Введение

Эсцина лизинат в России был зарегистрирован в качестве лекарственного средства в 2011 г. Его производят из листьев, цветков, спелых плодов конского каштана (Aesculus hippocastanum). Из растения выделяют тритерпеновый сапонин (эсцин) и некоторые его производные. Эсциновые формы α-эсциновой кислоты, как и α-эсцинат натрия и аморфная β-эсциновая кислота, хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. На экспериментальной модели отека лапки крысы, вызванного овальбумином, ожогом или застоем, α-эсцинат натрия и β-эсциновая кислота при пероральном приеме оказывали выраженное противовоспалительное действие, а также улучшали резистентность капилляров. При парентеральном введении препарат быстро распадается в крови на ионы лизина и эсцина. Основное действующее вещество, определяющее фармакологические свойства препарата, эсцин [1].

Механизм действия эсцина лизината

В 1970–1990-х гг. в экспериментах на животных отмечено противоотечное и нейропротективное действия препарата [2–5]. Противоотечное действие эсцина лизината связывают со снижением сосудистой проницаемости, стабилизацией гематоэнцефалического барьера, угнетением начальной экссудативной стадии воспаления, с улучшением венозного кровообращения. Угнетая активность лизосомальных гидролаз, препарат препятствует расщеплению мукополисахаридов в стенках капилляров и окружающей их соединительной ткани, нормализует повышенную сосудисто-тканевую проницаемость [6–9]. На уровне тканей, страдающих от гипоксии, эсцина лизинат нормализует содержание АТФ в эндотелиоцитах, предупреждает активацию фосфолипазы А2 и высвобождение арахидоновой кислоты, угнетает адгезию нейтрофилов, подавляет процессы перекисного окисления липидов [9]. Предполагается, что нейропротективное действие эсцина на ранних этапах ишемии мозга обусловлено подавлением активности эндотелиальных клеток, вызванной гипоксией.

Эсцина лизинат оказывает выраженное и быстрое противоотечное действие, устраняет или существенно уменьшает отек-набухание головного и спинного мозга, а также мозговых оболочек, устраняет сжатие и дислокацию структур мозга, снижает внутричерепную гипертензию. Препарат улучшает эластичность вен, повышает тонус венозных сосудов, нормализует реологические свойства крови, улучшает микроциркуляцию, дозозависимо снижает сосудисто-тканевую проницаемость и проницаемость плазмолимфатического барьера, уменьшает активность лизосомальных ферментов и препятствует возникновению экссудативной реакции на простагландины, в связи с чем препарат оказывает также противовоспалительное и обезболивающее действия. Венотонизирующий эффект имеет существенное значение для улучшения венозного кровообращения и предупреждения венозного рефлюкса. Эсцина лизинат оказывает также иммунокорригирующий эффект, устраняет стрессовую гипергликемию у пациентов с повреждением мозга и нормализует уровень глюкозы в крови, предотвращая развитие или устраняя явления ацидоза мозговой ткани и усугубление церебрального повреждения [10].

Острые и хронические нарушения мозгового кровообращения

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) занимают лидирующие позиции среди причин инвалидизации и смертности населения России. Лечение и профилактика этих заболеваний актуальны не только для медицины, но и для общества в целом. В нашей стране, как и в других цивилизованных государствах мира, инсульт считается третьей по значимости причиной увеличения смертности после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Распространенность основных болезней системы кровообращения (атеросклероз, артериальная гипертензия – АГ) за последние годы не уменьшилась, что в сочетании с постарением населения поддерживает заболеваемость инсультом на стабильно высоком уровне [11]. Ишемический инсульт (ИИ) представляет собой клинический синдром острого сосудистого поражения мозга и может служить исходом различных патологических состояний системы кровообращения: сосудов, сердца, крови [12]. Хронические прогрессирующие формы ЦВЗ – это те состояния, при которых существенную роль в социальной дезадаптации пациентов играет когнитивная дисфункция [13–15]. Хроническая прогрессирующая форма цереброваскулярной патологии характеризуется развитием многоочагового или диффузного ишемического поражения головного мозга и проявляется комплексом неврологических и нейропсихологических нарушений [16, 17].

