Введение

Последнее десятилетие в отечественной медицине ознаменовалось активным развитием реабилитологии как системы мер по социальной, профессиональной и бытовой адаптации пациентов. Эффективная реабилитация предполагает полное или частичное восстановление утраченных функций, для чего требуются усилия специалистов разных профилей, использование различных методов медикаментозной терапии, физиолечения, лечебной физкультуры, лечебного питания, санации очагов хронической инфекции, хирургической коррекции патологических изменений и др. [1]. К главным задачам восстановительного периода поражения центральной нервной системы (ЦНС) любой этиологии относится своевременное комплексное проведение реабилитационных мероприятий и медикаментозной терапии. Нейрореабилитация после перенесенных инсульта, нейротравмы, нейроинфекции, онкологических заболеваний ЦНС направлена на устранение или компенсацию функциональных нарушений [2]. Помощь в восстановлении нарушенных функций должна начинаться как можно раньше. В стационаре проводится первый этап реабилитации, направленной как на профилактику тромбозов вен нижних конечностей, пролежней, дыхательных аспираций и пневмоний, так и на раннее восстановление нарушенных двигательных и когнитивных функций.

Вторым этапом реабилитации может стать специализированный реабилитационный центр или отделение, где пациенты продолжают тренировать нарушенные функции ЦНС, осваивать приемы самообслуживания. Затем больные переходят на амбулаторный этап реабилитации, подразумевающий регулярные физические и умственные (когнитивные) нагрузки, направленные на дальнейшее восстановление [3]. Все этапы нейрореабилитации обычно сопровождаются фармакотерапией, включающей базовую терапию (антигипертензивные, антиагрегантные/антикоагулянтные, гиполипидемические препараты) для профилактики повторного инсульта, а также коррекцией состояний, осложняющих реабилитацию. Среди неврологических синдромов, требующих применения фармакологических препаратов, необходимо указать спастичность, когнитивные и эмоциональные нарушения, невропатический болевой синдром. Своевременное применение оптимальных доз лекарственных препаратов значительно повышает качество проводимых реабилитационных мероприятий [4].

Спастический гипертонус

Спастический мышечный гипертонус, возникающий при центральных парезах, обусловленный поражением центрального мотонейрона, практически всегда влечет за собой ограничение активных движений в паретичных конечностях. В запущенных случаях это ведет к формированию труднокурабельных мышечных контрактур с нейродистрофическим и болевым синдромами. В ряде случаев спастичность затрудняет восстановление движений в большей степени, чем собственно парез. Повышение реабилитационного потенциала пациентов с центральными парезами требует применения тонолитических препаратов, способствующих расслаблению паретичных мышц, увеличению объема движений, увеличению степени использования паретичной конечности, улучшению стереотипа ходьбы [5, 6]. Арсенал центральных миорелаксантов, используемых с этой целью в настоящее время, насчитывает три основных препарата: баклофен, тизанидин и толперизон.

Баклофен (Баклосан) является агонистом GABAβ-рецепторов, уменьшает активность γ-эфферентов, эффективно снижает спастический гипертонус. Это один из первых миорелаксантов с большой доказательной базой у детей и взрослых; за долгое время использования баклофен показал высокую эффективность в борьбе со спастичностью и в настоящее время служит препаратом выбора [7, 8]. Начальная доза – 10 мг/сут, затем постепенно повышается до эффективной (30–75 мг/сут) в два или три приема. Существуют некоторые ограничения применения в силу возможности возникновения побочных эффектов, таких как общая слабость, мышечная гипотония, атаксия. Кроме того, баклофен противопоказан при эпилепсии. При необходимости препарат подводят интратекально, для этого устанавливают баклофеновую помпу, подача баклофена (Лиорезала) осуществляется в строго запрограммированном режиме [9]. Этот путь введения предпочтителен при спинальных формах спастичности, когда требуются высокие дозы препарата: он позволяет уменьшать побочные эффекты, связанные с влиянием вещества на головной мозг.

