Sehydrin as a drug of accompanying therapy to improve the quality of life and reduce chronic pain in cancer patients of palliative profile


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.12.49-54

G.R. Abuzarova (1), G.S. Alekseeva (2), R.R. Sarmanayeva (1), S.E. Lapina (1)

1 P.A. Herzen Moscow Scientific Research Oncological Institute – branch of the FSBI “NMRC for Radiology“ of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia; 2 FSBI “NMRC for Radiology “ of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
Background. At the stage of generalization of the tumor process, oncological patients need accompanying therapy, which, along with improving the quality of life, helps to reduce pain. These qualities, important for palliative therapy, are possessed by the domestic preparation hydrazine sulfate (HS), which has been used in our country for more than 20 years.
Objective. Evaluation of the effect of long-term use of HS (Sehydrin) on the quality of life, severity of pain and the need for opioid analgesics for cancer patients receiving palliative care.
Methods. The study was conducted in two research centers, and included 60 patients with malignant neoplasms (stage 3-4) with the presence of pain. HS was administered at a dose of 120-180 mg/day. The first course lasted for 28 days, followed by a break of 14 days, and the the second course of therapy was carried out for 28 days.
Results. It has been established that the course treatment with HS contributes to increasing the effectiveness of anesthetic therapy for oncological palliative patients, and also at a certain stage reduces the need for tramadol in 51% of patients, improves certain indicators of quality of life, which is confirmed by positive evaluations of treatment satisfaction in 72% of patients.
Conclusion. The best results with the use of HS (Sehydrin) were observed in patients who received small doses of opioids and lead a relatively active lifestyle.
Keywords: malignant neoplasms, hydrazine sulfate, Sehydrin, pain syndrome, quality of life

Введение

В клинической практике каждого онколога есть пациенты с генерализованными процессами, которым мы вынуждены отказать в дальнейшем противоопухолевом лечении из-за его неэффективности. Однако многие больные настаивают на продолжении терапии и хотят продолжать борьбу с болезнью, несмотря на распространенность опухоли и ее резистентность к лечению. Эти люди предпочитают продолжать противоопухолевое лечение как можно дольше, в этом они видят принцип «жить до конца жизни».

В нашем арсенале немного препаратов, которые можно использовать для улучшения качества жизни паллиативных пациентов с неоперабельными прогрессирующими формами местных и диссеминированных форм злокачественных новообразований (ЗНО). Одним из них является гидразина сульфат (ГС), или Сегидрин, который применяется в клинической практике с 1994 г., зарегистрирован для лечения пациентов с распространенными формами ЗНО легких, первичных опухолей головного мозга (глиобластомы, астроцитомы и др.), нейробластомы, лимфогранулемы, лимфосаркомы, рака желудка и других органов желудочно-кишечного тракта, а также при десмоидах мягких тканей с инфильтративным ростом и опухолях других локализаций, при химиоиндуцированной и постлучевой цитопении.

По данным предшествовавших исследований доказано, что ГС (торговое наименование Сегидрин) способен подавлять рост опухолей и ингибировать моноаминооксидазную активность [1–3]. Он снижает проницаемость мембран клеток и биомембран субклеточных структур, является ингибитором метаболизма ксенобиотиков и применяется в виде пероральных таблеток для симптоматического лечения при распространенных опухолевых процессах [4–6]. Препарат не обладает миелодепрессивным и другими побочными эффектами, характерными для многих других противоопухолевых препаратов.

Эти и некоторые другие свойства ГС приводят к тому, что он повышает качество жизни, дневную активность онкологических больных, уменьшает выраженность болевого синдрома [4, 6, 7–8].

Поскольку в настоящее время имеются лишь разрозненные сведения о влиянии ГС на интенсивность боли у пациентов, получавших опиоидные анальгетики, целью нашего исследования было выяснить, насколько отечественный противоопухолевый препарат ГС (Сегидрин) способен влиять на обезболивание у паллиативных онкологических пациентов. Для этого было выполнено открытое многоцентровое рандомизированное исследование в виде научно-исследовательской работы «Опыт применения лекарственного средства Сегидрин у онкологических пациентов, получающих опиоидные анальгетики». В рамках указанной работы изучалось влияние длительного применения лекарственного препарата Сегидрин в дозе 120–180 мг в день в течение двух циклов (по 28 дней каждый) на качество жизни, выраженность болевого синдрома и потребность в опиоидных анальгетиках онкологических пациентов, получающих паллиативную помощь.

