The efficacy and safety of mepolizumab in severe eosinophilic asthma: a literature review


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.11.10-20

B.A. Chernyak, I.I. Vorzheva

Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education – Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Irkutsk, Russia
The review presents modern ideas about severe eosinophilic bronchial asthma (SEBA); in this disease, a central role in the regulation and increased activation of eosinophils is played by the cytokines associated with this asthma phenotype, including interleukin-5. In this regard, in recent years, targeted therapy for SEBA using anti-interleukin-5 drugs, including mepolizumab, has been actively developing. A number of clinical studies carried out in accordance with the modern requirements of evidence-based medicine have demonstrated that a decrease in the level of eosinophilia that develops during treatment with mepolizumab in patients with SEBA is accompanied by a decrease in the frequency of exacerbations, improved control of the disease and lung function, and improved quality of life. The clinical effect of mepolizumab is independent of atopic status and eosinophilia level. Given the frequent combination of SEBA with polypous rhinosinusitis, data on the clinical efficacy of mepolizumab in this comorbid pathology, which significantly aggravate the condition of patients, deserve attention. The results of the studies analyzed and generalized in the review allow the authors to conclude that the wider introduction of mepolizumab for the treatment of SEBA patients is feasible.
Keywords: severe eosinophilic bronchial asthma, interleukin-5, mepolizumab

Введение

В настоящее время бронхиальная астма (БА) рассматривается как гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей. Гетерогенность проявляется вариабельностью клинических и функциональных признаков, особенностями течения (степенью тяжести) и исходами болезни, а также различными патофизиологическими механизмами и клетками воспаления [1, 2]. Большинству пациентов современная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и длительно действующими β2-адреноагонистами (ДДБА) позволяет достигать контролируемого (полностью или частично) течения БА. Однако у 5–10% больных астмой наблюдается более тяжелое рефрактерное течение болезни с плохим контролем, частыми обострениями, требующими применения системных глюкокортикостероидов (СГКС), ускоренной потерей функции легких, несмотря на интенсивное лечение [3].

Определение и медико-социальное значение тяжелой бронхиальной астмы

В 2014 г. ERS (European Respiratory Society) совместно с ATS (American Thoracic Society) было принято определение, в соответствии с которым БА считается тяжелой, если для поддержания ее контроля требуются высокие дозы ИГКС в сочетании со вторым препаратом базисной терапии (и/или СГКС) или же контроль не достигается, несмотря на такое интенсивное лечение [3]. В дальнейшем руководством GINA (Global Initiative for Asthma) было уточнено, что тяжелая БА требует лечения, соответствующего 4–5-й ступеням терапии [4]. Аналогичные международным критериям тяжелой БА используются и в национальных рекомендациях [5, 6].

Во всех этих документах подчеркивается, что неконтролируемая и тяжелая БА не равнозначные понятия. Тяжелой считается астма, которая не контролируется, несмотря на приверженность пациента к максимально оптимизированной терапии, при наиболее полном устранении триггерных факторов и адекватном лечении коморбидной патологии. Тяжесть БА у пациентов, получающих лечение, оценивается ретроспективно (обычно через несколько месяцев), исходя из объема терапии, необходимого для контроля симптомов и обострений. Тяжелую БА нередко называют «тяжелой рефрактерной астмой», поскольку она определяется как невосприимчивая к лечению высокими дозами ИГКС [3]. Однако с появлением таргетной терапии понятие «рефрактерная БА» значительно сузилось. Поэтому в ретроспективную оценку тяжести БА в настоящее время включают и ответ на лечение иммунобиологическими препаратами (5-я ступень по GINA), в т.ч. если после их отмены течение астмы вновь ухудшается [4].

Именно тяжелая БА в наибольшей степени ассоциирована с низким качеством жизни, снижением и потерей трудоспособности, высокой частотой обострений и госпитализаций, в т.ч. в отделения реанимации и интенсивной терапии с интубацией трахеи и искусственной вентиляцией легких. В случае проведения искусственной вентиляции легких у больных астмой летальность достигает 7% [5].

С тяжелой астмой связаны очень высокие расходы здравоохранения из-за стоимости лекарств, врачебных посещений, госпитализаций, а также затрат на лечение побочных эффектов СГКС. Показано, что расходы здравоохранения на одного пациента с БА выше, чем при сахарном диабете 2 типа, инсульте или хронической обструктивной болезни легких, а затраты на тяжелую неконтролируемую астму составляют более 60% от стоимости лечения всех больных БА [4]. Пациенты с тяжелой астмой и их семьи также несут значительное финансовое бремя не только в связи с расходами на медицинскую помощь и лекарства, но и из-за потерянных доходов и ограничений в выборе карьеры.

Тяжелая эозинофильная бронхиальная астма

Многие годы тяжелая БА остается предметом многочисленных исследований, в которых анализируются особенности клинических, молекулярных и воспалительных эндо- и фенотипов этого заболевания [7–10]. И хотя в настоящее время отсутствует общепринятая классификация фенотипов, субфенотипов и эндотипов БА, в клинической практике определяют фенотипы астмы, которые достаточно просто идентифицируются с помощью рутинных методов диагностики. Часто выделяют такие фенотипы БА, как аллергическая, неаллергическая, поздно возникшая, с фиксированной обструкцией дыхательных путей, у больных ожирением [1, 11].

По характеру воспаления около 20 лет назад вычленили по меньшей мере 2 фенотипа тяжелой БА: эозинофильная и нейтрофильная [12, 13].