Тизанидин (Сирдалуд, Тизалуд) – агонист центральных α2-адрено-рецепторов, снижает выброс возбуждающих аминокислот из пресинаптических терминалей спинальных нейронов, активизирует глицин, что ведет к уменьшению поступления возбуждающих импульсов к α-мотонейронам спинного мозга. Использование тизанидина с целью снижения спастичности в паретичных конечностях доказало свою эффективность в клинических испытаниях. Так, в одном из них максимальное снижение постинсультной спастичности достигалось к 16-й неделе приема препарата, зарегистрировано уменьшение общего балла по шкале Эшуорта в верхних конечностях до 2,80±0,47 (р<0,0001). Указано также улучшение качества жизни (р=0,0001) и снижение инвалидизации больных после перенесенного инсульта (р=0,0001) [10]. Среднесуточная дозировка короткодействующих форм препарата составляет 2–8 мг/сут, пролонгированных форм – 6–18 мг/сут; некоторым пациентам удается достичь максимальной дозировки – 36 мг/сут. Иногда наблюдаются побочные эффекты: артериальная гипотензия, общая слабость, сухость во рту. Статистически значимое снижение спастичности и купирование болевого синдрома достигаются при комбинированном применении тизалуда и ботулотоксина А [11].

Толперизон (Мидокалм) относится к группе центральных миорелаксантов, точный механизм действия которого неизвестен. В литературе описано уменьшение рефлекторной готовности в ретикулоспинальных путях ствола головного мозга, а также указано мембраностабилизирующее действие препарата, в результате чего происходит снижение возбуждения в афферентных волокнах. Показана эффективность и безопасность применения толперизона в лечении постинсультной спастичности с использованием предпочтительно высоких доз препарата (до 900 мг/сут). В результате 4-недельного применения в группе больных, получавших толперизон, спастичность уменьшилась по шкале Эшуорта на 3 балла в 3% случаев, на 2 балла – в 25% и на 1 балл – в 50% [12].

В последние годы выявлена важнейшая роль экстрапирамидной системы в формировании пирамидной спастичности. Развитие спастического тонуса связано с заинтересованностью нисходящих экстрапирамидно-спинальных путей, которые активируются в ситуации дисбаланса между внутрикорковым возбуждением и торможением в сторону преобладания возбуждения [13]. С целью снижения экстрапирамидного компонента мышечного гипертонуса при центральных парезах предложено применять противопаркинсонические средства [14]. Применяются невысокие дозы препаратов леводопы (Мадопар) – от 125 до 500 мг/сут в два или три приема, агонистов дофаминовых рецепторов пирибедил (Проноран) 50 мг/сут в вечернее время.

Актуальной проблемой является частая ошибка пациентов – самостоятельное прекращение приема тонолитических препаратов на амбулаторном этапе реабилитации, что вызывает быстрое формирование контрактур и связанного с ними артропатического болевого синдрома. Для уменьшения побочных эффектов при приеме миорелаксантов можно рекомендовать комбинированное лечение: комбинацию двух и даже трех препаратов. Выраженная диссоциация между значительной спастичностью мышц руки и легкой спастичностью мышц ноги ограничивает применение миорелаксантов, т.к. чрезмерное снижение тонуса в разгибателях голени может снижать опорность ноги и препятствовать более быстрому восстановлению функции ходьбы. В этих случаях в отношении спастичных мышц паретичной руки средствами выбора являются методы физического воздействия [15].

Тем не менее методом выбора лечения регионарного спастического гипертонуса служит применение лечебно-медикаментозных блокад с ботулиническим токсином типа А (Диспорт, Ксеомин, Ботокс, Лантокс). Отмечен двойной антиспастический механизм действия: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон и понижение активности мышечных веретен, в результате чего достигается выраженное расслабление пораженных мышц. Ботулинотерапия имеет ряд преимуществ: возможность расслабления определенной группы мышц, вариабельность расслабления с помощью выбора дозировки препарата, возможность амбулаторного проведения лечения, хорошая переносимость препарата. Основные недостатки этого метода лечения – высокая стоимость и необходимость повторных инъекций после окончания действия ботулотоксина [16–18]. Перспектива метода состоит в большей эффективности терапии при комбинации с пероральными миорелаксантами, а также при сочетании введения ботулотоксина и параллельного выполнения определенных физических упражнений после инъекций.

Невропатический болевой синдром

Одним из ограничивающих факторов проведения нейрореабилитации является невропатический болевой синдром, формирующийся при повреждении образований центральной и периферической нервных систем. Этот тип боли характеризуется широким спектром и болевых ощущений, и степени выраженности боли, а также отсутствием эффекта от «классических» обезболивающих препаратов (анальгетики центрального действия, нестероидные противовоспалительные средства, комбинированные анальгетики). Препаратами выбора в данном случае являются противоэпилептические средства – габапентин и прегабалин [19].

