Введение

Пандемия, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 – Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома), до 11 февраля 2020 г. носившим временное название 2019-nCoV (COVID-19), изменила не только повседневный привычный образ жизни человека, но и внесла значимые изменения в подходах к оказанию медицинской помощи, поставив практикующих врачей различных специальностей перед выбором препаратов off-label для назначения пациентам, включая детей [1]. Мультидисциплинарный подход, постоянная оценка соотношения «польза–риск» при назначении терапии, краткосрочность методических рекомендаций и новые данные клинических исследований требуют постоянного обновления имеющихся знаний врача.

Текущие статистические данные свидетельствуют о том, что дети, инфицированные SARS-CoV-2, составляют до 10% в структуре всех заболевших этим заболеванием, а дети с клиническими проявлениями – 2% в структуре пациентов с диагностированными клиническими случаями COVID-19.

В Соединенных Штатах и во всем мире у детей (в возрасте 0–17 лет) зарегистрировано меньше случаев COVID-19 по сравнению со взрослыми [2, 3].

Хотя дети составляют 22% населения США, опубликованные недавно данные показывают, что в этой стране только 7,3% всех случаев COVID-19 приходятся на детей (по состоянию на 03.08.2020) [4].

В Российской Федерации доля детей, включая новорожденных, составляет около 7% всех зарегистрированных случаев COVID-19. За весь период пандемии в мировой статистике зарегистрированы единичные смертельные исходы заболевания у детей [5].

Истинная заболеваемость, обусловленная SARS-CoV-2, среди детей неизвестна в силу преимущественно легкого течения, отсутствия широко распространенного тестирования и приоритетности тестирования для взрослых. Показатели госпитализаций детей с COVID-19 значительно ниже, чем показатели госпитализаций взрослых, что позволяет предположить у них меньшую тяжесть заболевания [6, 7].

Коронавирусы

Коронавирусы – это семейство РНК-содержащих вирусов, являющихся возбудителем зоонозных инфекций, передаваемых между животными и человеком. Коронавирусы известны с 1975 г. и отличаются высокой частотой спонтанных мутаций [8]. Все виды коронавирусов потенциально могут быть опасными для человека. Коронавирусы могут вызывать у человека заболевания различной степени тяжести: от легкого течения простудных заболеваний (острый ринит, впервые описанный в 1975 г.) до тяжелых состояний, таких как: 1) ближневосточный респираторный синдром (Middle East Respiratory Syndrome), вызываемый коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-Ков, MERS-CoV), который впервые был диагностирован в Саудовской Аравии в 2012 г.; 2) тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС, также «пурпурная болезнь», «атипичная пневмония», в англоязычной литературе – Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS), вызываемый коронавирусами SARS-CoV (впервые был диагностирован в 2002 г. в китайской провинции Гуандун, в России единственный случай инфицирования в легкой форме подтвержден в 2003 г.) и 3) SARS-CoV-2, с которым медицинская общественность столкнулась в 2020 г. [9, 10].

Данные о течении заболевания и патогенезе инфекции, вызванной SARS-CoV-2, в случае тяжелого острого респираторного синдрома у детей ограничены. В целом несколько крупных эпидемиологических исследований показывают, что проявления острого заболевания у детей значительно менее серьезны, чем у взрослых, хотя есть сообщения о детях с COVID-19, которым требуется помощь в отделении интенсивной терапии [11–15].

Мультисистемный воспалительный синдром у детей

В соответствии с новыми отчетами из Европы и США есть предположение, будто COVID-19 может быть связан с MIS-C (multisystem inflammatory syndrome in children, т.н. педиатрический мультисистемный воспалительный синдромом). MIS-C был впервые описан в Великобритании в 2020 г. у ранее здоровых детей, перенесших COVID-19 или имевших антитела к SARS-CoV-2, или болевших COVID-19. Мультисистемный воспалительный синдром протекает в виде выраженной системной реакции воспаления и с признаками болезни Кавасаки [17, 18].

Похожие случаи MIS-C были зарегистрированы в других европейских странах, включая Италию и Францию [19, 20].