С помощью гистохимического изучения биоптатов слизистой оболочки бронхов у больных рефрактерной стероидзависимой БА показано, что утолщение базальной мембраны наблюдается только при эозинофильном характере воспаления и коррелирует с количеством тканевых эозинофилов. У тех же пациентов в анамнезе чаще отмечалась интубация во время тяжелых обострений БА и регистрировались функциональные признаки вовлечения мелких дыхательных путей.

В более поздних исследованиях была подтверждена зависимость тяжести течения БА от уровня эозинофилии крови (ЭК). Так, например, в британском когортном исследовании, включившем более 130 тыс. больных БА, 16% пациентов исходно имели ЭК >400 клеток/мкл. В течение 1 года наблюдения у них было на 42% выше число тяжелых обострений и на 28% чаще наблюдались обращения к врачу по поводу респираторной патологии, а также отмечалась более низкая частота контроля заболевания. При каждом увеличении содержания эозинофилов на 50 клеток/мкл по сравнению с референтной группой (<200 клеток/мкл) частота обострений нарастала, а отношение шансов для достижения контроля снижалось [14]. В другом современном исследовании ЭК >300 клеток/мкл была выявлена у 130 (26%) из 491 больного БА с дебютом во взрослом возрасте [15]. По сравнению с пациентами с меньшей ЭК у них были хуже контроль астмы и большая частота обострений, несмотря на лечение более высокими дозами ИГКС, они более чем в 2 раза чаще находились на поддерживающей терапии СГКС. У многих из этих больных отмечались низкие показатели функции внешнего дыхания, признаки фиксированной бронхиальной обструкции и «воздушных ловушек», а также повышение содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO). Кроме того, у них значительно чаще диагностировали назальный полипоз при эндоскопии и изменения в придаточных пазухах носа по данным компьютерной томографии (КТ).

Еще одно крупное исследование с изучением ретроспективной и проспективной когорт больных астмой с ЭК ≥400 клеток/мкл вновь продемонстрировало ассоциацию высоких уровней эозинофилии и FeNO со снижением показателей бронхиальной проходимости, возрастанием гиперреактивности бронхов, увеличением частоты риносинусита (РС) и полипоза носа [16]. В проспективной когорте, наблюдаемой в течение 12 месяцев, были подтверждены различия субгрупп больных БА в зависимости от уровня эозинофилии: при высоких значениях ЭК контроль астмы был хуже, а обострения чаще по сравнению с «неэозинофильной» группой.

Также изучались особенности БА в зависимости от наличия или отсутствия сочетанной эозинофилии крови и мокроты [15,16]. Исследовалась индуцированная мокрота, в которой за пороговый уровень эозинофилии принималось значение 3%. Конкордантность тканевого и системного эозинофильного воспаления с наибольшей частотой обнаруживалась у больных с высокой ЭК, в то же время были выделены подгруппы пациентов с эозинофилией мокроты, не сопровождаемой ЭК. Именно при таком локальном эозинофильном воспалении наблюдаются лучшие результаты лечения ИГКС и, напротив, конкордантное системное и тканевое воспаление плохо отвечает на топические ГКС, особенно в низких/средних дозах. Кроме того, в подгруппах больных БА с сочетанием эозинофилии крови и мокроты концентрируются пациенты с вовлечением в патологический процесс носа, придаточных пазух и мелких дыхательных путей, что позволило авторам сделать заключение, согласно которому такая эозинофильная астма несет черты системного заболевания [15, 16].

Результаты многочисленных исследований эозинофильных болезней, достижения в понимании механизмов их развития, разработка и внедрение таргетных биологических препаратов стали основанием для принятия в 2017 г. консенсуса ERS по тяжелой эозинофильной БА (ТЭБА). Целью этого краткого руководства для лечащих врачей стало определение возможных критериев ТЭБА, в нем содержатся практические указания, кто и как должен вести этих пациентов [17]. В консенсусе подчеркивается, что раннее выявление больных ТЭБА имеет важное значение для полноценного лечения и улучшения прогноза болезни. Однако идентифицировать этих пациентов в повседневной практике не всегда просто, в т.ч. в связи с противоречиями самого определения фенотипа ТЭБА. Этот фенотип был по-разному описан в литературе, но доминировала точка зрения, согласно которой для ТЭБА кроме выраженного эозинофильного воспаления характерно преимущественно позднее начало болезни.

В настоящее время предполагается, что ТЭБА, возникшая во взрослом возрасте и характеризующаяся персистирующим ограничением воздушного потока, дистальным воспалением и воздушными ловушками, а также вовлечением верхних дыхательных путей в виде полипозного РС (ПРС), – это отдельный (самостоятельный) фенотип тяжелой астмы. Его признаки, выявленные в различных исследованиях, далеко не всегда встречаются «в полном наборе» у всех пациентов. В связи с этим в консенсусе ERS предложены диагностические критерии, помогающие в максимальной степени охарактеризовать этот паттерн БА (см. таблицу).

