Введение

Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и широким спектром внесуставных проявлений (ВП) [1–8].

К наиболее частым ВП РА относится легочная патология (ЛП), которая может проявляться поражением бронхиального дерева, плевры, паренхимы легких (интерстициальное поражение легких – ИПЛ), ревматоидными узелками, синдромом Каплана [9–11]. Необходимо напомнить о первом упоминании ЛП при РА, датированном 1948 г., когда P. Ellman и R. Ball [12] представили результаты морфологического исследования легких с фиброзной перестройкой паренхимы у трех пациентов с РА. В последующем проведенные работы показали актуальность ИПЛ для больных РА [13–18]. Наличие ИПЛ влияет на выбор терапевтической тактики для больных РА [19–21]. Течение ИПЛ может осложняться вероятным токсическим эффектом используемых для лечения РА ряда базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), таких как метотрексат (МТ), лефлуномид [22, 23], а также генно-инженерных биологических препаратов – ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНО-α) [24, 25].

ИПЛ, индуцированное метотрексатом, служит моделью ЛП больных РА, связанной с проводимой противовоспалительной терапией. Первые сведения об ЛП, проявившейся во время лечения метотрексатом детей с лейкемией, представлены в 1969 г. [26]. Уже в 1983 г. J.A. Engelbrecht et al. обнаружили ЛП у больных РА на фоне терапии низкими дозами МТ [27].

ЛП, ассоциированная с терапией МТ, выявляется среди 0,3–8% пациентов, получавших МТ при ревматических заболеваниях, включая РА [28]. В то же время C. Salliot и D. van der Heijde, анализируя трехгодовую терапию 3463 пациентов с РА, получавших МТ [29], обнаружили лишь 15 случаев MT-индуцированной ЛП. В другом исследовании выявлено пять случаев MT-пневмонита (0,9%) среди 551 пациента с РА [30]. По результатам мета-анализа, включившего 21 исследование, R. Conway et al. показали, что терапия MT не повышает риска развития неблагоприятных респираторных проявлений, а также не выявляет различий в показателях смертности от ЛП у больных РА, которые получали или не получали МТ в качестве базисной противовоспалительной терапии [31].

Клиника ЛП, ассоциированная с терапией МТ

ЛП, индуцированная МТ, может проявляться в виде острого/подострого пневмонита [32], в то же время хронически протекающий пневмонит встречается нечасто [33]. Таким образом, MT может вызывать острый и подострый гиперчувствительный пневмонит, интерстициальный фиброз, острое повреждение легких с некардиогенным отеком легких, организующуюся пневмонию, сухой и экссудативный плеврит в легких [34]. Наиболее частой формой ЛП служит острый интерстициальный аллергический пневмонит. При этом клиническая симптоматика (одышка, лихорадка и непродуктивный кашель) развивается после нескольких дней или недель терапии низкими дозами MT и проявляется в острой форме с постепенным переходом в подострое течение [35], а может прогрессировать вплоть до появления острой дыхательной недостаточности [36].

Обычно патология легких проявляется в течение первого года терапии МТ [37], а прогрессирование хронического пневмонита и появление признаков дыхательной недостаточности происходят в течение нескольких недель или месяцев, кроме того, сообщается о пяти случаях летального исхода [37, 38].

В одном из исследований, проведенном J. K. Dawson et al., доказательств того, что MT индуцирует легочный фиброз у больных РА, выявлено не было, при этом оценивались респираторная симптоматика и показатели функциональных легочных тестов (ФЛТ) [39]. Кроме того, у пациентов с РА-индуцированным фиброзом легких MT в начале исследования не вызывал ухудшения показателей функции внешнего дыхания (ФВД) [40]. Похожие результаты получены в работе V. Cottin et al., где в отношении 96 пациентов с РА, лечившихся МТ, проводилась ежегодная оценка параметров ФЛТ [41]. Кроме того, N.J. Cook et al. представили сведения об умеренно выраженном субклиническом снижении ФВД у 124 больных РА, которые в течение года получали терапию низкими дозами MT [42]. Несмотря на статистически значимые изменения параметров ФЛТ, исследователи не рекомендуют систематическое исследование ФВД больных, получающих MT, поскольку мониторинг параметров ФЛТ не смог предсказать MT-индуцированный пневмонит у четырех находившихся под наблюдением больных [42]. Однако M.E. Khadadah et al. выявили значительное снижение ФВД у 55 пациентов с РА и рекомендовали проводить динамическое исследование функции легких [43].

