Modern view on the role of Toll-like receptors in the pathogenesis of rheumatoid arthritis and atherosclerosis


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.14.26-31

D.V. Bestaev (1), S.A. Ktsoeva (1), Z.S. Brtsieva (1), L.M. Khutieva (1), L.V. Osipova (1), N.N. Burduli (1), O.T. Kotsoeva (1), T.D. Bestaeva (2)

1) North Ossetian State Medical Academy (NOSMA), Vladikavkaz, Russia; 2) NOSMA Clinical Hospital, Rheumatology Department, Vladikavkaz, Russia
This review summarizes information indicating the generality of the pathogenetic links of rheumatoid arthritis and atherosclerosis, as well as participation in their development of such components of the immune system as Toll-like receptors, with description of structure and functions. The results of recent studies on the role of Toll-like receptors 5 in the development and progression of rheumatoid arthritis and atherosclerosis are discussed.
Keywords: rheumatoid arthritis, atherosclerosis, Toll-like receptors, Toll-like receptors 5, genetically engineered biological preparations, tumor necrosis factor α inhibitors

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое ревматическое воспалительное заболевание, сопровождающееся поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов в виде симметричного прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита и развитием широкого спектра внесуставных проявлений [1]. Несмотря на развитие новых методов диагностики и лечения, заболевание продолжает оставаться актуальной проблемой в клинико-эпидемиологической и социально-экономических сферах из-за частого развития стойкой нетрудоспособности, ранней инвалидизации и преждевременной смертности [2], одной из ведущих причин которой является кардиоваскулярная патология [3–5]. Повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при РА (острый инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть), в основе которых лежит раннее развитие и быстрое прогрессирование атеросклероза сосудов, лишь отчасти обусловлен традиционными факторами риска.

Большинство исследований в настоящее время подтверждает состоятельность иммуногенетической теории патогенеза РА. Заболевание сопровождается развитием синовита, которому свойственны обширная пролиферация синовиальных клеток и клеточная инфильтрация более глубоких слоев. Характер этой инфильтрации во многом определяется стадией заболевания. При длительном течении РА среди клеток преобладают лимфоциты, макрофаги, фибробласты и плазматические клетки, нередко обнаруживаются лимфоидные фолликулы с зародышевыми центрами (аналогичные таковым в лимфатических узлах). Отличительными чертами синовиальной патологии при РА являются пролиферации синовиальных клеток, неоангиогенез и инфильтрация воспалительными элементами, включая макрофаги, клетки миелоидного и лимфоидного рядов [6, 7]. Возникновение заболевания, берущего начало в периферических лимфоидных органах, вероятно, обусловлено дендритными клетками, презентирующими аутоантигены аутореактивным Т-клеткам, которые в свою очередь активируют аутореактивные B-клетки посредством цитокинов и ко-стимулирующих молекул. Данный процесс опосредует гиперпродукцию аутоантител и отложение иммунных комплексов в суставах [8]. Попадая в синовиальную жидкость, иммунные комплексы фагоцитируются нейтрофилами, которые разрушаясь выделяют различные лизосомальные ферменты, способные активировать медиаторы воспаления – кинины, простагландины, компоненты комплемента, обладающие анафилактогенными, цитотоксическими и хемотаксическими свойствами. Дисбаланс провоспалительных и антивоспалительных цитокинов способствует индукции хронического воспаления и как следствие – повреждению суставов, что позволяет рассматривать системное воспаление в роли основного патогенетического звена РА [1, 9–12].

В то же время проведенные клинические, лабораторные и эпидемиологические исследования показали, что прогрессирующее системное воспаление является одним из нетрадиционных факторов увеличения сердечно-сосудистого риска у пациентов с РА [13]. Вне традиционных сердечно-сосудистых факторов риска хроническое системное воспаление, решающее в развитии атеросклероза и его прогрессирования от эндотелиальной дисфункции до разрыва атеросклеротической бляшки и тромбоза. Длительное время главной причиной атеросклероза считалось пассивное накопление липидов в стенке сосуда, однако в настоящее время признано, что это динамический воспалительный процесс, что позволяет выявлять общие черты с таким заболеванием, как РА [14].