При обсуждении диагностических критериев ТЭБА следует обратить внимание практикующих врачей на то, что тяжелая эозинофильная и тяжелая аллергическая (атопическая) БА – не синонимы, хотя между ними возможен перекрест. Так, в исследовательской программе по изучению тяжелой БА (SARP – Severe Asthma Research Program) атопический вариант астмы был диагностирован не менее чем у 60% больных с тяжелым течением болезни [7]. В этом исследовании был проведен один из первых кластерных анализов, на основании которого было выделено пять кластеров БА. Три кластера представлены аллергической БА с дебютом в детском возрасте, два из которых характеризовались легким или среднетяжелым течением и благоприятными исходами (кластеры 1 и 2), один – тяжелым течением с выраженной, но вариабельной обструкцией бронхов (кластер 4). В 5-м кластере оказалась тяжелая БА с поздним дебютом и фиксированной бронхиальной обструкцией, чаще наблюдавшаяся у женщин. Атопия в этом кластере выявлена у 66% пациентов, что свидетельствует о возможности развития аллергической БА во взрослом возрасте. У многих пациентов с тяжелой атопической астмой в 4-м и 5-м кластерах отмечалась эозинофилия, а также наблюдалась патология придаточных пазух носа в 45 и 53% случаев соответственно. В уже цитировавшемся выше исследовании, касавшемся конкордантности тканевой и системной эозинофилии при тяжелой неконтролируемой БА, среди пациентов с ЭК ≥400 клеток/мкл атопия выявлялась в 65–68% случаев [16]. Таким образом, под «зонтиком» ТЭБА кроме неаллергической может быть и тяжелая атопическая астма. Это связано с многообразной ролью эозинофилов при аллергии, которые не только являются агрессивными эффекторными клетками поздней фазы IgE-опосредованных реакций, но они и активно вовлечены в регуляцию иммунного ответа, связанного с Т-хелперами 2-го типа (Th2), продуцируя иммунорегуляторные цитокины и непосредственно взаимодействуя с Т-лимфоцитами и дендритными клетками. Эозинофилы играют важную роль в формировании персистирующего аллергического воспаления и тканевом повреждении, а также в хронизации болезни, включая механизмы тканевого ремоделирования [18].

И наконец, еще один вариант ТЭБА – это аспирин-индуцированное респираторное заболевание (АИРЗ), наиболее часто включающее триаду признаков: БА, ПРС, гиперчувствительность к аспирину и нестероидным противовоспалительным препаратам. К характерным особенностям АИРЗ относится выраженная эозинофильная инфильтрация верхних и нижних дыхательных путей [19, 20].

Таким образом, не только тяжелая БА в целом, но и ТЭБА является гетерогенным заболеванием, включающим разные фенотипы. В то же время, по современным представлениям, в основе перечисленных вариантов ТЭБА лежит один патофизиологический процесс (эндотип) – Т2-тип воспаления, который характеризуется аномальной продукцией цитокинов не только Th2-лимфоцитами, но и врожденными лимфоидными клетками 2-го типа (ILC2 – innate lymphoid cells type 2). То есть при Т2-типе воспаления в патологический процесс вовлечены как адаптивный, так и врожденный иммунитет, промоторами которого могут быть не только аллергены, но и бактерии, вирусы, ирританты, аэрополлютанты и другие неантигенные субстанции, стимулирующие высвобождение из дыхательного эпителия «алармических» цитокинов: интерлейкинов (ИЛ-33, -25) и тимического стромального лимфопоэтина (TSLP – thymic stromal lymphopoietin), которые активируют ИЛ-C2. Эозинофильное воспаление обусловлено Т2-типом воспаления при различных заболеваниях, таких как неаллергическая ТЭБА, атопическая БА, АИРЗ, ПРС, эозинофильный эзофагит, атопический дерматит и др. [9, 17, 20].

Интерлейкин-5 и возможности воздействия на эозинофильное воспаление

На протяжении длительного времени основными препаратами для подавления воспаления, в т.ч. эозинофильного, при лечении БА были ГКС. Однако, как уже отмечалось, ТЭБА для части больных остается рефрактерной даже при использовании высоких доз ИГКС в сочетании с ДДБА, что диктует необходимость внедрения в клиническую практику новых, основанных на персонализированном подходе методов лечения, учитывающих патотогенетические особенности эндотипа БА [4]. Одно из таких направлений – использование таргетной (целевой) терапии на 5-й ступени ТЭБА с применением анти-ИЛ-5-препаратов. Предпосылкой к разработке лекарств этой группы стало следующее обстоятельство: именно ИЛ-5, избыточно продуцируемый при ТЭБА, играет ключевую роль при эозинофильном воспалении: активирует созревание, дифференцировку и пролиферацию эозинофилов, их миграцию в респираторный тракт, а также способствует выживанию зрелых клеток и стимулирует их цитотоксичность [9]. Действие ИЛ-5 реализуется через α-субъединицу специфичного рецептора (ИЛ-5-Rα), экспрессируемого на эозинофилах и в меньшей степени базофилах [21].

В России к настоящему времени зарегистрировано два препарата таргетной терапии, связывающих ИЛ-5 и таким образом влияющих на регулирование количества эозинофилов в периферической крови и легочной ткани: моноклональные антитела к ИЛ-5 – меполизумаб и реслизумаб [22].

Меполизумаб – это гуманизированное моноклональное IgG1-антитело, которое с высокой специфичностью связывается с ИЛ-5, тем самым предотвращая его соединение с α-цепью рецептора ИЛ-5-Rα на эозинофилах и базофилах, и снижает количество эозинофилов как в мокроте, так и в крови. Высокоселективный характер связывания меполизумаба с ИЛ-5 (в наномолярных дозах) не влияет на биологическую активность других цитокинов, чем объясняется в целом низкая частота его системных побочных эффектов [21].

