Pharmacological action and clinical use of the citicoline: a review of experimental data and clinical studies


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.13.91-95

M.E. Sergienko

Road Clinical Hospital at the station «Chelyabinsk» JSC «Russian Railways», Chelyabinsk, Russia
Cytidine 5-diphosphocholine (CDP-choline, or citicoline) is an essential intermediate substance in the biosynthesis of structural phospholipids in cell membranes, in particular phosphatidylcholine. The review is devoted to the studies of citicoline. The experimental data on its effect on traumatic injury and experimental cerebral edema, as well as the results of clinical use in traumatic brain injury and its consequences, are discussed.
Keywords: citicoline, acetylcholine, traumatic brain injury, cerebral edema, post-traumatic memory impairment

Введение

Цитиколин – это генерическое название фармацевтического вещества, представляющего собой цитидин-5-дифосфохолин (ЦДФ-холин), который идентичен естественному предшественнику фосфолипида фосфатидилхолина [1]. В центральной нервной системе (ЦНС) структурные фофолипиды нейрональной мембраны необходимы для адекватного созревания головного мозга [2–4], в т.ч. клеток астроглии [5]. Считается, что фосфатидилхолин важен для роста отростков нейронов и регенерации нервных клеток [6]. Фосфолипиды являются необходимым компонентом клеточных мембран и характеризуются высокой скоростью обновления обмена, что требует непрерывного синтеза этих веществ для обеспечения адекватной функции клеточных мембран и, следовательно, клеток [7–9]. Повреждение клеточных мембран и нарушение метаболизма фосфолипидов играют важную роль в патофизиологии отека головного мозга и черепно-мозговой травмы [11–14].

ЦДФ-холин – мононуклеотид, включающий в свой химический состав рибозу, цитозин, пирофосфат и холин, его химическая структура соответствует 2-окси-4-аминопиримидину [15]. ЦДФ-холин – необходимое промежуточное вещество в синтезе структурных фосфолипидов клеточных мембран, и образование этого вещества из фосфорилхолина является ограничивающей скорость реакцией в данном биохимическом процессе [16]. ЦДФ-холин также связан с метаболизмом ацетилхолина. Таким образом, введенный извне ЦДФ-холин служит экзогенным источником холина и цитидина. Холин участвует в нескольких нейрохимических процессах. Он представляет собой предшественника и метаболит ацетилхолина, играет роль в одноуглеродном метаболизме и является необходимым компонентом различных фософлипидов клеточных мембран [17]. Фракция цитидина после превращения в урилин используется в синтезе ДНК и РНК, синтезе компонентов мембран и гликозилировании, а также оказывает существенное влияние на пуринергические рецепторы [18].

Экспериментальные исследования действия цитиколина

Накоплено достаточное количество экспериментальных данных о действии цититколина при травматическом повреждении и отеке головного мозга. На экспериментальной модели черепно-мозговой травмы (ЧМТ) у обезьян Ogashiva et al. [18] выявили дозозависимую связь между дозой цитиколина и длительностью комы, которая становилась значимой при введении препарата в дозе 60 мг/кг (p<0,05). Изучая влияние разных активаторов метаболизма головного мозга Watanabe et al. [19], обнаружили, что цитиколин повышает активность включения и метаболизма глюкозы, снижает накопление лактата в головном мозге, а также индуцирует небольшое увеличение мозгового кровотока.

В исследовании реакции нервной ткани на контузионное повреждение M. Albergina et al. [11] выявили умеренное увеличение активности холинфосфотрансферазы, которое сопровождалось еще бóльшим увеличением активности фосфолипаз А2 и некоторых лизосомальных гидролаз. Они также обнаружили увеличение числа и размеров лизосом в период нейрональной регененрации. E. Arrigoni et al. [20] показали, что цитиколин полностью способен подавлять активацию фософолипазы А2, не нарушая при этом активность холинфосфотрансферазы. L. Freysz et al. [21] показали, что в дополнение к снижению активности фосфолипаз А1 и А2, цитиколин уменьшает высвобождение жирных кислот в условиях гипоксии, что дополняет его способность активировать ресинтез фосфолипидов, что согласуется с выводами еще ряда авторов. D.R. Algate et al. [22] изучали эффекты цитиколина на экспериментальной модели эпидуральной компрессии мозга у анестезированных кошек. Авторы отметили, что животные, которым вводили цитиколин, лучше переносили последствия механической компрессии головного мозга, чем животные контрольной группы. Они также обнаружили, что у животных, получавших лечение, дыхательные и сердечно-сосудистые изменения были менее выраженными, в связи с чем сделали вывод: цитиколин существенно уменьшает летальность при эпидуральной компрессии. Эти результаты согласуются с данными O. Hayaishi [23] и Y. Kondo [24], демонстрирующими улучшение электрической активности мозга после введения цитиколина кошкам, которым выполняли экспериментальную компрессию головного мозга, а также улучшение исходов в плане выживаемости животных.