Габапентин тормозит проведение нервных импульсов вследствие воздействия на ГАМКергические рецепторы нейронов задних рогов и клеток ядра спинномозгового пути тройничного нерва [20]. Габапентин проявил себя как эффективный и безопасный препарат в лечении разнообразных невропатиче-ских болевых синдромов [21]. Исполь-зуется схема титрования дозы до эффективной, начиная с 300 до 3600 мг/сут.

Прегабалин имеет высокую аффинность к α-2-δ протеину в ЦНС, связывание с которым приводит к уменьшению высвобождения ряда нейротрансмиттеров боли (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) в перевозбужденных нейронах. Благодаря снижению высвобождения нейротрансмиттеров прегабалин селективно подавляет возбудимость сети нейронов, причем только при патологических состояниях. Данный препарат доказал свою эффективность в лечении центральной и периферической невропатической боли. Доза подбирается индивидуально и варьируется в пределах 150–600 мг/сут [22–24].

Когнитивные нарушения

Когнитивные нарушения могут серьезно препятствовать процессу функционального восстановления после перенесенных заболеваний и травм головного мозга. Проблеме когнитивной реабилитации в настоящее время уделяется огромное внимание, процесс восстановления когнитивных функций начинают проводить на этапе пребывания пациента в условиях нейрореанимации [25, 26]. Высокая частота и потенциальная обратимость когнитивных нарушений в исходе острых поражений ЦНС определяют необходимость применения медикаментозного лечения. Среди лекарственных препаратов, улучшающих когнитивные функции, наиболее патогенетически оправданными являются нейротрансмиттерные средства, оптимизирующие синаптическую передачу: ацетилхолинергические препараты – донепезил, ривастигмин, галантамин, холина альфосцерат, цитиколин; модулятор NMDA-рецепторов – мемантин; дофаминергические препараты – пирибедил.

R. Malouf и J. Birks (2004) проанализировали все опубликованные и неопубликованные исследования, касающиеся оценки эффективности и переносимости донепезила, людей с легкими и умеренными когнитивными расстройствами сосудистого генеза. В течение 24 недель 1219 пациентов получали донепезил в дозах от 5 до 10 мг/сут или плацебо. Доказано, что донепезил достоверно улучшает когнитивные функции, глобальные функции и повседневную активность. Такие побочные эффекты, как тошнота, диарея, анорексия и судороги, появлялись чаще на дозе 10 мг, но статистически значимых различий по сравнению с плацебо не было [28].

По данным Кокрановского обзора (два крупных рандомизированных клинических исследования), прием галантамина пациентами с умеренными сосудистыми когнитивными нарушениями не привел к статистически значимому улучшению когнитивных функций по сравнению с плацебо. Оба исследования показали высокий процент побочных эффектов – тошноты и рвоты [29].

Показано, что прием ривастигмина (9 мг/сут) пациентами с недементными постинсультными когнитивными нарушениями статистически значимо улучшает беглость речи (категориальные ассоциации) по сравнению с плацебо. Есть некоторые доказательства преимуществ ривастигмина в лечении сосудистых когнитивных нарушений [30].

При сосудистой деменции проведено два длительных плацебо-контролируемых исследования (исследование MMM-300 проведено во Франции и включило более 300 пациентов, исследование MMM-500 проведено в Великобритании и включило более 500 пациентов). В этих исследованиях продолжительностью 6 месяцев показано положительное действие мемантина на когнитивные функции пациентов с легкой или умеренной сосудистой деменцией. В обоих исследованиях зарегистрирована более высокая эффективность препарата в отношении пациентов с микроваскулярной и смешанной деменциями по сравнению с таковыми, имеющими макроструктурные изменения на магнитно-резонансной томограмме [31, 32]. Способность мемантина уменьшать выраженность когнитивного снижения, возникшего вследствие цереброваскулярных заболеваний, отмечена также в ходе отечественного многоцентрового клинического наблюдения, включившего 148 пациентов с умеренными когнитивными нарушениями и деменцией легкой степени [33]. Исследовалась терапевтическая эффективность мемантина при посттравматических когнитивных нарушениях по сравнению с действием пирацетама в процессе лечения в течение 24 недель. Установлено, что мемантин оказывал выраженное положительное действие, которое распространялось на значительный спектр когнитивных нарушений, при этом влияние мемантина носило стойкий и постепенно нарастающий характер, действие пирацетама касалось только некоторых когнитивных функций и было кратковременным [34].