Меполизумаб при лечении ТЭБА: эффективность и безопасность

В 2009 г. были опубликованы результаты двух рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в небольших группах больных тяжелой БА, характеризующейся рецидивирующими обострениями и эозинофильным воспалением, резистентным к ИГКС и СГКС [23, 24]. В обоих РКИ было показано, что меполизумаб эффективно уменьшает частоту обострений астмы и уровень эозинофилов как в крови, так и в индуцированной мокроте при ежемесячном внутривенном введении в дозе 750 мг, а у больных стероидзависимой БА препарат значительно снижает потребность в преднизолоне после применения в течение 4 месяцев [24]. В более длительном из этих исследований, продолжавшемся в течение 1 года, была получена дополнительная важная информация [23]. КТ, проведенная до и после 12 ежемесячных внутривенных инфузий меполизумаба, показала значительное уменьшение толщины и общей площади стенок дыхательных путей по сравнению с плацебо. Полученные результаты свидетельствуют о возможном тормозящем действии меполизумаба на ремоделирование бронхов, что особенно актуально при тяжелой БА. Эти данные корреспондируют с предыдущими наблюдениями о способности меполизумаба уменьшать отложение белков внеклеточного матрикса в ретикулярной базальной мембране слизистой оболочки бронхов, а также снижать уровень трансформирующего фактора роста-β1 (ТФР-β1) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [21]. Таким образом, потенциальный антиремоделирующий эффект меполизумаба, весьма вероятно, связан с его угнетающим действием на эозинофилы, которые служат клеточными источниками ТФР-β1, одного из наиболее важных факторов роста, способствующего структурным изменениям дыхательных путей при астме [18].

Первоначальные данные о положительном эффекте меполизумаба для больных ТЭБА позднее были подтверждены в крупном многоцентровом РКИ DREAM [25]. Более чем 600 пациентов с ТЭБА, характеризующейся частыми тяжелыми обострениями, были распределены в 4 группы, получившие с 4-недельными интервалами 13 внутривенных инфузий плацебо или 1 из 3 доз меполизумаба (75, 250 или 750 мг). При всех используемых дозах меполизумаб эффективно снижал уровень эозинофилов в крови и мокроте, а также частоту обострений БА на 39–52% независимо от уровня IgE и атопического статуса.

В 2014 г. опубликованы результаты двух других РКИ (MENSA и SIRIUS) по оценке эффективности меполизумаба для пациентов с ТЭБА, которые в предыдущем году перенесли более двух обострений, требовавших лечения СГКС, несмотря на использование высоких доз ИГКС в комбинации с дополнительными противоастматическими препаратами [26, 27]. В крупном исследовании MENSA, включившем 576 человек, пациенты получали плацебо или меполизумаб в дозе 75 мг внутривенно или 100 мг подкожно каждые 4 недели на протяжении 32 недель. Обе дозы меполизумаба вызывали достоверное уменьшение числа обострений астмы на 47 и 53% соответственно, а также значительное улучшение качества жизни и контроля БА [26].

В последующем («post hoc») анализе результатов исследования MENSA изучалось возможное влияние на эффективность меполизумаба объема или вида базисной терапии, получаемой пациентами [28]. Оценивалась среднегодовая частота клинически значимых обострений у пациентов, получавших меполизумаб или плацебо, на фоне разного количества препаратов (ИГКС + 1, 2 или ≥3 контролирующих средств) и их типа (ИГКС, ДДБА, тиотропий, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ксантины, недокромил/кромолин натрия). Уменьшение частоты обострений при применении меполизумаба по сравнению с плацебо было выявлено во всех группах, но наибольшее снижение отмечено в подгруппе максимальной базисной терапии (ИГКС + ≥3 других препаратов, включая тиотропий), в которой больные, вероятно, имели наибольшее бремя заболевания. Эти данные свидетельствуют, что меполизумаб может быть эффективным вариантом терапии даже для самых трудных для лечения пациентов с ТЭБА.

В исследовании SIRIUS с участием 135 больных оценивали возможность снижения дозы СГКС у стероидзависимых больных на фоне лечения меполизумабом подкожно в дозе 100 мг 1 раз в 4 недели в течение 20 недель. Меполизумаб оказывал стероид-спарринг-эффект, приводя к редукции дозы преднизолона на 50% по сравнению с плацебо [27]. Несмотря на снижение поддерживающей дозы СГКС, частота обострений БА уменьшалась, а контроль астмы и качество жизни пациентов улучшались. Кроме того, в обоих исследованиях зафиксировано умеренное возрастание объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1).

Продолжением исследований MENSA и SIRIUS было открытое 52-недельное исследование COSMOS, целью которого стала оценка долговременной эффективности и безопасности меполизумаба для 651 пациента [29]. Было показано, что клинический эффект, достигнутый в закрытой фазе, включая значительное снижение ежегодной частоты обострений БА и ежедневной дозы СГКС, при продолжении лечения сохраняется.

Важным аспектом применения таргетных иммунобиологических препаратов является их безопасность. В исследованиях DREAM, MENSA, SIRIUS [25–27] отмечен благоприятный профиль безопасности меполизумаба, сопоставимый с таковым плацебо, за исключением небольшого увеличения частоты развития местных реакций при подкожном введении. Не было сообщений об анафилаксии, что в дальнейшем было подтверждено в открытом исследовании COSMOS, в котором 651 пациенту сделано по 13 инъекций препарата [27]. Во всех этих РКИ положительные результаты на наличие антител к меполизумабу встречались нечасто, их титры были, как правило, низкими и со временем уменьшались. Случаев выявления нейтрализующих антител не зарегистрировано.

Авторы Кокрановского обзора, выполненного в 2017 г. и посвященного анализу клинических исследований препаратов, связывающих ИЛ-5 (меполизумаб, реслизумаб), и блокатора рецепторов ИЛ-5 (бенрализумаб) в лечении БА [30], отметили, что они не увеличивают совокупной частоты серьезных нежелательных явлений по сравнению с плацебо. Обобщенный анализ исследований меполизумаба показал даже снижение их частоты за счет серьезных нежелательных явлений, связанных с обострениями БА.