Первый опыт применения эсцина лизината в остром периоде ИИ [18] показал его позитивные эффекты в виде снижения отечного синдрома, восстановления функциональной активности головного мозга и снижения инвалидизации. П.В. Волошин и соавт. изучали эффективность эсцина лизината на 129 больных (69 мужчин и 60 женщин) в возрасте от 46 до 75 лет (средний возраст – 63,9±0,9 года) с впервые возникшим ИИ [3]. Среди них в первые сутки заболевания общее состояние 11 больных было относительно удовлетворительным, 54 – средней степени тяжести, 48 – тяжелым и 16 больных – крайне тяжелым. Все больные были разделены на две однородные по клиническим особенностям, сопутствующей патологии, возрасту и полу группы: 1-я группа (n=65) получала стандартную терапию, 2-я (n=64) – дополнительно 0,1%-ный раствор эсцина лизината по 10,0 мл внутривенно капельно 5 дней и 2,5%-ный раствор тиотриазолина по 2,0 мл внутривенно 10 дней. В ходе исследования отмечено, что за период пребывания в больнице летальность в 1-й группе составила 15,4% (10/65), тогда как во 2-й она была несколько ниже – 10,9% (7/64): среди больных исходно средней степенью тяжести ИИ умер только 1 пациент 1-й группы, среди больных тяжелой степенью инсульта – 6 больных 1-й группы и 1 больной 2-й, среди больных крайне тяжелой степенью инсульта – 3 больных 1-й группы и 6 – 2-й.

Б.Г. Гафуров исследовал эсцина лизинат в составе комплексной терапии 49 пациентов с полушарным ИИ, поступивших в стационар не позднее 48 часов после его развития, 29 из которых (основная группа) с целью лечения и предупреждения отека головного мозга был назначен эсцина лизинат внутривенно капельно в разведении на 100 мл физиологического раствора по 10 мл 2 раза в сутки первые 6 дней, затем до 12-го дня по 5 мл 2 раза в сутки. При этом 10 пациентам основной группы эсцина лизинат был назначен в первые 12 часов после развития инсульта на догоспитальном этапе, тогда как остальным 19 больным лечение препаратом начинали уже при поступлении в стационар к концу 1-х или на 2-е сутки. По результатам данного исследования показано, что под влиянием препарата наблюдались ускоренное восстановление уровня бодрствования и регресс неврологического дефицита, улучшение биоэлектрической активности мозга и параметров вегетативной регуляции [19].

В другом исследовании [20] 40 больным ИИ эсцина лизинат (30 мл 0,1%-ного раствора в 200 мл физиологического раствора в течение 10 дней), этилметилгидроксипиридина сукцинат (100 мг внутривенно 10 дней, затем 125 мг внутрь 3 раза в сутки 1,5 месяца) и цитиколин (1000 мг внутривенно в течение 10 дней, затем внутрь по 2 мл 3 раза в сутки 30 дней) назначали в дополнение к основной терапии. Группа сравнения включила 40 больных ИИ, сопоставимых по полу, возрасту и основным клиническим характеристикам (средний балл по шкале тяжести инсульта, средний балл по шкале Ренкина). В этом исследовании различий в летальности в сравниваемых группах не выявлено, но в группе нейропротективной терапии отмечена тенденция к снижению летальности первые 3 суток ИИ. В группе нейропротективного лечения наблюдались более быстрое восстановление уровня сознания и неврологического дефицита, более значительное снижение степени инвалидизации. На 12-й день лечения средний балл по шкале Глазго составил 14,1±0,8 в группе нейропротективной терапии и 12,8±1,4 в группе сравнения, средний балл тяжести инсульта соответственно 5,5±3,8 и 6,6±4,8, средний балл по шкале Ренкина – 2,6±0,6 и 3,2±0,5, средний балл по индексу Бартел – 23,2±0,8 и 34,8±1,7. На основании этого исследования автор сделали резюме об эффективности комбинации нескольких нейропротекторов для больных ИИ и целесообразности включения эсцина лизината в комбинированную нейропротективную терапию.

В литературе представлены данные лечения церебральных гипертонических кризов с использованием эсцина лизината [21]. В данную работу были включены 86 пациентов с гипертоническим церебральным кризом, проходивших курс лечения в стационаре, разделенных методом рандомизации на две группы: 1-я – 43 пациента (23 мужчины и 20 женщин, средний возраст – 54,4±5,2 года), которым проводили стандартную антигипертензивную терапию (10 мг эналаприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида 2 раза в сутки); 2-я группа (контроль) – 43 пациента (22 мужчины и 21 женщина, средний возраст – 57,9±3,8 года), которым к стандартной терапии добавляли 0,1%-ный раствор эсцина лизината по 10,0 мл внутривенно капельно в течение 10 дней. В 1-й группе в течение 10 дней у 4 (9%) больных возникли повторные гипертонические кризы, во 2-й группе повторных гипертонических кризов не наблюдалось. Частота нормализации артериального давления (достижение целевых значений в течение 10 дней) была выше во 2-й группе (60% случаев), чем в 1-й (42%). В группе пациентов, принимавших эсцина лизинат, отмечено более выраженное улучшение субъективного самочувствия, снижение интенсивности головной боли, чем в группе пациентов, леченных только антигипертензивными средствами. Авторы объясняют положительное действие эсцина лизината на больных АГ его противоотечным действием, в частности предупреждением формирования вазогенного отека головного мозга, повышением тонуса мозговых вен, улучшением венозного оттока, и рекомендуют использовать эсцина лизинат в комбинированной терапии гипертонического церебрального криза, гипертонической энцефалопатии.