MIS-C, ассоциированный с SARS-CoV-2, встречается у единичных детей, на II квартал 2020 г. в мире описано 600 случаев и 6 летальных исходов, в т.ч. около 300 пациентов в США, преимущественно в возрасте от 5 до 18 лет, 3 погибших и около 100 детей в Великобритании и других европейских странах.

В настоящее время недостаточно сведений для точного установления факторов риска тяжелого заболевания COVID-19 у детей. На основании информации о взрослых и экстраполяции имеющихся данных о других респираторных вирусах в детской популяции дети с тяжелым иммунодефицитом или сопутствующим сердечно-легочным заболеванием относятся к группе высокого риска тяжелого течения COVID-19. А у детей с такими заболеваниями, как ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, риск тяжелого течения COVID-19 высоковероятен, но опубликованных данных на период II квартала 2020 г., подтвердивших эту связь, недостаточно [21].

Педиатры должны учитывать клиническую картину ребенка, потребность в поддерживающей терапии (гидратация, питание, кислород) и в первую очередь принять решение, нуждается ли ребенок в стационарном лечении COVID-19.

Клинические рекомендации по лечению детей с COVID-19: международный и российский опыт

В настоящее время во всех рассмотренных в данной статье международных и отечественных рекомендациях отсутствует однозначный алгоритм назначения противовирусных лекарственных препаратов детям с COVID-19.

Например, нет конкретных лекарств, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения COVID-19 у детей. Лечение COVID-19 остается в основном поддерживающим, а также включает профилактику и лечение осложнений. По мере развития пандемии продолжаются клинические исследования по поиску наиболее эффективной терапии для тяжелобольных.

Ремдесивир, показавший преимущества в клинических испытаниях на взрослых, в настоящее время доступен в рамках особого разрешения для использования в экстренных случаях в отношении детей. Ранее в рекомендациях ремдесивир упоминался как более предпочтительный противовирусный препарат, а гидроксихлорохин рассматривался для пациентов, не имевших показаний к лечению ремдесивиром, или когда ремдесивир недоступен. По рекомендации FDA противовирусные препараты предпочтительно использовать в рамках клинических испытаний, если они проводятся и доступны пациентам [22].

Ремдесивир (пролекарство ремдесивира трифосфата, аналог аденозина) показал себя как мощный ингибитор SARS-CoV-2 in vitro и проходит клинические испытания на взрослых с COVID-19. В настоящее время проводится клиническое исследование по оценке фармакокинетики ремдесивира у детей (идентификатор на сайте ClinicalTrials.gov NCT04431453).

В рандомизированном контролируемом исследовании 41 ребенок в возрасте о 0 до 18 лет получил ремдесивир [23–25]. Результаты по безопасности и эффективности ремдесивира при лечении COVID-19 у детей еще не публиковались.

В рекомендациях Министерства здравоохранения и благополучия семьи Правительства Индии по проведению специфической противовирусной терапии детей на начало II квартала 2020 г. констатировано отсутствие данных об эффективности конкретных противовирусных препаратов. Но алгоритм ведения пациентов детского возраста включал препараты гидроксихлорохин и хлорохин с изученной активностью в исследованиях in vitro, которые обладают противовирусной активностью, заключающейся в блокировании репликации вируса, подавлении его цитопатического действия, предотвращении стимуляции неспецифического воспалительного ответа [26]. В открытом неконтролируемом исследовании взрослых наблюдалось значительное снижение вирусной нагрузки при терапии гидроксихлорохином и азитромицином по сравнению с обычным лечением [27].

Клиническим показанием к началу противовирусной терапии (гидроксихлорохин или лопинавир/ритонавир) было подозрение или подтверждение COVID-19 тяжелого течения. Препарат гидроксихлорохин для детей использовался в дозе 7–8 мг/кг 2 раза в первый день, а затем в дни 2–5 по 7–8 мг/кг 1 раз в день; комбинированный препарат лопинавир/ритонавир рекомендовался в дозе 10/2,5 мг на кг 2 раза в день в течение максимум 14 дней, его максимальная доза составляла 400/100 мг 2 раза в день в сутки [28]. Безусловно в рекомендациях акцентировали внимание на побочных эффектах препаратов и их комбинациях. Также в рекомендациях упоминались другие лекарственные средства, описанные для применения при SARS-CoV-2 без доказанной эффективности, включая интерфероны и азитромицин [29, 30].