Важным этапом изучения эффективности и безопасности меполизумаба было проведение длительного открытого исследования COLUMBA [31], в которое включались пациенты, участвовавшие в исследовании DREAM [25]. Наблюдение за больными ТЭБА, получавшими на фоне стандартной базисной терапии каждые 4 недели подкожно 100 мг меполизумаба, продолжалось до 4,5 лет; общее время терапии составило 1201 пациенто-год. Исследование подтвердило эффективность меполизумаба в отношении снижения частоты обострений и улучшения контроля заболевания. За период наблюдения среднее количество обострений БА в пересчете на 1 год составило 0,68 на каждого участника, а их общая частота снизилась на 61%, 33% больных не перенесли ни одного обострения за все время исследования. В отдельных подгруппах пациентов, стратифицированных на основе количества эозинофилов крови до лечения (>150 клеток/мкл, >300, >400, >500 клеток/мкл), частота обострений на фоне терапии меполизумабом оказалась одинаковой. Не было отмечено различий и при сравнении больных с ранним (<30 лет) и поздним (>30 лет) началом БА, у которых было зарегистрировано 0,69 и 0,67 обострения в год соответственно. Следует подчеркнуть, что авторы наблюдали несколько более высокую частоту обострений у пациентов с сопутствующим хроническим РС (1,04 против 0,69 обострения в год у больных без РС). В процессе лечения содержание эозинофилов в крови уменьшилось на 78% к 4-й неделе (в среднем с 240 до 50 клеток/мкл) и оставалось таким же в течение всего периода мониторинга.

В исследовании COLUMBA были также отмечены благоприятный профиль безопасности и низкая иммуногенность препарата, кроме того, не обнаружено формирования толерантности к меполизумабу. Количество злокачественных новообразований, диагностированных во время терапии, не превышало стандартных показателей для лиц соответствующего пола и возраста в США, по данным регистра онкологических заболеваний.

Таким образом, результаты клинических исследований меполизумаба при ТЭБА ответили на многие поставленные вопросы: показано достоверное снижение частоты обострений, улучшение контроля БА, качества жизни и функции легких, а также продемонстрирована возможность снижения дозы или полной отмены СГКС без потери контроля БА и высокая безопасность препарата. Важным итогом многолетней работы было определение оптимальной дозы, кратности и пути введения меполизумаба, в т.ч. на основании выводов многоцентрового РКИ MUSCA, проведенного в 146 клиниках 19 стран [32]. В настоящее время для лечения ТЭБА рекомендованы подкожные инъекции меполизумаба 1 раз в 4 недели в дозе 100 мг независимо от массы тела пациента. В РФ меполизумаб одобрен к применению с 18 лет, в США и большинстве стран ЕС – с 12 лет [4, 6, 10, 22].

Определение биомаркеров для прогноза эффективности терапии меполизумабом

Поиск биомаркеров, позволяющих прогнозировать эффективную таргетную терапию больных ТЭБА с целью персонального отбора пациентов для лечения меполизумабом, стал еще одним важным аспектом проведенных исследований. Известно, что количество эозинофилов в крови представляет собой устойчивую величину между регулируемым ИЛ-5 высвобождением эозинофилов из костного мозга и депонированием клеток в тканях, а эозинофильный фенотип БА характеризуется повышенным накоплением эозинофилов в дыхательных путях [10, 15, 17]. Показано, что уровень ЭК >400 клеток/мкл хорошо коррелирует с содержанием эозинофилов в индуцированной мокроте >3% (т.е. с той величиной, которая соответствует эозинофильному воспалению дыхательных путей), а минимальным порогом чувствительности для выявления эозинофилии мокроты является ЭК, составляющая 220 клеток/мкл [16].

В результате изучения эффективности меполизумаба установлено, что из массы потенциальных демографических и клинических предикторов влияния анти-ИЛ-5-терапии на течение БА самым значимым и надежным показателем служит количество эозинофилов в периферической крови, отражающее повышенную активность ИЛ-5. Более того, было продемонстрировано, что эффект таргетной терапии зависит от уровня ЭК в значительно большей степени, чем от эозинофилии мокроты [10, 33].

Ретроспективный анализ данных 1192 пациентов, участвовавших в исследованиях DREAM и MENSA, позволил рассчитать пороговое значение ЭК, необходимое для оценки прогноза эффективности меполизумаба по снижению частоты обострений БА. Таким параметром оказался уровень эозинофилов в периферической крови, составивший ≥150 клеток/мкл [33]. Однако авторы отмечают, что данный уровень эозинофилии попадает в диапазон нормальных значений, поэтому не может быть использован для всей гетерогенной популяции больных БА, а может применяться только для хорошо очерченной подгруппы пациентов. Исходя из этого, предложено рассматривать два пороговых значения, которые могут быть использованы в разных субгруппах больных: 1) более высокий уровень эозинофилов крови (>300 клеток/мкл) для выявления потенциальных «ответчиков» на лечение меполизумабом в общей популяции больных ТЭБА и 2) более низкий порог (>150 клеток/мкл) для оценки возможности терапии меполизумабом в когортах больных с ранее выявленной эозинофильной БА, в т.ч. среди пациентов, регулярно получавших СГКС, в связи с чем у них возможно снижение ЭК. Тем не менее невысокий уровень эозинофилии в таких случаях может быть достаточно чувствительным предиктором положительного ответа больных ТЭБА на меполизумаб [10, 33].