Пирибедил сочетает свойства агониста D2/D3-рецепторов к дофамину и блокатора пресинаптических α2-адренорецепторов. В результате данный препарат усиливает дофаминергическую и норадренергическую передачу, стимулирует повышение выброса ацетилхолина в лобной коре и гиппокампе. Многочисленные клинические исследования доказали эффективность этого лекарственного средства при когнитивных нарушениях в пожилом возрасте. В частности, в 3-месячном плацебо-контролируемом исследовании D. Nagaraja, S. Jayashree (2001) с приемом пирибедила в дозе 50 мг/сут была показана убедительная эффективность препарата по сравнению с плацебо. Его применение к концу курса терапии вызывало улучшение когнитивных функций у 63,3% пациентов с умеренными когнитивными нарушениями, в группе плацебо улучшение отмечено в 26,7% случаев [35].

Изучена роль холина альфосцерата в улучшении когнитивного восстановления после острого нарушения мозгового кровообращения, тяжелой черепно-мозговой травмы, гипоксической энцефалопатии. Данный фармпрепарат активирует холинергическую нейротрансмиссию, повышая пластичность ткани мозга, оказывает мембраностабилизирующее и антиоксидантное действия [36, 37].

Позитивное влияние цитиколина доказано в ряде исследований, посвященных лечению когнитивных нарушений различного генеза, данный препарат запускает положительные изменения когнитивных и поведенческих функций. Цитиколин способен потенцировать нейропластичность и является естественным предшественником фосфолипидов, главным образом фосфатидилхолина, который служит источником холина в метаболических путях биосинтеза ацетилхолина [38, 39].

Широко обсуждается целесообразность нейрометаболической и цитопротективной поддержки реабилитационного процесса у пациентов с патологией ЦНС. Показано положительное влияние 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрата, мельдония (Милдроната), относящегося к группе цитопротекторов/антигипоксантов, на метаболизм и энергообеспечение тканей. Он обладает механизмами нейропротекции и усиления энергоснабжения различных клеток организма, в т.ч. нейронов и кардиомиоцитов, в условиях ишемии и повышенной нагрузки. Результаты исследований демонстрируют влияние мельдония в суточной дозе от 500 до 1000 мг на показатели когнитивных нарушений, коагулограммы, липидного профиля, уменьшение выраженности астенического синдрома [40–42].

Депрессивные расстройства

Значительным препятствием в достижении максимального эффекта в нейрореабилитации являются эмоциональные нарушения – тревожные и депрессивные расстройства, а также частая их комбинация. Так, развитие депрессии у больных инсультом способствует снижению когнитивных функций, ухудшению качества жизни, повышает риск самоубийства [43]. При умеренной и выраженной постинсультной депрессии наиболее эффективны антидепрессанты, что доказано во многих плацебо-контролируемых исследованиях [44]. В настоящее время предпочтение отдается препаратам группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС): флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам, с широким спектром показаний (включая депрессию и тревогу), легко дозируются, малотоксичны даже в высоких дозах [45, 46]. Эффективность и переносимость 12 антидепрессантов последнего поколения сравнили в мета-анализе, в который были включены 127 рандомизированных контролируемых исследований (25 928 пациентов), проведенных за период с 1991 по 2007 г. Сравнивались результаты терапии пациентов в большой депрессии. Выявлены важные клинические различия по параметрам эффективности и переносимости ряда антидепрессантов, говорящие в пользу большей эффективности и лучшей переносимости сертралина и эсциталопрама. В то же время сертралин имеет наиболее благоприятный баланс между клиническим эффектом, переносимостью и расходами на лечение, поэтому может быть рекомендован как препарат выбора для терапии умеренной или тяжелой большой депрессии у взрослых больных [47]. Отечественное исследование показало, что агомелатин (Вальдоксан) высокоэффективен при депрессии легкой и умеренной степеней тяжести, наблюдающейся у пациентов с различной неврологической патологией. Препарат хорошо переносится, отмечается высокая приверженность больных лечению, вследствие чего он может быть рекомендован к использованию как в стационаре, так и в амбулаторной практике в дозе 25–50 мг/сут [48].

Заключение

Таким образом, реабилитация как система мероприятий, направленных на устранение или компенсацию ограничений жизнедеятельности, утраченных функций, должна быть организована по определенным правилам. Современные принципы восстановительного лечения: раннее начало, непрерывность, комплексный характер, индивидуальный подбор физических и фармакологических методов коррекции нарушений, работа полидисциплинарной бригады с самым активным участием самого пациента и его родственников. Немалый положительный вклад в этот комплексный процесс привносит грамотно подобранная лекарственная терапия, сопровождающая курс нейрореабилитации.