Определение общности воспаления и атеросклероза возможно с учетом того, что оба синдрома формируются одними и теми же клетками рыхлой соединительной ткани: эндотелиальными и гладкомышечными, фибробластами, моноцитами и макрофагами, нейтрофилами, тромбоцитами и в меньшей степени Т-и В-лимфоцитами [15]. Адгезию моноцитов и нейтрофилов на поверхности эндотелия активируют одни и те же белки клеточных взаимодействий: интегрины на мембране нейтрофилов и моноцитов, Е-селектин на мембране эндотелия и Р-селектин – тромбоцитов [16]. При обоих синдромах происходит активный хемотаксис тканей циркулирующими в крови моноцитами и нейтрофилами (функциональные фагоциты) [17], а активированные нейтрофилы в реакции «респираторного взрыва» [18] усиливают образование супероксидрадикалов и активируют перекисное окисление белков и липидов [19]. Как при воспалении, так и при атеросклерозе гибель функциональных фагоцитов путем некроза приводит к активации синтеза клетками хемиатрактантов и секреции интерлейкинов [20]. В ответ на секрецию клетками рыхлой соединительной ткани интерлейкина-6 (ИЛ-6) гепатоциты усиливают синтез и секрецию в кровь позитивных белков острой фазы (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, гаптоглобин, α1-ингибитор протеиназ, липопротеин(а) и фибриноген) [21]. Клинически данные процессы могут продолжаться длительное время, при этом периоды обострения чередуются с периодами ремиссии. Следовательно, синдром воспаления и процессы атерогенеза состоят из одних и тех же функциональных реакций.

Самая частая локализация воспаления при РА – синовиальная оболочка, но провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и ИЛ-6, оказавшись в системном кровотоке, влияют и на отдаленные органы, включая печень, жировую ткань, скелетную мускулатуру, иммунную систему и эндотелий [22]. ФНО-α и ИЛ-6 проявили независимую прогнозирующую роль для развития сердечно-сосудистых событий [23]. Эти цитокины играют важную роль в патогенезе РА, а также в основном раннем этапе атеросклероза – развитии эндотелиальной дисфункции. Каждый из компонентов атеросклероза имеет место у пациентов с РА в более выраженном клиническом и лабораторном проявлениях [24, 25].

Изучение иммуногенетических механизмов РА в последние годы позволило обнаружить особую группу рецепторов врожденного иммунитета, которую составляют «паттерн-распознающие рецепторы» – PRR (pattern-recognition receptor), подразделяющиеся на сигнальные, эндоцитозные и секретируемые формы. В настоящее время известно несколько семейств сигнальных PRRs, локализующихся на мембранах клетки или в ее цитозоле: Toll-подобные рецепторы (ТПР – Toll-like receptors), лектиновые рецепторы С-типа (CLRs – C-type lectin receptors), рецепторы-«мусорщики», или фагоцитарные рецепторы (SRs – scavenger receptors), NOD-подобные рецепторы (NLRs – NOD-like receptors), RIG-подобные рецепторы (RLRs – RIG-I-like receptors) [26–28].

Важную группу сигнальных форм PRR представляют ТПР – семейство интегральных трансмембранных гликопротеидов [29–31]. ТПР имеют схожее строение и состоят из поверхностной (внеклеточной) зоны, переходного участка и внутренней дистальной части, представленной TIR-доменом, названным так ввиду одинакового строения этого участка у ТПР и рецепторов цитокинов семейства ИЛ-1 [26].

Лигандами для ТПР могут быть молекулы многих патогенов — патоген-ассоциированные молекулярные паттерны – ПАМП (PAMP – pathogen-associated molecular pattern), консервативные молекулярные структуры, передающиеся у микроорганизмов из поколения в поколение, которые распознаются ТПР и инициируют врожденный и приобретенный иммунитет [32, 33]. ТПР связывают не только эндогенные, но и экзогенные ПАМП, концентрация которых резко возрастает с повреждением тканей (при воспалении или опухолевом процессе) и образуются молекулы, связанные с повреждением ткани – DAMP (damage-associated molecular patterns) [34, 35]. Экспрессия ТПР осуществляется клетками не только системы иммунитета, но и другими органами и тканями (кардиомиоциты, кератиноциты, астроциты, эндотелий сосудов и др.) [36]. ТПР классифицируются в зависимости от локализации: на цитоплазматической мембране (ТПР1, ТПР2, ТПР4, ТПР5, ТПР6 и ТПР10) и на мембранах внутриклеточных органелл (ТПР3, ТПР7, ТПР8 и ТПР9) – лизосом, эндосом, аппарата Гольджи [37, 38].