Проблемы выбора таргетной терапии для больных тяжелой бронхиальной астмой

Как уже отмечалось, ТЭБА является гетерогенной болезнью, объединяющей разные клинические варианты астмы, в основе которых лежит Т2-тип воспаления. Несмотря на распространенное представление о том, что тяжелая аллергическая и тяжелая эозинофильная БА – это разные фенотипы заболевания [17], в ряде работ регистрируется перекрест между ними [7, 15, 16, 34]. Иными словами, ТЭБА по своему патогенезу может быть как аллергической (IgE-зависимой), так и неаллергической. Проблема перекреста и, соответственно, попытки разграничения эозинофильной неаллергической и эозинофильной аллергической (атопической) БА становятся актуальными в связи с все более широким внедрением таргетной терапии, направленной на разные мишени астматического Т-зависимого воспаления.

И если лечение астмы ГКС является, по образному выражению K.F. Chung, «одним размером для всех», то иммунобиологическая терапия должна быть персонализированной, проводимой «правильному пациенту правильным лекарством в правильное время» [9].

В одном из недавних исследований перекреста фенотипов БА у больных в разных возрастных группах астма определялась как эозинофильная при трех пороговых значениях эозинофилов крови: ≥150, ≥300 или ≥400 клеток/мкл, а диагноз атопической БА подтверждался при обнаружении аллерген-специфических IgE ≥0,35 МЕ/мл для любого из девяти распространенных круглогодичных аллергенов [35]. В зависимости от применяемой градации уровня эозинофилов 31–78% больных детей и 21–69% взрослых были классифицированы как страдающие эозинофильной БА. При этом 68% пациентов имели признаки и того, и другого фенотипа при использовании порогового значения ЭК >150 клеток/мкл.

При изучении клинических особенностей поздно возникшей эозинофильной БА показано, что у трети больных с уровнем ЭК ≥300 клеток/мкл выявляется сенсибилизация к основным ингаляционным аллергенам [15]. В то же время у большинства пациентов с эозинофильной поздно возникшей астмой без признаков атопии определялся значительно повышенный уровень общего IgE, что может указывать, по мнению авторов, не только на сенсибилизирующее действие поллютантов, но и на активацию Th2-иммунного ответа суперантигенами Staphylococcus aureus. В последние годы появились доказательства значительной роли антигенов золотистого стафилококка в патогенезе ПРС, а также неатопической БА [36, 37].

С этими представлениями согласуются результаты исследований, в которых показано, что у пациентов с поздно возникшей эозинофильной БА и высоким уровнем IgE в 2 раза чаще отмечался полипоз носа и в 6 раз чаще регистрировались изменения на КТ придаточных пазух [15].

Касаясь вопроса перекреста фенотипов при ТЭБА, следует привести данные еще одного, уже процитированного исследования DREAM [25], в которое были включены более 600 пациентов с ТЭБА, в половине случаев характеризовавшейся атопическим вариантом. В контексте фенотипических особенностей ТЭБА необходимо подчеркнуть, что меполизумаб эффективно снижал уровень эозинофилов в крови и мокроте, а также частоту обострений астмы независимо от уровня IgE и атопического статуса. Иначе говоря, больные как с тяжелой неаллергической, так и с тяжелой аллергической (IgE-опосредованной) БА, но сопровождавшейся при этом в обоих случаях признаками эозинофильного воспаления, могут успешно лечиться меполизумабом.

Этот факт представляется весьма важным для клинической практики, т.к. анти-IgE-терапия, несмотря на высокую эффективность омализумаба во многих случаях тяжелой атопической БА (снижение эозинофилии, уменьшение частоты обострений и другие благоприятные эффекты), имеет ряд ограничений. На сегодняшний день препарат одобрен только для больных тяжелой аллергической БА с доказанной сенсибилизацией хотя бы к одному круглогодичному ингаляционному аллергену. Кроме того, применение омализумаба лимитируется уровнем общего IgE >1500 МЕ и высокой массой тела пациента. И наконец, далеко не все пациенты, полностью соответствующие всем этим требованиям, отвечают на терапию омализумабом [5, 17].

Прямых сравнительных исследований меполизумаба и омализумаба при лечении тяжелой эозинофильной аллергической астмы не проводилось. Что касается непрямого сравнения их терапевтических эффектов на популяции с перекрестом фенотипов у больных тяжелой БА, которые могут получать оба вида лечения, то недавно представленные систематический обзор литературы, а также мета-анализ РКИ и когортных исследований, показали, что меполизумаб по меньшей мере так же эффективен, как и омализумаб, в предотвращении обострений астмы и улучшении функции легких, а профили безопасности обоих препаратов не имели существенных различий [38, 39].

В связи с расширением спектра иммунобиологических лекарств для применения в клинической практике и появлением кроме давно используемого омализумаба (связывающего свободный IgE), новых препаратов, нейтрализующих ИЛ-5 (меполизумаб и реслизумаб), было выполнено исследование для определения популяций больных тяжелой БА, подходивших для лечения тем или иным видом таргетной терапии [34]. Это первое в своем роде проспективное обсервационное исследование в реальной практике было проведено с учетом клинических фенотипов БА с целью выявления доли пациентов, которым подходит лечение исключительно омализумабом, или меполизумабом, или реслизумабом, или препаратами более чем одной группы (перекрестная популяция). Исследование проводилось в шести странах (Австралия, Великобритания, Германия, Канада, США, Франция) в соответствии со стандартизированным набором критериев для лечения этими препаратами. В результате из 502 больных тяжелой неконтролируемой аллергической и/или эозинофильной БА старше 12 лет, ранее не получавших биологических препаратов, 20% пациентов подходило лечение меполизумабом, а приемлемость терапии омализумабом варьировалась в соответствии с национальными рекомендациями от 7 до 21%. Небольшую (6%) долю составили больные тяжелой БА, для которых оказалось пригодным лечение реслизумабом; значительные ограничения пула больных были связаны с уровнем ЭК ≥400 клеток/мкл (критерий включения больных в исследования III фазы для этого препарата), на который опирались авторы данного проспективного наблюдения [34].

