактической эффективности и хорошей переносимости БЛ ИРС-19 среди ЧБД и пациентов с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей и бронхов [18–24, 28, 30, 31, 33, 34].

К топическим БЛ относится также и препарат Имудон, который выпускается в виде таблеток для перорального рассасывания. Имудон содержит смесь лизатов Lactobacillus johnsonii; Lactobacillus helveticus; Lactobacillus delbrueckii ss lactis; Lactobacillus fermentum; Streptococcus pyogenes groupe A+Enterococcus faecium; Enterococcus faecalis; Staphylococcus gordonii; Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae ss pneumoniae; Corynebacterium pseudodiphtheriticum; Fusobacterium nucleatum ss fusiforme; Candida albicans. Топический БЛ Имудон разрешен к применению в педиатрической практике с 3-летнего возраста. Показаниями к назначению препарата Имудон являются лечение и профилактика заболеваний ротоглотки (тонзиллит, фарингит, стоматит, глоссит, гингивит, парадонтит, парадонтоз и др.), а также для предоперационной подготовки послеоперационного периода тонзилэктомии. Противопоказаниями для использования топического БЛ Имудон служат повышенная чувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе и аутоиммунные заболевания [36]. Анализируя особенности препарата Имудон, О.В. Калюжин (2016) обращает внимание на то, что включение в его состав лизатов бактерий рода Lactobacillus, вероятно, потенцирует противовоспалительные эффекты [17]. В свою очередь добавление к БЛ фрагментов клеточной стенки разрушенных Candida albicans может усиливать стимулирующее действие противоинфекционного врожденного иммунного ответа [17]. При этом теоретические предпосылки действительно подтверждаются результатами клинических исследований, свидетельствующих, что применение препарата Имудон сопровождается положительным клиническим эффектом (как лечебным, так и профилактическим) при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях ротоглотки [25, 27, 29, 32].

Так, Л.А. Лучихин и О.В. Мальченко (2001) показали, что применение топического БЛ Имудон при тонзиллофаригите способствовало более быстрому купированию болевого синдрома. Основываясь на полученных данных, через 5 дней на фоне лечения препаратом Имудон величина болего синдрома в основной группе уменьшилась на 65,7% от исходного, в тоже время в контрольной группе – лишь на 20,3%. При этом выраженность болевого синдрома до начала лечения в обеих группах не имела статистически доставерных различий. Помимо снижения болевого синдрома были полученны данные по таким клиническим проявлениям как сухость, першение, саднение в глотке, дисфония. На 5-й и 10-й дни лечения в основной группе эти симп-томы уменьшились на 57,5 и 84,5% от исходного, а в контрольной – на 22,2 и 61,7% соответственно [25]. В свою очередь Т.И. Гаращенко и соавт. (2009) изучали влияние препарата Имудон на течение хронического тонзиллита у 48 детей (возраст – 5–10 лет) [29]. При этом авторы обратили внимание на то, что у 42% пациентов также имела место гипертрофия небных миндалин 3-й степени, которая сопровождалась нарушениями фонации и дыхания во время сна, а также периодической дисфагией. Анализ результатов проведенного лечения позволил сделать вывод о высокой клинико-микробиологической эффективности препарата Имудон. Так, было установлено, что после проведенного лечения имело место значительное улучшение микробного пейзажа слизистой оболочки ротоглотки, выразившееся в снижении степени обсемененности такими возбудителями, как S. aureus, S. pyogenes, C. albicans. Авторы особо подчеркивают, что благодаря терапии было достигнуто значительное (в 3 раза) снижение частоты контаминации слизистых оболочек пиогенным стрептококком – основным патогеном для данного анатомического локуса [29].

Особо следует отметить, что при этом Т.И. Гаращенко и соавт. (2009) высказывают мнение, будто позитивное влияние БЛ Имудон, выражающееся в уменьшении носительства S. pyogenes у детей с хроническим тонзиллитом может снижать потребность в хирургическом лечении и позволит сохранить лимфоидную ткань у таких детей [29]. Результаты проведенного лечения также показали, что на фоне лечения у большей части пациентов уменьшилась выраженность гипертрофии небных миндалин. При этом авторы указывают, что число детей с гипертрофией небных миндалин 3-й степени сократилось в 2,5 раза. Указанные положительные сдвиги сопровождались также существенным уменьшением числа рецидивов заболевания и эпизодов ОРИ. Так, отсутствие рецидивов хронического тонзиллита в период наблюдения (3 месяца после окончания применения препарата Имудон) имело место у половины пациентов. К тому же частота обострений заболевания и эпизодов ОРИ благодаря лечению снизилась в 3,7, а частота применения антибиотиков – в 1, 8 раза. Авторы отмечают, что только 6% наблюдаемых детей не ответили позитивной клинической динамикой на проведенную терапию [29].

Заключение

Таким образом, представленные материалы свидетельствуют о хорошей переносимости и высокой клинической эффективности топических БЛ ИРС-19 и Имудон, которые могут быть с успехом использованы в педиатрической практике для профилактики и лечения острых и рекуррентных респираторных инфекций, а также для снижения частоты рецидивов хронических инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей и бронхов.


About the Autors


Corresponding author: Andrey L. Zaplatnikov, Dr. Sci. (Med.), Professor, Vice-Rector for Academic Affairs, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education (RMACPE), Head of the Prof. V.V. Gavryushov Department of Neonatology, Professor at the G.N. Speransky Department of Pediatrics, Moscow, Russia; e-mail: zaplatnikov@mail.ru
Address: 2/1, build. 1, Barrikadnaya str., Moscow 125993, Russian Federation


Бионика Медиа