F. Boismare [25] исследовал влияние терапии цитиколином на уровни катехоламинов в ЦНС на экспериментальной модели краниоцервикальной травмы без прямого удара (хлыстовая травма) и установил повышение уровня дофамина и снижение уровня норадреналина в головном мозге после травмы. Данный тип поражения вызывает устойчивую дизрегуляцию мозгового кровотока, а также нарушение поведения и обучения, связанных с ускоренным разрушением норадреналина в головном мозге после травмы. У животных, которым вводили цитиколин, травма не приводила к изменению концентрации этих аминов. Автор подчеркнул защитную роль цитиколина в связи с его стабилизирующим действием на концентрации катехоламинов в головном мозге.

C.E. Dixon et al. [26] провели анализ эффектов экзогенного введения цитиколина в отношении двигательного дефицита, пространственной памяти и уровня ацетилхолина в дорсальном гиппокампе и неокортексе на модели ЧМТ, вызванной контролируемым боковым ударом у крыс. Цитиколин вводили в дозе 100 мг/кг внутрибрюшинно в течение 18 дней с первого дня после травмы. В другой группе животных вводили физиологический раствор. Оценку двигательной функции проводили с помощью теста на равновесие, перед которым крыс специально тренировали, а оценку когнитивных функций проводили по одному из вариантов теста водного лабиринта Морриса, который чувствителен к холинергической функции. Для анализа влияния на высвобождение ацетилхолина также использовали микродиализные методы. У животных, получавших цитиколин, в первый день после травмы отмечался значимо более длительный период поддержания равновесия по сравнению с животными контрольной группы (39,66±3,2 и 30,26±2,9 секунды; p<0,01). Кроме того, у животных, получавших цитиколин, когнитивный дефицит развивался значительно реже. При использовании микродиализных методов после разового внутрибрюшинного введения цитиколина наблюдалось быстрое увеличение выработки ацетилхолина как в дорсальном гиппокампе (р<0,014), так и в неокортексе (р<0,036) по сравнению с исходным уровнем, которое сохранялось на протяжении 3 часов, тогда как у животных, которым вводили физиологический раствор, подобных изменений не отмечалось. Авторы сделали вывод, согласно которому посттравматический дефицит функции пространственной памяти развивается по крайней мере частично в связи с ухудшением холинергической передачи и ослабляется при применении цитиколина.

M.K. Baskaya et al. [27] на модели травматического повреждения головного мозга у крыс изучили воздействие цитиколина на отек головного мозга и нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). После экспериментальной ЧМТ животным внутрибрюшинно вводили цитиколин (50, 100 или 400 мг/кг) либо физиологический раствор. Травма привела к увеличению процентного содержания воды в паренхиме мозга и выходу из сосудов синьки Эванса (маркер нарушения ГЭБ) в поврежденной коре и ипсилатеральном гиппокампе. В дозе 50 мг/кг цитиколин не был эффективным, тогда как при дозе 100 мг/кг отмечалось уменьшение экстравазации синьки в обеих областях, но эта доза приводила к снижению выраженности отека мозга только в очагах повреждения в коре. Применение цитиколина в дозе 400 мг/кг приводило к значимому уменьшению выраженности отека головного мозга и нарушению ГЭБ в обеих областях. Согласно заключению авторов, эти результаты свидетельствуют о том, что цитиколин – нейропротекторный препарат, эффективный в отношении вторичных изменений при ЧМТ.

Наряду с этим изучалось применение цитиколина при травме спинного мозга. Было показано, что у животных в группе лечения внутрибрюшинное введение 300 мг/кг цитиколина через 5 минут после повреждения значимо снизило выраженность перекисного окисления липидов и улучшило двигательную функцию [28]. По результатам систематического обзора литературы по моделям у животных L. Wang et al. [29] сделали следующий вывод: цитиколин является одним из наиболее эффективных адъювантных препаратов при хирургическом лечении разрывов периферических нервов.

В рассмотренных выше экспериментальных исследованиях было показано, что цитиколин приводит к значительному уменьшению отека мозга, улучшению электроэнцефалографической картины, благоприятному действию при нарушениях сознания и к увеличению выживаемости. Влияние на уровень сознания объясняют с облегчением активации ЦНС, связанной со стимуляцией восходящей активирующей системы ретикулярной формации ствола мозга. На основании этих экспериментальных гипотез было проведено множество клинических исследований с целью установить, могут ли данные эффекты найти применение при лечении пациентов с ЧМТ.