Что касается перекреста популяций, то из числа больных, подходивших для терапии меполизумабом, для третьей части было приемлемо лечение омализумабом. Среди пациентов, которым было показано лечение омализумабом, совпадение с целесообразностью применения меполизумаба колебалось от 35 до 73% в зависимости от национальных рекомендаций. Напротив, частота совпадений к назначению омализумаба и реслизумаба оказалась ожидаемо низкой (11–14%), что было в основном обусловлено количеством эозинофилов для назначения реслизумаба ≥400 клеток/мкл. Перекрест между показаниями к меполизумабу и реслизумабу наблюдался в 18%, несмотря на то что оба препарата являются анти-ИЛ-5-антителами. Это вновь было связано с различными пороговыми уровнями эозинофилов, применяемыми в качестве критериев приемлемости данных препаратов для больных ТЭБА.

Таким образом, группы пациентов, нуждающихся в лечении анти-ИЛ-5- или анти-IgE-препаратами, часто различны, что связано с фенотипической гетерогенностью ТЭБА и может стать причиной неудачи таргетной терапии. Исследование стало одним из шагов к вниманию принципов отбора больных для лечения моноклональными антителами и принятия клинических решений в реальной практике.

Что касается практических аспектов иммунобиологической терапии ТЭБА, то в международных и национальных рекомендациях [4–6] подчеркивается необходимость дифференцированного подхода к выбору терапии в зависимости от фенотипических особенностей тяжелой астмы. Диагностика атопической (IgE-зависимой), в т.ч. эозинофильной, астмы служит основанием для анти-IgE-терапии омализумабом. При наличии противопоказаний или недостаточной эффективности омализумаба, оцениваемой не ранее 16 недель, целесообразно назначение анти-ИЛ-5-терапии. При неаллергической ТЭБА целесообразна первоначальная таргетная анти-ИЛ-5-терапия меполизумабом при количестве эозинофилов в периферической крови ≥150 клеток/мкл на момент начала терапии или ≥300 клеток/мкл, зарегистрированных в течение предыдущих 12 месяцев. Лечение реслизумабом рекомендуется при ЭК ≥400 клеток/мкл, а бенрализумаб (моноклональные антитела против рецептора ИЛ-5) может применяться при ЭК ≥300 клеток/мкл [6].

При рассмотрении возможности назначения иммунобиологических препаратов больным ТЭБА необходимо исключить паразитарные инфекции, которые могут быть причиной ЭК. Пациентов с нелеченым паразитозом таргетная терапия потенциально может приводить к распространению инфекции. Следует также проводить дифференциальный диагноз с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом и эозинофильным гранулематозом с полиангиитом, т.к. ТЭБА может быть одним из проявлений этих заболеваний [4].

Меполизумаб в лечении полипозного риносинусита

Среди широкого круга коморбидных с БА заболеваний патология верхних дыхательных путей занимает ведущее место, а ПРС часто ассоциирован с наиболее тяжелой астмой, в т.ч. с ТЭБА [15, 17, 40]. Кластерный анализ, проведенный в исследовании SARP [7], показал, что около половины больных тяжелой астмой были прооперированы в связи с хроническим РС, включая ПРС. В настоящее время при хроническом РС, так же как и при БА, выделяют различные фенотипы на основании тяжести и продолжительности симптомов, уровня контроля, атопического статуса, коморбидности, наличия или отсутствия полипов, клеточного характера воспаления [41].

В последние годы накапливаются данные о том, что у людей белой расы в 80–90% случаев ПРС ассоциирован с Т2-типом воспаления, характеризующимся участием эозинофилов и тучных клеток, повышением уровня IgE и ряда интерлейкинов, включая ИЛ-4, -5, -9 и ИЛ-13. Общностью этиопатогенетических механизмов, в т.ч. Т2-типом воспаления, объясняется тесная взаимосвязь ТЭБА с ПРС [40–42]. Поэтому неудивительно, что эндотип-ориентированная иммуннобиологическая терапия хронического РС рассматривается сейчас в качестве одного из перспективных направлений, особенно для больных неконтролируемым тяжелым течением болезни и частыми рецидивами назального полипоза [43].

Поскольку при ПРС преобладает Т2-тип воспаления и важную роль в его развитии играет ИЛ-5, вполне очевиден интерес к анти-ИЛ-5-терапии при эозинофильном фенотипе ПРС. В 2011 г. опубликованы результаты первого РКИ, свидетельствующие о положительном эффекте меполизумаба при тяжелом рецидивирующем назальном полипозе, рефрактерном к ГКС-терапии 30 больных [42]. Это исследование было коротким по продолжительности с проведением только 2 внутривенных инфузий меполизумаба в дозе 750 мг с интервалом 4 недели. Однако, несмотря на малое число инъекций, достоверно уменьшились размеры полипов, по данным КТ и эндоскопии, снизились ЭК и содержание сывороточных маркеров активности эозинофилов и ИЛ-5. Одной из важных целей работы была оценка безопасности препарата, что в итоге и было продемонстрировано.