В состоянии покоя неактивированные ТПР находятся на мембране клеток в мономерной форме, а после активации происходит их олигомеризация. Последующую передачу сигнала обеспечивают различные внутриклеточные адаптерные белки, которые связываются олигомерными рецепторами. Эти белки имеют участок специфического связывания с активированными ТПР – TIR. Всего различают 5 адаптерных белков с TIR-доменом: MyD88, TIRAP (TIR domain-containing adaptor protein), TRIF (Toll–interleukin-1 receptor domain – containing adaptor inducing interferon-1), TRAM (TRIF related adaptor molecule) и SARM (sterile alpha and HEAT/Armadillo motif) [30, 31].

Участие ТПР во врожденном иммунитете обеспечивается инициацией выделения провоспалительных цитокинов, поддерживающих хроническое воспаление [39–42], регуляцией активности нейтрофилов, контролем активации и дифференциации В-лимфоцитов [43–45]. Не менее важно участие ТПР в приобретенном иммунитете, что также осуществляется с участием ряда механизмов в виде активации CD4- и CD8-T-лимфоцитов [46, 47], стимуляции функций различных антиген-распознающих клеток [48–50]; активации макрофагов, тучных клеток, что особенно выражено при действии генетического материала ДНК-вирусов бактерий, грибов [43, 51], регуляции гомеостаза фибробластов, миофибробластов, фибробластоподобных синовиоцитов, эндотелиальных и эпителиальных клеток.

Биологический смысл активации механизмов врожденного иммунитета эндогенными молекулами заключается в адекватном реагировании иммунной системой на сигналы иммунной опасности. Подобный механизм обеспечивает своевременное выведение из организма модифицированных эндогенных молекул и поддержание антигенного гомеостаза. Гиперактивация ТПР при действии эндогенных лигандов способна привести к развитию чрезмерной воспалительной реакции, сопровождающейся альтерацией тканей. Данный факт можно рассматривать как один из основных механизмов иммунопатогенеза различных аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит [52, 53].

В ряде проведенных работ обнаружена повышенная экспрессия ТПР2 и ТПР4 на моноцитах периферической крови и макрофагах синовиальной жидкости пациентов с РА, что позволило определить участие ТПР в патогенезе РА [54–58].

С учетом общности некоторых звеньев патогенеза РА и атеросклероза были проведены исследования, посвященные участию ТПР в развитии последнего [59]. Было выявлено, что все клетки, участвовавшие в патогенезе атеросклероза (макрофаги, лимфоциты, дендритные клетки, клетки гладкой мускулатуры и эндотелиальные клетки), экспрессируют ТПР, в частности ТПР1, ТПР2, ТПР4, ТПР5, ТПР6, ТПР8 и ТПР9 [59–61].

При проведении опытов на мышах H. Bjorkbacka et al. обнаружили, что повышение уровня MyD88, ключевого белка в передаче сигнала служит фактором прогрессирования атеросклероза. В то же время дефицит MyD88 вызывал регрессирование атеросклеротического процесса за счет подавления рекрутинга макрофагов в стенке артерий и снижения уровня хемокинов [62].

В исследовании A.E. Mullick et al. выявлена повышенная экспрессия ТПР2 на моноцитах подопытных мышей с экспериментальной моделью артрита и атеросклерозом. При этом гиперактивация данных рецепторов вела к инфильтрации лейкоцитов, образованию пенистых клеток и развитию эндотелиальной дисфункции [63].

Кроме того, в проведенных работах получены данные об участии ТПР5 в развитии РА и атеросклероза. ТПР5 экспрессируются на различных клетках всех систем организма, лигандом для них является флагеллин. Как и другие агонисты ТПР, флагеллин вызывает созревание дендритных клеток и их активацию [64], тем самым опосредуя миграцию лейкоцитов во вторичные лимфоидные органы [65].