У пациентов, не поддающихся лечению, терапия может быть индивидуализирована одним из этих лекарственных препаратов в зависимости от случая [31].

По рекомендациям Национальной комиссии здравоохранения и Национального административного управления традиционной китайской медицины на конец I квартала и начало II квартала 2020 г. противовирусная терапия детей включала возможное использование назального интерферона α-2b в дозе 100 000–200 000 МЕ/кг для легких случаев и 200 000–400 000 МЕ/кг для тяжелых 2 раза в день в течение 5–7 дней, а также комбинированный препарат лопинавир/ритонавир (200/50 мг) с учетом веса ребенка от 12/3 до 10/2,5 мг/кг в течение 1–2 недель [32–34].

Рекомбинантный интерферон α при парентеральном введении, вероятно, может снижать вирусную нагрузку на начальных стадиях болезни, облегчать симптомы и уменьшать длительность COVID-19. В КНР имеется опыт применения рекомбинантного интерферона α в ингаляционной форме для лечения бронхиолитов, вирусных пневмоний, энтеровирусного везикулярного стоматита, ОРВИ, SARS и других вирусных инфекций, однако его эффективность нельзя считать доказанной. В РФ зарегистрирован рекомбинантный интерферон α для интраназального введения (в форме капель, спрея), а также ректального введения; данных об эффективности этих средств при инфекции COVID-19 нет. В последней (июньской) версии Клинических рекомендаций по ведению пациентов с COVID-19 NIH (США) и ВОЗ данные препараты не рекомендуются для лечения, тем более для профилактики COVID-19 [5].

Для лечения случаев тяжелого течения COVID-19 у детей в Рекомендациях Национальной комиссии здравоохранения и Национального административного управления традиционной китайской медицины указан внутривенный метилпреднизолон (1–2 мг/кг/сут) в течение 3–5 дней [35–37], а при наличии показаний в тяжелых случаях рекомендован к использованию в виде парентерального введения иммуноглобулин в дозе 1,0 г/кг/сут в течение 2 дней или 400 мг/кг/сут в течение 5 дней [38].

По-прежнему ограничена информация о патогенезе, клиническом течении и лечении MIS-C. Поддерживающая терапия в виде адекватной гидратации, кислородотерапии, питания остается основой его лечения. Хотя и нет окончательных данных по выбору лекарственных препаратов, многие практикующие врачи и медицинские организации рассматривают возможность использования в терапии MIS-C внутривенного иммуноглобулина, глюкокортикостероидов, иммуномодуляторов (включая интерлейкин-1 и ингибиторы интерлейкина-6) наряду с проводимой антиагрегантной и антикоагулянтной терапией. Роль противовирусных препаратов, специально нацеленных на MIS-C в рамках инфекции SARS-CoV-2, в настоящее время по-прежнему не ясна.

В любом случае решение о проводимой терапии ребенка с MIS-C принимается многопрофильной командой педиатров – специалистов в области интенсивной терапии, инфекционных заболеваний, кардиологии и гематологии [16].

Национальный институт здоровья США (NIH) предполагает, что дексаметазон может быть полезным педиатрическим пациентам с респираторным заболеванием COVID-19, находящимся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [39].

Еще один препарат – тоцилизумаб, успешно зарекомендовавший себя в лечении «цитокинового шторма» у взрослых, в отношении детей часто применяется по основным показаниям, а вот данные о его применении при остром респираторном дистресс-синдроме и сепсисе у детей ограничены [40].