В более позднем РКИ, в котором участвовали 105 пациентов с тяжелым рецидивирующим, терапевтически резистентным полипозом носа, выполнялись 6 внутривенных вливаний меполизумаба в дозе 750 мг каждые 4 недели. В результате значительно большая доля больных группы меполизумаба по сравнению с плацебо не нуждались в хирургическом вмешательстве на 25-й неделе: 16 (30%) против 5 (10%) соответственно (р=0,006). У больных, получавших меполизумаб, наблюдалось достоверное улучшение объективных эндоскопических параметров, а также показателей, оцениваемых пациентами, включая данные специализированного опросника SNOT-22 (Sino-nasal Outcome Test – Синоназальный тест оценки результатов) и визуально-аналоговых шкал. Профиль безопасности меполизумаба был сопоставимым с таковым для плацебо [44].

В 2018 г. опубликованы данные небольшого открытого ретроспективного исследования эффективности меполизумаба для пациентов с АИРЗ (подтвержденного провокационным тестом с аспирином) в реальной клинической практике в Бостоне (США) [45]. Результаты были проанализированы у 14 человек после не менее чем 3 подкожных инъекций меполизумаба в дозе 100 мг с интервалами 4 недели, который назначался в связи с ТЭБА. Исходное содержание эозинофилов крови составляло у пациентов в среднем 842/мкл, также наблюдался назальный полипоз, в анамнезе отмечалось в среднем около 3 полипэктомий на протяжении жизни с медианой времени до рецидива полипоза 3 месяца, несмотря на терапию ГКС и десенситизацию аспирином. Половина больных до назначения меполизумаба ежедневно принимали СГКС.

В динамике оценивались количество эозинофилов в крови, ОФВ1, данные вопросников SNOT-22 и ACT (Asthma control test – тест по контролю астмы). После 3–11 доз меполизумаба значительно уменьшилось содержание эозинофилов в крови, а также снизилась оценка по шкале SNOT-22, свидетельствуя об улучшении синоназальных симптомов, в т.ч. таких, как аносмия и блокада носа. Лечение меполизумабом привело к достоверному улучшению контроля астмы, по данным АСТ, и была отмечена тенденция к увеличению ОФВ1 (исходно 62,9±6,3%, после меполизумаба – 68,3±5,5%; р=0,16). За время исследования ни одному из пациентов не потребовалась операция на пазухах, в течение этого периода не отмечено увеличения дозы или начала приема СГКС, а 5 из 7 больных смогли снизить суточную дозу СГКС.

Кроме результатов вышеприведенных исследований заслуживают внимания недавно опубликованные отдельные клинические наблюдения, в которых оценивалась эффективность терапии меполизумабом ТЭБА и коморбидного тяжелого ПРС [46, 47]. Речь идет о 62-летней женщине и 51-летнем мужчине, страдавших на протяжении длительного времени аллергической ТЭБА, имевшей неконтролируемое течение на фоне лечения высокими дозами ИГКС в комбинации с ДДБА, тиотропием и пероральным преднизолоном по 5–10 мг/сут. Кроме того, второй пациент на протяжении года безуспешно получал анти-IgE-терапию омализумабом. В обоих случаях ТЭБА сочеталась с хроническим ПРС, рефрактерным к проводимой терапии, включая СГКС. В первом наблюдении эффективность меполизумаба оценивалась через 4 месяца лечения, во втором – через 8 месяцев (по 100 мг подкожно 1 раз в 4 недели). У обоих больных за указанный период наблюдения на фоне снижения ЭК отмечалось увеличение показателей контроля БА и функции внешнего дыхания, выраженность симптомов ПРС также существенно снизилась, что сопровождалось полным восстановлением обоняния.

У одного из больных в процессе 8-месячной терапии преднизолон постепенно был полностью отменен, при этом за время наблюдения обострения астмы или ПРС отсутствовали [47]. Во время лечения меполизумабом каких-либо нежелательных реакций отмечено не было, хотя авторы подчеркивают, что необходим более длительный срок мониторинга.

Заключение

Завершая обзор, следует еще раз подчеркнуть сложность лечения больных с тяжелым неконтролируемым течением астмы, при которой около половины случаев приходится на эозинофильный фенотип заболевания. Современные представления о патогенезе ТЭБА основаны на ведущей роли эозинофильного (Т2-типа) воспаления, с которым ассоциированы основные патофизиологические и клинические эффекты: рецидивирующее течение с тяжелыми обострениями, выраженная бронхиальная обструкция, ремоделирование дыхательных путей, часто встречающийся коморбидный ПРС.

Известно, что центральная роль в регуляции и повышенной активации эозинофилов осуществляется Т2 «специфическим» спектром цитокинов, среди которых одним из ведущих считается ИЛ-5. Этим обстоятельством обусловлено внедрение в клиническую практику при ТЭБА таргетной анти-ИЛ-5-терапии. Как показывают результаты исследований, анализируемых в данном обзоре, применение меполизумаба больными ТЭБА уменьшает уровень эозинофилии, снижает частоту обострений, улучшает контроль заболевания и функции легких, повышает качество их жизни. Достоинством терапии меполизумабом является возможность достижения положительных клинических эффектов на фоне снижения дозы СГКС и даже их полной отмены. Наконец, отметим клиническую эффективность меполизумаба при ПРС – коморбидной патологии, отягощающей течение астмы и часто обусловливающей назначение СГКС.

С учетом высокой эффективности и безопасности меполизумаба имеются все основания рекомендовать его для более широкого применения больными ТЭБА.


About the Autors


Corresponding author: Boris A. Chernyak, MD, Professor, Head of the Department of Clinical Allergology and Pulmonology, Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education – Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Irkutsk, Russia; e-mail: ba.chernyak@gmail.com
Address: 100, Yubileiny microdistrict, Irkutsk 664049, Russian Federation


Бионика Медиа