Для реализации цели исследования мы поставили следующие основные задачи:

  • оценить влияние курсового применения препарата Сегидрин на интенсивность болевого синдрома у онкологических пациентов посредством оценки динамики интенсивности боли (ИБ) по нумерологической оценочной шкале (НОШ), оценить клинический (анальгетический) ответ на курсовое лечение препаратом и ежедневную потребность пациента в анальгетиках;
  • оценить влияние препарата Сегидрин на качество жизни пациентов, оцениваемое посредством модифицированного опросника SF-36, Лидского опросника для оценки сна и шкалы депрессии Бека;
  • оценить удовлетворенность пациентов от терапии Сегидрином на этапах исследования.

Методы

ГС назначался в дозе 120 мг/сут (1 таблетка дважды в день) пациентам с дефицитом веса, больные с нормальной массой тела принимали ГС в дозе 180 мг/сут (1 таблетка трижды в день). Первый курс длился 28 дней, затем следовал перерыв в 14 дней и в течение 28 дней проводился второй курс терапии.

Согласно протоколу, расписание визитов было следующим:

  • визит 0 – скрининг;
  • визит 1 – рандомизация, начало терапии;
  • визит 2 через 14 дней (3-я неделя) от начала терапии;
  • визит 3 через 28 дней (5-я неделя) от начала терапии.

Перерыв – 14 дней (2 недели).

  • визит 4 через 42 дня (7 недель) от начала терапии;
  • визит 5 через 56 дней (9 недель) от начала терапии;
  • визит 6 через 70 дней (11 недель) от начала терапии.

Исследование проводилось в двух исследовательских центрах, в нем приняли участие 60 пациентов, полностью закончили исследование 57 больных, 3 пациента выбыли из исследования по собственному желанию из-за прогрессирования опухолевого процесса и/или невозможности перорального приема препарата (переход на парентеральные формы обезболивающих средств).

Исследуемая популяция состояла из онкологических пациентов с ЗНО различных локализаций, которые были включены согласно протоколу в одну исследуемую группу. Все пациенты имели ЗНО 3-й или 4-й стадии, их физическая активность составляла 2–3 балла по ECOG, болевой синдром находился на уровне «умеренная боль» и «сильная боль». Для терапии боли пациенты получали опиоидные анальгетики (трамадол, морфина сульфат, ТТС фентанила, пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин – Просидол), а также терапию сопровождения: нестероидные противовоспалительные средства, адьювантные препараты (прегабалин, толперизон). Около 40% пациентов имели ЗНО органов пищеварения, 9% – женских половых органов, 6% – мочевыводящих путей, остальные локализации составили от 1 до 4%.

Результаты

1. Оценка влияния курсового применения ГС на интенсивность болевого синдрома.

При оценке изменения ИБ по НОШ (от 0 до 100%) выявлено, что на исходном этапе исследования (визит 1) в среднем по группе она составила 58,08±10,82%, на визите 3 снизилась до 48,25±12,24% (р<0,05). Полученный результат с учетом особенностей исследуемого контингента пациентов с ЗНО можно расценивать как хороший. Визит 4 (после 14-дневного перерыва в приеме ГС) характеризовался ИБ на уровне 52,08±10,10%, которая практически не изменилась спустя 4 недели на визите 6 (52,88±11,54%). Приведенные данные позволяют сделать вывод о снижении ИБ на этапах исследования, однако для полноценной оценки динамики ИБ по отдельным этапам был проведен анализ попарного сравнения усредненных показателей НОШ на визитах 3, 4 и 6 относительно исходного значения на визите 1 и между отдельными визитами (табл. 1).

Анализ показал, что в целом имело место достоверное снижение ИБ на этапах исследования (визиты 3, 4, 6) относительно исходного визита 1. Наилучший результат отмечен через 28 дней терапии на визите 3.

В соответствии с общепринятой методикой нами была проведена оценка клинического ответа на курсовое применение ГС на основе изменений показателей ИБ по НОШ (усиление, стабильный уровень, ослабление; табл. 2).