На сегодняшний день патогенетические звенья MТ ЛП остаются не до конца изученными. Морфологическая картина гиперчувствительного интерстициального пневмонита проявляется небольшими гранулемами без некроза. При этом увеличение числа эозинофилов и лимфоцитов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа прямо коррелирует с периферической эозинофилией, клинической картиной больного и нормализуется после приема глюкокортикостероидов (ГКС) [43]. В то же время прямое токсическое действие МТ на легкие предполагает накопление препарата в легочной ткани с повреждением легочной структуры и обнаружение атипичных клеток при биопсии, однако отсутствие связи между дозировкой или продолжительностью терапии MТ и легочным повреждением свидетельствует против этой гипотезы и предполагает другой механизм развития [44, 45].

Диагностика MT-индуцированной ЛП

Поскольку MT-индуцированная ЛП не имеет патогномоничных признаков, диагноз определяется с учетом клинических проявлений, компьютерно-рентгенологического исследования легких, параметров ФЛТ, а также, что важно, улучшения состояния после отмены препарата. При проведении компьютерной томографии высокого разрешения выявляются диффузные интерстициальные инфильтраты и зоны «матового стекла» [46, 47].

ФВД обычно демонстрирует рестриктивный тип нарушения вентиляции легких и сопровождается снижением диффузионной способности легких [48]. Тем не менее корреляции между тяжестью ЛП, ассоциированной с приемом MT и параметрами функции внешнего дыхания, выявлено не было, а также не была определена необходимость мониторинга ФВД у больных РА с целью ранней диагностики MT-индуцированного ЛП [42–47]. Показатели ФВД рекомендуется исследовать при появлении одышки [37], при этом в бронхиальной лаважной жидкости выявляют увеличение соотношения CD4/CD8 [49]. Проведение биопсии легкого требуется не всегда, особенно если больные быстро реагируют на отмену MT, но может быть полезным в некоторых других случаях. При остром или подостром пневмоните обычно повреждаются эпителиальные клетки и альвеолоциты II типа, происходит лимфоцитарная или реже эозинофильная инфильтрация интерстиция [48]. Альвеолярный отек и диффузные альвеолярные повреждения характеризуют тяжелые, острые случаи при хроническом пневмоните, обычно отмечаются обширные участки фиброза и сотовой перестройки легких [37].

Факторы риска MT-индуцированной ЛП

В результате проведенных исследований определены факторы риска MT ЛП: возраст старше 60 лет, ассоциированная с РА патология легких и плевры, сахарный диабет, а также использование в терапии ряда других БПВП (сульфасалазин, препараты золота, D-пеницилламин) [32].

Кроме того, к дополнительным факторам риска отнесены перенесенные заболевания легких с интерстициальными инфильтратами на рентгенограммах [50].

Принципы терапии MT-индуцированной ЛП

Тактика терапии МТ-индуци-рованной ЛП основана на исключении из терапии МТ и назначении ГКС [45, 51], особенно больным, у которых респираторная симптоматика сохраняется и после отмены МТ.

Заключение

Таким образом, на развитие легочной патологии при РА могут влиять иммуновоспалительный процесс, инфекция, а также терапия базисными противовоспалительными препаратами. Прогноз MT-ассоциированной острой/подострой ЛП, как правило, благоприятный. В то же время у части больных в последующем сохраняются признаки дыхательной недостаточности. В одной из проведенных работ сделан анализ 123 случаев пневмонита, индуцированного терапией MT, в т.ч. 62 случая при РА, при этом сообщалось о 13%-ной смертности при вторичной ЛП [30]. Наконец, необходимо отметить, что, несмотря на наличие сведений об успешном возобновлении терапии МТ [42], прибегать к такой тактике не рекомендуется.