В исследовании, проведенном в отделе сосудистой патологии головного мозга ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии» НАМН Украины под руководством профессора Т.С. Мищенко, ставилась цель изучить эффективность и переносимость эсцина лизината в лечении ликворно-венозных нарушений у пациентов с хронической ишемией мозга. Все пациенты получали базисную терапию, согласно стандартам лечения больных хронической ишемией мозга (дисциркуляторной энцефалопатией), включающую антигипертензивные, гиполипидемические средства, антиагреганты. Пациенты основной группы наряду с базисной терапией ежедневно на протяжении 10 дней (1 раз в сутки в первой половине дня) получали эсцина лизинат – 0,1%-ный раствор по 10 мл внутривенно капельно в 50 мл физиологического раствора. По окончании 10-дневного курса лечения по сравнению с исходным состоянием отмечены нормализация линейной скорости кровотока в базальной вене Розенталя, уменьшение выраженности субъективных жалоб пациентов. По завершении курса лечения спонтанная пульсация церебрального участка ретинальной вены восстановилась у 94,7% пациентов основной группы и только у 2,7% пациентов контрольной, что дополнительно свидетельствовало о высокой эффективности исследуемого препарата [22].

Черепно-мозговая травма (ЧМТ)

ЧМТ является одной из наиболее распространенных причин смерти и инвалидности, главным образом у людей в возрасте до 40 лет, а также у пожилых [23]. Показатели ЧМТ с годами неуклонно растут и в настоящее время достигли масштабов эпидемии [23, 24]. Глобальные показатели заболеваемости ЧМТ варьируются от 91 до 546 случаев на 100 тыс. населения. Так, в США заболеваемость составляет более 2,5 млн, из которых около 12% приводят к госпитализация или смерти [25]. Статистика Всемирной организации здравоохранения показывает, что ЧМТ к 2020 г. превзойдет многие другие заболевания и будет основной причиной смерти и инвалидности [25].

Эпидемиологические данные по ЧМТ варьируются во всем мире, с точки зрения демографии и причинности. Последние данные указывают на первый пик заболеваемости в возрасте от 20 до 30 лет, второй – в возрасте старше 60 лет [26, 27]. Общие причины включают дорожно-транспортные происшествия, насилие, падения, профессиональные опасности, несчастные случаи в быту и контактные виды спорта [23, 26. 27].

Последствия повреждений головного мозга служат одной из важнейших проблем современной медицины, интерес к которой неуклонно возрастает во всем мире. Это объясняется устойчивой тенденцией к росту как частоты (достигает 30–50% всех видов травм в мирное время), так и тяжести ЧМТ. Более чем актуальной остается проблема реабилитации последствий ЧМТ, особенно боевого происхождения, требующая разработки новых методов лечения данных больных с учетом специфики поражения и индивидуальных психофизиологических особенностей пострадавшего, что имеет большое практическое значение [28]. Для ЧМТ характерен вазогенный отек мозга, в основе которого лежит нарушение (повышение) сосудистой проницаемости, в результате чего происходит как отек самой сосудистой стенки, так и выход жидкости перивазально с отеком тканей, в т.ч. и ткани мозга, в результате скопления жидкости, прежде всего в межклеточном пространстве [29]. Это приводит к нарушению мозгового кровообращения на микроциркуляторном уровне. Таким образом, мозговой кровоток нарушается в результате как отека стенки сосудов, так и экстравазальных воздействий. Кроме того, нарушается и отток крови из полости черепа с развитием т.н. венозной гипертензии. При этом страдает и гематоэнцефалический барьер.

Влияние эсцина лизината показано в экспериментах на животных, выполненных в Харьковском ГНЦЛС [30]. Препарат уменьшал выраженность травматического отека на 57%, увеличивал кровообращение в микроциркуляторном русле, оказывал антиэксудативное и анальгетическое действия при различных видах воспаления.