Проведенный одновыборочный тест показал, что доля (16%) пациентов, у которых боль усилилась, достоверно ниже таковой пациентов, у которых боль ослабла или не изменилась (84%; p<0,01).

Через 28 дней приема препарата на визите 3 было выявлено ослабление ИБ у 42 (70%) пациентов (в интервале от 5 до 35% по НОШ), боль усилилась у 6 (10%) больных (на 10–15%) и осталась без изменений у 12 (20%) пациентов.

Среди пациентов, отметивших то или иное снижение ИБ, было выявлено 15 (25%) больных, ответивших на лечение (снижение ИБ по НОШ на 20% и более) и 8 (13%) пациентов с клинически значимым ответом на лечение (снижение ИБ на 30% и более). Пациентов, отметивших снижение боли на 50% и более на визите 3, не было.

2. Оценка динамики потребности пациентов в опиоидных анальгетиках.

Для оценки динамики ежедневной потребности пациентов в опиоидных анальгетиках все эти препараты были приведены к единому трамадоловому эквиваленту. Это позволило проследить динамику использования пациентами опиоидов на всех этапах исследования.

К завершению исследования (визит 6) были выявлены следующие показатели:

  • 16 (26,7%) пациентов получали стабильную дозу опиоидных анальгетиков (200–300 мг трамадола);
  • у 10 (16,7%) пациентов доза опиоидов была увеличена, из них 5 больных переведены на более сильные препараты (морфин пероральный –2 пациента, ТТС фентанила – 2 пациента, морфин пероральный и Просидол – 1 пациент);
  • 3 (5%) пациента вышли из исследования по причине активного прогрессирования опухолевого процесса, появления резкой слабости, усиления ИБ (двое переведены на ТТС фентанила, одна пациентка продолжала принимать трамадол в дозе 50 мг/сут);
  • у 31 (51,7%) пациента к концу исследования доза трамадола была снижена, в т.ч:
  • у 5 пациентов трамадол был отменен (с визита 4–5);
  • у 2 пациентов доза была снижена со 100–200 до 50 мг/сут;
  • у 15 пациентов доза снижена с 200 до 100 мг/сут;
  • у 3 пациентов доза снижена с 200 до 150 мг/сут;
  • у 5 пациентов доза снижена с 300 до 200 мг/сут;
  • у 1 пациента, получавшего морфина сульфат 40 мг/сут (перорально) на визите 1, боль значительно уменьшилась, морфин был отменен, пациент принимал трамадол начиная с визита 3 по 200 мг/сут.

Таким образом, можно заключить, что около половины больных, принимавших препарат Сегидрин, к концу исследования снизили дозу трамадола, при этом 25% уменьшили его прием в 2 раза, 12% полностью прекратили применение.

3. Оценка влияния ГС на качество жизни пациентов (по данным опросников SF-36, Лидского опросника оценки сна и шкалы депрессии Бека).

Были оценены 8 шкал опросника SF-36, а также результирующие показатели «физический компонент здоровья» и «психологический компонент здоровья» (табл. 3).

Анализ интегративного показателя «Физический компонент здоровья» (Physical health – PH) показал, что, несмотря на имевшие место положительные изменения по отдельным ппунктам опросника, в целом он имел отрицательную динамику (табл. 4). Это говорит о повышении эффективности обезболивающей терапии, но только в состоянии покоя, без активной физической нагрузки, когда пациенты могут выполнять уход за собой, но не способны полноценно осуществлять профессиональную деятельность.

Интегративный показатель «психологический компонент здоровья» (Mental Health – MH) на протяжении исследования был стабилен относительно исходного состояния, без достоверных изменений по отношению к началу исследования.

Анализ средних величин уровня депрессии по Шкале Бека не обнаружил значимых изменений, однако попарное сравнение средних значений между визитами показало достоверное разлиие между визитами 3, 4 и 6 относительно исходного визита 1 и недостоверные различия в остальных вариантах (табл. 5).

В целом более половины (54%) пациентов отметили ослабление общего депрессивного состояния, 23% не обнаружили изменений и 13% пациентов показали увеличение уровня депрессии. Эти показатели коррелируют с изменениями ИБ по НОШ.