И наконец, рассмотрим отечественные методические рекомендации «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей. Версия 2» (утверждены Министерством здравоохранения РФ, 03.07.2020). Акцент в методических рекомендациях, как и в международных, делается на общих мероприятиях, связанных с поддерживающей терапией (постельный режим, питание, адекватная гидратация, кислородотерапия) и профилактикой осложнений (контроль электролитного баланса и гомеостаза, мониторирование витальных функций и сатурации кислорода, коррекция дыхательных нарушений).

Ведение пациентов с инфекцией COVID-19 зависит от клинических проявлений и тяжести течения заболевания. В случае легкого течения болезни лечение проводится в соответствии с протоколами ведения детей с ОРВИ, бронхитом, бронхиолитом, пневмониями, утвержденными Министерством здравоохранения РФ.

Протоколы лечения инфекции COVID-19 у детей включают разнообразные этиотропные препараты. Среди этиотропных средств, рекомендованных для терапии детей в начале эпидемии и широко использованных как на амбулаторном, так и на стационарном этапах лечения, можно выделить рекомбинантный интерферон α в форме назального спрея или капель и умифеновир. Такие препараты, как лопинавир/ритонавир, осельтамивир, рибавирин, иммуноглобулин человеческий нормальный, с учетом наличия у них серьезных побочных эффектов в инструкции назначались исключительно на стационарном этапе под контролем лечащего врача. В целом большинство публикаций рекомендует противовирусную терапию в тяжелых случаях, но достоверные данные о ее эффективности и безопасности для детей с инфекцией COVID-19 на текущий момент отсутствуют.

Симптоматическая терапия в методических рекомендациях направлена на купирование лихорадки выше 38,5°C, приносящей дискомфорт ребенку, как с применением физических методов охлаждения, так и с назначением лекарственных препаратов: парацетамола или ибупрофена в возрастных дозировках. Ранее имевшиеся представления о связи применения ибупрофена с повышенной смертностью при COVID-19 не были подтверждены фактами и повседневной практикой. Регулярный (курсовой) прием жаропонижающих препаратов не показан, повторную дозу вводят только после нового повышения температуры. Парацетамол и ибупрофен могут применяться внутрь или в форме ректальных суппозиториев, существует также парацетамол для внутривенного введения в условиях стационара. Чередование этих двух антипиретиков или применение комбинированных препаратов не рекомендуется в связи с потенцированием побочных эффектов [5]. В отношении детей с жаропонижающей целью не применяются ацетилсалициловая кислота, нимесулид и метамизол натрия [5].

Противокашлевые, отхаркивающие средства и муколитики не рекомендуются для рутинного использования [5].

При наличии синдрома бронхиальной обструкции возможно применение бронходилататоров (сальбутамол или комбинация фенотерола с ипратропия бромидом) в стандартных дозах, предпочтительно использование дозированных ингаляторов через спейсер [5].

Глюкокортикостероиды рекомендованы с целью применения в лечении случаев тяжелого течения инфекции. Безопасность и эффективность дексаметазона или других глюкокортикостероидов для лечения COVID-19 у детей недостаточно изучены. Важно отметить, что в исследование RECOVERY не входило значительное число детей, а показатели смертности среди педиатрических больных COVID-19 значительно ниже, чем среди взрослых пациентов с этим заболеванием. Таким образом, следует соблюдать осторожность при экстраполяции результатов этого исследования на пациентов в возрасте менее 18 лет. Дексаметазон может быть полезным для педиатрических пациентов с респираторным заболеванием COVID-19, находящихся на ИВЛ. Необходимы дополнительные исследования для оценки использования глюкокортикостероидов в лечении COVID-19 у детей, в т.ч. с MIS-C [4, 5].

Заключение

Подводя итог, следует еще раз обратить внимание на то, что, несмотря на прошедшие 8 месяцев от начала пандемии, этиотропная терапия для лечения инфекции COVID-19 так и не найдена, клинические исследования патогенетической и этиотропной терапии взрослых идут полным ходом, а в педиатрической практике единичны. Именно поэтому практикующим врачам, работающим с детьми, придется по-прежнему оценивать потенциальную пользу и возможный риск при назначении терапии off-label ребенку c инфекцией COVID-19.