Применение цитиколина при черепно-мозговой травме

H.S. Levin [30] провел исследование 14 пациентов с постконтузионным синдромом после легкой и умеренной ЧМТ. Данный синдром характеризуется такими симптомами, как головная боль, головокружение, нарушение памяти и сна. В этом исследовании у пациентов, получавших цитиколин в течение 1 месяца, отмечалось улучшение показателей памяти, особенно при тестах на распознавание, которое было статистически значимым по сравнению с группой плацебо. Тем не менее в простом слепом исследовании пациентов с ЧМТ легкой степени [31] авторы не смогли продемонстрировать различия между цитиколином и контролем по влиянию на течение постконтузионных симптомов. Несмотря на это, ЦДФ-холин рассматривается как один из препаратов для лечения постконтузионного синдрома.

В серии исследований, проведенных J. Leon-Carrion et al. [32–34], изучались эффекты цитиколина при посттравматических нарушениях памяти. В группе из 7 пациентов с тяжелыми нарушениями памяти авторы измеряли влияние цитиколина в дозе 1 г на мозговой кровоток с помощью радионуклидного метода с ингаляцией ксенона 133Xe. Исследование проводили дважды: на этапе исходной оценки и через 48 часов, в тех же условиях, за исключением того, что пациенты принимали препарат за час до сканирования. У всех пациентов при первом измерении отмечалась выраженная гипоперфузия в нижнезадней области левой височной доли, которая исчезла после введения цитиколина. Во втором исследовании 10 пациентов с тяжелым дефицитом памяти были рандомизированы в две группы с проведением программы восстановления кратковременной памяти. В одной группе применяли цитиколин в дозе 1 г/сут перорально в течение всех 3 месяцев, на протяжении которых длилась программа нейропсихологической реабилитации, в другой группе применяли плацебо. Нейропсихологическая реабилитация в сочетании с применением цитиколина привела к улучшению всех оцениваемых аспектов памяти и достижению статистически значимого улучшения плавности речи и теста Лурии с заучиванием слов. ЦДФ-холин рассматривается как препарат для лечения посттравматических когнитивных нарушений [35], который также улучшает качество выживаемости [36].

Выпущен кокрановский обзор, посвященный применению цитиколина при ЧМТ [37]. В 2012 г. были опубликованы результаты исследования COBRIT (Citicoline Brain Injury Treatment Trial) [38, 39], регистрационный номер NCT00545662. Исследование COBRIT представляло собой двойное слепое рандомизированное 3-й фазы, которое проводилось с 20.07.2009 по 4.02.2011 (1213 пациентов). Его целью было установить, может ли цитиколин оказывать положительное влияние на функциональный и когнитивный статус пациентов с осложненной легкой, умеренной и тяжелой ЧМТ. Пациенты рандомизировались для лечения цитиколином в дозе 2000 мг перорально 1 раз в сутки или плацебо в течение 90 дней. Основными переменными интереса были функциональный и когнитивный статусы, которые оценивали через 90 дней с помощью основного набора клинических тестов для сети исследований при ЧМТ. Для оценки девяти шкал основного набора клинических тестов использовался глобальный статистический тест. Вторичные переменные интереса представляли собой наличие функционального и когнитивного улучшения через 30, 90 и 180 дней, а также оценка поддержания эффекта от лечения в отдаленном периоде. Частота благоприятного улучшения при оценке по расширенной шкале исходов комы Глазго составила 35,4% в группе цитиколина и 35,6% в группе плацебо. Для всех остальных шкал частота улучшения была в диапазоне от 37,3 до 86,5% в группе цитиколина и от 42,7 до 84,0% в группе плацебо. Статистически значимых различий между группой цитиколина и плацебо при оценке через 90 дней не было: общее отношение шансов (ОШ) составило 0,98 (95% доверительный интервал [ДИ] – 0,88–1,49); кроме того, в двух подгруппах по степени тяжести не было выявлено значимого эффекта оn лечения: общее ОШ составило 1,14 (95% ДИ 0,88–1,49) и 0,89 (95% ДИ – 0,72–1,49) для умеренной/тяжелой и осложненной легкой ЧМТ соответственно. При оценке через 180 дней группы цитиколина и плацебо значимо не различались по первичной переменной интереса: общее ОШ составило 0,87 (95% ДИ – 0,72–1,04). В соответствии с полученными результатами авторы сделали вывод, согласно которому у пациентов с ЧМТ применение цитиколина не приводит к улучшению функционального и когнитивного статусов по сравнении с плацебо.