Изменение показателей Лидского опросника для оценки сна показало, что к визиту 4 отмечается достоверное увеличение числа положительных субъективных оценок качества сна, относительно других визитов эти изменения не были продолжительными и к 6-му визиту число положительных оценок снизилось до исходного уровня. Таким образом, можно сделать вывод о временном улучшении качества сна у пациентов, получавших ГС, через 3–5 недель от начала приема.

4. Изменение показателей удовлетворенности лечением на этапах исследования.

Удовлетворенность терапией на этапах исследования оценивалась по 4-балльной шкале от 1 до 4: плохо – 1 балл, удовлетворительно – 2 балла, хорошо – 3 балла, отлично – 4 балла.

На этапах исследования эти показатели претерпевали значительные изменения как по средним величинам, так и по процентному распределению оценок пациентов. Начиная с визита 5 средний балл по шкале удовлетворенности лечением достоверно отличался от исходного уровня. К визиту 5 он увеличился на 0,40 до 2,67 балла (p<0,05), к визиту 6 – на 0,56 и составил 2,82 балла (p<0,01), что представлено в табл. 6.

Доля пациентов, оценивших лечение на «хорошо», достоверно возросла как за первый (до 46,7%), так и за второй курсы лечения Сегидрином (61,4%). Однако при включении в статистический анализ поправки Холма на множественность сравнений статистическая достоверность сохраняется только при парном анализе показателей «визит 1–визит 6» (p=0,00098), а остальные пары визитов достоверности различий не демонстрируют.

Интегративный показатель положительных оценок («хорошо» и «отлично») по удовлетворенности лечением в конце исследования составил 71,9%.

Заключение

В ходе исследования отмечено достоверное снижение ИБ у онкологических больных через 28 дней от начала приема Сегидрина, что коррелировало с улучшением показателей отдельных доменов опросника SF36: «ролевое функционирование», «социальное функционирование», «общее состояние здоровья» и «интенсивность боли». Около половины пациентов, принимавших ГС (Сегидрин), к концу исследования снизили дозу основного опиоидного анальгетика трамадола (25% уменьшили в 2 раза, 12% полностью прекратили прием). Адекватный контроль боли на фоне снижения дозы опиоидных анальгетиков не оказал ожидаемого положительного влияния на итоговые интегративные показатели «физический компонент здоровья» и «психологический компонент здоровья» по опроснику SF 36, но нашел отражение в положительных изменениях показателей уровня депрессии по Шкале Бека, а также показателей «субъективное качества сна» по Лидскому опроснику сна. Динамика положительных оценок удовлетворенности пациентов лечением («хорошо» и «отлично») продемонстрировала достоверное повышение их числа только к концу исследования (между визитами 1 и 6).

Следует отметить, что в задачи исследования не входила оценка неблагоприятных эффектов ГС и его лекарственных взаимодействий. О них мы можем лишь косвенно судить по динамике показателей качества жизни. В целом препарат хорошо переносился пациентами, и тот факт, что более половины больных оценивают его влияние положительно, говорит о целесообразности применения Сегидрина у онкологических пациентов, которым по различным причинам отказано в противоопухолевой терапии. Препарат не заменит применения опиоидных анальгетиков, если они показаны, но может отсрочить их назначение, продлить период между прогрессированием опухоли и терминальной стадией процесса. Наш опыт применения Сегидрина говорит о том, что его не следует назначать пациентам в терминальной стадии, в случаях когда физическая активность минимальна. Наилучшие результаты при использовании Сегидрина мы отметили у пациентов, получавших небольшие дозы опиоидов, ведущих относительно активный образ жизни, проводящих 50% дневного времени в постели, хотя отдельные успешные клинические случаи наблюдались у пациентов с физической активностью 3–4 балла по ECOG. В последующих публикациях целесообразно систематизировать и описать этот клинический опыт.


About the Autors


Corresponding author: Guzel R. Abuzarova, MD, Head of the Center for Palliative Care for Oncological Patients, P.A. Herzen MSROI – branch of the Federal Research Center for Radiology of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia; e-mail: abuzarova_mnioi@bk.ru;
ORCID: http // orcid.org / 0000-0002-6146-2706
Address: 3, 2-nd Botkinsky passage, Moscow, 125834 Russian Federation


Бионика Медиа