В исследовании N.D. Chamberlain et al. была выявлена высокая экспрессия ТПР5 макрофагами синовиальной жидкости и моноцитами периферической крови больных РА. Кроме того, продемонстрирована корреляция процесса лигирования ТПР5 эндогенным лигандом с секрецией провоспалительных цитокинов и активностью заболевания. Данные факты позволили авторам прийти к выводу о непосредственном участии ТПР5 в прогрессировании болезни [66].

В своей работе Kim Seung-Jae et al. показали дозозависимое воздействие флагеллина на миграцию моноцитов и созревание остеокластов путем прямого воздействия на функции миелоидных клеток мышей и развитие коллаген-индуцированного артрита опосредованно через гиперпродукцию ФНО-α. Авторы выявили, что введение мышам антител к ТПР5 вызывало блокирование данных рецепторов, вследствие чего замедлялось превращение миелоидных клеток в остеокласты, регрессировала симптоматика артрита и в 80% случаев тормозилось прогрессирование заболевания [64, 65].

Стандартные виды фармакотерапии РА ввиду наличия ряда определенных отрицательных свойств (развитие устойчивости к проводимому лечению, отсутствие стойкой ремиссии, высокотоксичность, широкий спектр побочных эффектов и противопоказаний) требуют инновационных методов лечения, чем на сегодняшний день является внедрение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). ГИБП влияют непосредственно на ключевые звенья в развитии аутоиммунного воспаления – ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, Т- и B-лимфоциты – и представлены следующими классами: ингибиторы ФНО и ИЛ поверхностных антигенов лимфоцитов, рекомбинантные молекулы – рецепторы цитокинов, аналоги молекул-активаторов Т- и В-лимфоцитов. Таким образом, ГИБП являются селективным ингибитором синтеза провоспалительных цитокинов и активности лимфоцитов [67].

Главным положительным качеством данной терапии можно определить высокую избирательность воздействия на механизмы иммунной системы без влияния на клетки других органов и систем [68]. Достоверно выявлено дозозависимое торможение костной деструкции у больных РА при использовании ингибиторов ФНО-α [69]. Замедление эрозивного процесса у больных РА при лечении моноклональными ФНО-α обусловлено тем, что блокирование антителами этого цитокина приводит к снижению не только функции, но и пролиферации остеокластов в присутствии рецептора активации лиганда ядерного фактора кВ [70]. Кроме того, эффективность ингибиторов ФНО-α может быть обусловлена тесной взаимосвязью ТПР5 и ФНО-α [66].

В проведенных исследованиях применение антагонистов ФНО-α больными РА приводило к увеличению уровня адипонектина, гормона жировой ткани, угнетающего ФНО-α-зависимую экспрессию молекул адгезии и обладающего выраженным ангиопротективным действием, положительно коррелирующим с эндотелийзависимой вазодилатацией [71], а в дальнейшем сопровождается нормализацией показателей липидного обмена [72]. Однако данные результаты подтверждаются не во всех исследованиях, что требует дальнейшего изучения влияния ингибиторов ФНО-α на прогрессирование атеросклероза и его маркеров, в частности изменение комплекса интима-медиа [73, 74].

Заключение

Таким образом, повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных РА, наличие общих звеньев патогенеза РА и атеросклероза определяют актуальность и перспективность углубленного изучения ТПР5 как одного из ключевых факторов развития и прогрессирования РА и атеросклеротического процесса. Полученные результаты позволят выработать новые стратегии в предотвращении развития данных заболеваний и их осложнений. Кроме того, не теряет своей актуальности дальнейшее изучение кардиоваскулярных эффектов ингибиторов ФНО-α у пациентов с РА.

Дополнительная информация

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования, а также написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.


About the Autors


Corresponding author: David V. Bestaev, MD, Head of the Department of Internal Diseases № 3, North Ossetian State Medical Academy (NOSMA), Vladikavkaz, Russia; e-mail: davidbestaev@rambler.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7051-067X, Scopus Author ID: https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=55799416300
Address: 40, Pushkinskaya Street, Vladikavkaz 362019, Russian Federation


Бионика Медиа