Проанализировав данные этого исследования, J.J. Secades [40] обращает внимание на ряд методологических проблем, которые ставят под сомнение достоверность и применимость результатов, а именно: размер выборки (ОШ – 1,4 в качестве показателя эффекта от лечения, выбранного в соответствии с размером выборки, а не на основании эффектов препарата), непринятие во внимание гетерогенности такого состояния, как ЧМТ, использование смешанных популяций с участием пациентов с легкой, средней и тяжелой ЧМТ без учета локализации, патофизиологии очагов и процесса восстановления в данных группах (гетерогенность выборки рассматривается как важный фактор, влияющий на анализ и интерпретацию результатов), пероральный путь введения препарата, не типичного и не одобренного некоторыми странами, кроме того, не подходит для многих пациентов, включенных в исследование, низкая приверженность пациентов лечению (комплаентность составила 44,4 – столько пациентов получили 75% препарата).

Принимая во внимание спорные данные, полученные после публикации результатов исследования COBRIT, был проведен мета-анализ [40] оценки реальной эффективности цитиколина для пациентов с ЧМТ. Для выявления всех опубликованных, неискаженных, сравнительных клинических исследований цитиколина в остром периоде ЧМТ проведен систематический поиск по базам данных Medline, Embase и по базе данных компании Ferrer (компания, занимающаяся маркетингом препарата в ряде стран). Для включения в мета-анализ в статье должен был оцениваться эффект цитиколина в остром периоде ЧМТ, исследование должно было быть сравнительным и исходы должны были оцениваться независимо, при помощи шкалы исходов Глазго или аналогичных шкал. Были включены все исследования с рандомизацией пациентов любого возраста и пола. Ограничений, касающихся дозы препарата, путей введения или длительности лечения, а также языка публикации или ее статуса не было. Первичной переменной эффективности была функциональная независимость пациента в конце запланированного периода наблюдения, которая считалась при оценке по шкале исходов Глазго 4–5 баллов, что отражает превосходный исход или исход с легкими последствиями и гарантирует независимость после ЧМТ. В ходе систематического поиска было выявлено 23 клинических исследования, однако для мета-анализа подошли только 12 из них. В этих исследованиях участвовали 2706 пациентов с легкой, умеренной или тяжелой ЧМТ, которые во время острого периода получали или не получали цитиколин. Дозы цитиколина составляли от 250 мг до 6 г в сутки. Препарат применялся перорально или парентерально. Длительность лечения составила 90 дней. В соответствии с формальными принципами мета-анализа с использованием модели со случайными эффектами применение цитиколина сопровождалось значимым увеличением частоты достижения функциональной независимости с ОШ, равным 1,815 (95% ДИ – 1,30–2,530), однако одновременно была выявлена значимая гетерогенность (I2=54,6%; p=0,001), что отражает 34-летний промежуток времени между исследованиями, включенными в мета-анализ. Не так давно был опубликован новый мета-анализ [41], в котором продемонстрирован нейтральный эффект ЦДФ-холина при лечении пациентов с ЧМТ. В последние годы также опубликован ряд исследований, в которых показан значимый эффект цитиколина в отношении восстановления пациентов с тяжелой ЧМТ [42], в особенности при диффузном аксональном повреждении [30–43].

Выводы

Цитидин 5-дифосфохолин (ЦДФ-холин, или цитиколин) является незаменимым промежуточным веществом в биосинтезе структурных фосфолипидов в клеточных мембранах, в частности фосфатидилхолина. После применения перорально или парентерально цитиколин распадается на два основных компонента – цитидин и холин. При приеме перорально практически полностью всасывается, а биодоступность таким образом является примерно такой же, как и при внутривенном введении. Цитиколин проходит через ГЭБ и достигает ЦНС, где включается в мембранную и микросомную фосфалипидную фракцию. Цитиколин стимулирует биосинтез структурных фосфолипидов мембран нейронов, повышает активность метаболизма в головном мозге и влияет на уровни различных нейротрансмиттеров, в частности норадреналина и дофамина. В исследованиях, проведенных на пациентах с ЧМТ, цитиколин ускорял выход из посттравматической комы, улучшал походку и в конечном счете улучшал функциональный статус. Цитиколин также оказывает благоприятное воздействие при мнестических и когнитивных расстройствах после ЧМТ легкой степени, которые входят в т.н. постконтузионный синдром.


About the Autors


Corresponding author: Mariya E. Sergienko, Neurologist, Doctor of of the highest qualification category, Road Clinical Hospital at the station «Chelyabinsk» JSC «Russian Railways», Chelyabinsk, Russia; e-mail: smarfor@mail.ru
Address: 41, Zwilling Street, Chelyabinsk 454091, Russian Federation


Бионика Медиа