В одном из ранних клинических исследований терапевтическая эффективность и переносимость препарата изучены на 140 пациентах с тяжелой ЧМТ. У всех больных помимо другой черепной патологии выявлены значительные одиночные, чаще множественные, очаги ушиба головного мозга с сопутствующим травматическим отеком. Терапевтическая эффективность и переносимость препарата оценивали на основании клинических данных, инструментальных и лабораторных методов обследования больных. Обследование больных проводилось при поступлении, перед началом лечения препаратом, в процессе лечения ежедневно и по его окончании. Эсцина лизинат применяли по 10 мл 2 раза в сутки. В особо тяжелых случаях и при пролабировании мозга в рану применяли максимально допустимую дозу в 25 мл. В ходе исследования показано, что у всех больных основной группы (получали эсцина лизинат) отмечен отчетливый положительный клинический эффект, который выявлялся уже через 16–18 часов от начала лечения препаратом и отчетливо проявлялся через 24–48 часов. Препарат способствовал быстрому регрессу клинической симптоматики и восстановлению функциональной активности головного мозга: отчетливо улучшал общее состояние больных (на 5–8 баллов по шкале комы Глазго), уменьшал степень общемозговых и очаговых неврологических нарушений; глубины нарушений сознания, психоэмоциональных и интеллектуально-мнестических функций, ориентировки в месте, времени, обстоятельствах, а также выраженность менингеального синдрома [31].

В более позднем исследовании эсцина лизинат применяли 99 взрослых и 35 детей с тяжелой ЧМТ [32]. У больных, получавших препарат, наблюдалось более быстрое улучшение состояния, восстановление неврологических функций. На 7-е сутки от момента ЧМТ у пациентов, получавших эсцина лизинат, отмечено улучшение состояния по шкале комы Глазго (12,08 и 11,5 баллов соответственно; р<0,05), чем у находившихся на стандартном лечении.

В клинико-лабораторном исследовании, проведенном В.Е. Аваковым и соавт., были обследованы 60 пациентов в возрасте 23–72 лет (38 мужчин, 22 женщины) с острой ишемией головного мозга, обусловленной ЧМТ, с нарушениями сознания в виде глубокого оглушения, комы [33]. Всех больных распределили на две сопоста-вимые по полу, возрасту и диагнозу группы в зависимости от вида применяемой интенсивной терапии: 1-я – 28 (46,7%) пациентов, получавших стандартную интенсивную терапию блокаторами натриевых и кальциевых каналов (лидокаина гидрохлорид, нимодипин), препаратами гидроксиэтилкрахмала для улучшения реологических свойств крови, профилактические мероприятия в отношении развития гиперперфузии головного мозга (поддержание умеренной артериальной гипотензии на начальных этапах после операции), антиоксидантную терапию, мониторинг внутричерепного давления (ВЧД) и церебрального перфузионного давления (ЦПД), удерживаемого на уровне 70–90 мм рт.ст.; 2-я – 32 (53,3%) пациента, получавших эсцина лизинат в форме 0,1%-ного раствора для инъекций, вводимого 2 раза в сутки с интервалом 12 часов по 10 мл в разведении 20 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия внутривенно медленно. Длительность лечения составила 8 суток. В результате проведенного лечения наибольший регресс очаговой неврологической симптоматики и клинических синдромов наблюдали во 2-й группе. У больных, получавших препарат наряду со стандартной терапией, регресс неврологической симптоматики происходил на 3–4 суток раньше и был более выраженным по сравнению с пациентами 1-й группы. По результатам исследования был сделан вывод, согласно которому положительный эффект эсцина лизината в комплексной терапии синдрома острой ишемии мозга проявляется в ускорении выхода пациентов из комы, улучшении уровня ЦПД в более ранние сроки и улучшении когнитивных функций после выхода из комы по сравнению с пациентами, получавшими только стандартную терапию [33].

Недавно был опубликован крупный мета-анализ лечения пациентов с ЧМТ и острыми нарушениями мозгового кровообращения [34]. Представлен мета-анализ клинических исследований эффективности и безопасности эсцина лизината у больных данной категории. В мета-анализ были включены результаты 12 исследований с участием 1728 больных всех возрастных групп, из которых 727 дополнительно к базисной терапии получали эсцина лизинат, раствор для инъекций. Оценивались следующие параметры: изменение ВЧД, изменение по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale), изменение по шкале комы Глазго (ШКГ), шкале исходов Глазго, летальность. Было установлено, что у пациентов, получавших эсцина лизинат, ВЧД уменьшилось в среднем на 21,87%, в то время как у больных, получавших только базисную терапию, данный показатель уменьшился только на 6,63%. Показатели ШКГ в группе применения эсцина лизината увеличились на 66,89%, в то время как в группе, где применялась только базисная терапия, увеличение составило 40,61%. Значения NIHSS уменьшились на 47,10% при применении эсцина лизината, а при получении только базисной терапии – на 30,15%. В группе эсцина лизината летальность была на 10,75% меньше, чем в группе пациентов, получавших только базисную терапию.

Заключение

Таким образом, в ряде исследований показаны эффективность и безопа-сность использования эсцина лизината для пациентов с ЧМТ и острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения.