Введение

Большинство опухолей молочной железы экспрессирует рецепторы эстрогенов или прогестерона (ER и PR). В опухолях без амплификации HER2-эндокринотерапия является одним из основных методов лечения рака молочной железы (РМЖ) на всех стадиях. Резистентность к эндокринотерапии ассоциируется с возникновением рецидива и прогрессированием заболевания. Недавние исследования выявили ряд механизмов резистентности, приводящих к эстроген-независимому росту гормон-рецептор-положительного (ГР+) РМЖ, как результат генетических и эпигенетических изменений, которые могли бы быть рассмотрены в качестве новых терапевтических таргетных мишеней [1]. К ним относятся приобретенные мутации в ЕRα (точнее в гене ESR1) в ответ на терапию ингибиторами ароматазы; конститутивная активация циклин-зависимых киназ (CDK)-4 и -6; перекрестная резистентность между ER и сигнальными рецепторами фактора роста, такими как семейство рецепторов HER, рецептор фактора роста фибробластов (FGFR), внутриклеточного роста, сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR и эпигенетические модификации гистондеацетилазы (HDAC), а также взаимодействие с микроокружением опухоли и иммунным ответом больного. Ингибиторы этих патогенетических путей разрабатываются с целью повышения эффективности эндокринотерапии как метастатического, так и первично-операбельного РМЖ. Четыре агента в настоящее время одобрены в США для лечения метастатического ГР+РМЖ: ингибитор mTOR эверолимус и ингибиторы CDK4/6 палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб. Профиль токсичности – важный аспект лечения; первичным токсическим проявлением для эверолимуса является стоматит (в качестве лечения применяются топические стероиды), для CDK4/6 ингибиторов – нейтропения (необходима или редукция дозы, или отсрочка лечения). Многие терапевтические агенты сегодня изучаются в клинических испытаниях, в первую очередь в комбинации с эндокринотерапией. Новые комбинации находятся на стадии активного изучения.

Гормонозависимый характер РМЖ стал хорошо известен с того времени, как была продемонстрирована эффективность удаления яичников при его лечении [2], хотя в то время еще не было представления ни об эстрогенах, ни об их рецепторах. Ряд фармакологических агентов, объединенных общим понятием «эндокринотерапия», сегодня доступен в рутинной практике.

К ним относятся ингибиторы ароматазы и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, снижающие биосинтез эстрогенов; селективный модулятор рецептора эстрогена тамоксифен и селективный блокатор рецепторов эстрогенов фульвестрант. Клиническое применение этих препаратов привело к существенному улучшению выживаемости пациенток с ЕR+РМЖ [3]. Однако, несмотря на стандартную терапию, более чем у 20% пациенток с ранней стадией заболевания возникает рецидив, и большинство больных метастатическим РМЖ в дальнейшем погибают [4]. Хотя механизмы резистентности к эндокринотерапии до конца не изучены, в последние годы был достигнут значительный прогресс в изучении нескольких ключевых молекулярных путей, способствующих лиганд-независимой активации ER и росту опухоли. В этой главе более подробно освещаются имеющиеся на сегодняшний день данные о мутации ЕRα (ESR1), рецептора фактора роста, PI3K/Akt/mTOR, CDK4/6, а также сведения об эпигенетических и иммунных механизмах резистентности, рассматриваемых в качестве новых терапевтических мишеней для ER+РМЖ.

Биология гормональных рецепторов и потенциальных механизмов резистентности

ЕР принадлежат к семейству рецепторов стероидных гормонов, и основным механизмом их действия является фактор транскрипции. Есть две различные формы ЕR – ERα и ERβ, кодируемые генами ESR1 и ESR2 соответственно. Существует значительное число гомологичных последовательностей между ERα и ERβ, хотя функция ERβ менее изучена. После активации эстрогеном цитозольные ЕR образуют димеры и транслоцируются в ядро, где они соединяются непосредственно с элементами эстрогенового ответа (ERE) или «привязываются» к промоторной области генов-мишеней через его взаимодействие с SP1 [5]. Дополнительные корегуляторы затем включаются в комплекс для регулирования уровней транскрипции генов-мишеней, в т.ч. циклин D, что способствует промоции клеточного цикла прогрессирования [5, 6]. В дополнение к данной классической геномной активации ЕR рецептор тирозинкиназы фактора роста и множество проксимальных сигнальных молекул, таких как G-белок, Ras, Src, PI3K и Shc, могут активировать ER в отсутствие эстрогена, что приводит к эстроген-независимой клеточной пролиферации и резистентности к эндокринотерапии [7].

Мутация гена ESR1

Первоначально выявленная в 1990-е гг. мутация гена ESR1 была в значительной степени недооценена.

И лишь за последние годы в период более активного изучения рецидивирующего, а не первичного РМЖ проявляется роль гена ESR1. В отличие от крайне низкой частоты встречаемости данной мутации в группе первично операбельных форм РМЖ мутации в ESR1 были зарегистрированы в 11–55% случаев рецидивирующего или метастатического РМЖ, которые прогрессировали после продленной эндокринотерапии, включающей ингибиторы ароматазы [8]. Кластер hot-spot-мутаций в лиганд-связывающем домене ER индуцирует конформацию конститутивного агониста. По сравнению с ESR1 «дикого» типа мутантный ESR1 устойчив к эстрогенной недостаточности, гораздо менее чувствителен к тамоксифену и не чувствителен к ингибиторам ароматазы.

Приблизительно у 70% пациенток с РМЖ опухоль экспрессирует ERα, поэтому эндокринотерапия, направленная на эту мищень (т.е. на ER), представляется краеугольным (cornerstone) направлением лечения. К сожалению, у части пациенток, получавших адьювантную эндокринотерапию, развиваются отдаленные метастазы и больные, леченные гормональными препаратами, со временем сталкиваются с эндокринной резистентностью опухолей. На преклинических моделях и в клинических исследованиях уже идентифицированы многие механизмы эндокринной резистентности, включая сигнальные пути рецептора фактора роста (HER2) и изменения в транскрипционных корегуляторах [9]. Активация мутации гена ESR1, кодирующего ER, была впервые описана при метастатическом РМЖ в 1997 г. [10]. Однако последующие исследования, проведенные при первичном РМЖ, не обнаружили частых мутаций ESR1, и потенциальная клиническая пригодность мутаций ESR1 была недооценена. Это продолжалось до 2013 г., когда в серии исследований с использованием новых технологий секвенирования ДНК вновь возродился интерес к этим мутациям после демонстрации высокой распространенности (от 11 до 55%) мутаций ESR1 при метастатическом ER-позитивном РМЖ, получившем ранее терапию ингибиторами ароматазы, по сравнению с первичным РМЖ (<1%) [11].

Большинство мутаций случается в «горячих» точках (Rotspots) в связанном лигандом домейне и приводит к стойкой лиганд-независимой активности ER. Эти мутации отбираются (be selected) низким содержанием циркулирующих (периферических) эстрогенов из-за терапии ингибиторами ароматазы.

Доклинические испытания показали снижение чувствительности мутантных ER к тамоксифену, свидетельствуя как бы о том, что тамоксифен может быть эффективным против ESR1-мутантных опухолей в более высоких (чем стандартные) дозах [11]. Селективный «разрушитель» ER фульвестрант представляется более менее активным в отношении мутантных ER, особенно в комбинации с ингибитором циклин-зависимых киназ 4/6 палбоциклибом.

Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что мутации ESR1 могут рассматриваться как главный клинический механизм эндокринной резистентности. Поэтому клиническая чувствительность ESR1-мутантного РМЖ к различным видам эндокринотерапии представляет сейчас огромный интерес.

Последние многочисленные исследования выявили наличие мутантных ДНК-аллелей как опухоль-специфических биомаркеров во внеклеточной ДНК (cell free DNA[cfDNA]) крови [12]. Дигитальная полимеразная цепная реакция (ddPCR) оказалась высокочувствительной и специфичной техникой, использующейся для детекции ESR-1-мутаций в плазме [13].

Ретроспективный анализ, проведенный Shiavon (2015), показал, что мутации ESR1, выявленные в плазме с помощью реакции ddPCR, ассоциировались с низким или даже с отсутствием ответа на эндокринотерапию ингибиторами ароматазы. Однако проспективные данные отсутствовали и клинический эффект альтернативной эндокринотерапии, включая фульвестрант, не были исследованы.

Fribbens et al. (2016) провели проспективный ретроспективный анализ мутаций ESR1 в образцах плазмы из двух рандомизированных клинических испытаний III фазы, сравнивавших различные виды эндокринотерапии метастатического ER-позитивного РМЖ после терапии нестероидными ингибиторами ароматазы [14].

Исследователи анализировали семь ESR1-мутаций. Пациентки из исследования SoFEA c мутациями ESR1 (39,1%), из которых у 49,1% мутации были поликлональными, характеризовались повышением выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе получавших фулвестрант по сравнению с эксеместаном (отношение рисков [ОР] – 0,52; р=0,02). При этом пациентки с «диким» типом ESR1 ( т.е. без мутации гена) имели схожую ВБП при любом виде лечения (ОР – 1,07; р=0,77).

В исследовании PALOMA-3 мутации ESR1 были обнаружены в плазме 25,3% пациенток, из которых у 25,6% мутации были поликлональными. Фулвестрант в комбинации с палбоциклибом улучшал ВБП по сравнению с одним фульвестрантом у пациенток с мутациями ESR1 (ОР – 0,43; р=0,002), а также с «диким» типом ESR1 (ОР – 0,4; р<0,001). В мультивариантном анализе мутации ESR1 ассоциировались с предшествовавшим лечением ингибиторами ароматазы, чувствительностью к предшествовавшей эндокринотерапии с костными и висцеральными метастазами.

Многие женщины с метастатическим ER+/HER2-РМЖ в настоящее время получают летрозол в комбинации с палбоциклибом в первой линии эндокринотерапии [15].

Несмотря на то что Fribbens (2016) показал обнадеживающую активность и фулвестранта, и палбоциклиба в отношении ESR1-мутантных форм РМЖ, мы не знаем, как воздействует палбоциклиб на возникшие мутации ESR1 или будет ли комбинация фульвестранта с палбоциклибом также высокоэффективной для пациентов, ранее леченных палбоциклибом. Поскольку комбинация «фульвестрант+палбоциклиб» в равной мере улучшает PFS как при мутантных, так и при ESR1-«диких» опухолях, этот анализ дает основание заключить, что один фульвестрант или в комбинации с палбоциклибом полностью преодолевает неблагоприятный прогноз ESR1-мутантных опухолей.

Работа группы Fribbens (2016) наглядно показала потенциальные преимущества жидкостной биопсии (liguid biopsy) как неинвазивного метода мониторинга возникновения мутации ESR1 и их значения в ответе на лечение. Высокая частота поликлональных мутаций ESR1, обнаруженных в исследовании Fribbens, свидетельствует, что биопсия ткани из одиночного метастатического очага недостаточна для оценки сложной биологии резистентного заболевания.

В дополнение к оценке аналитической валидации оценка клинической пользы ESR1 также потребует стандартизации определения с помощью cfDNA в сыворотке архивных препаратов.

Наблюдения группы Fribbens в перспективе могут быть использованы при более ранних стадиях РМЖ. К примеру, детекция мутации ESR1 во время адъювантной терапии ингибиторами ароматазы может повлиять на решение о продолжительности терапии или на переключение на альтернативную эндокринотерапию.

В 1973 г. McGuire заявил, что обнаружение ER при РМЖ может служить в качестве предсказывающего маркера чувствительности к эндокринотерапии. Данные Fribbens (2016) и других исследователей сейчас показывают, что мутации ESR1 могут использоваться как предикторы резистентности к некоторым видам эндокринотерапии. Однако «извилистая» история ER-тестирования не должна повториться и современные методологии выявления мутаций ESR1 в крови и ткани должны быть стандартизованы. Представляется важным, чтобы ESR1-мутационный статус использовался бы как интегральный биомаркер в клинических испытаниях при ER+РМЖ, чтобы протестировать его проспективно как стратификационный фактор, а также как терапевтическая мишень в разработке новых стратегий преодоления резистентности эндокринотерапии РМЖ.

Амплификация гена HER2

Представители семейства гена HER, в т.ч. HER1 (EGFR), HER2, HER3 и HER4, являющиеся в свою очередь представителями семейства рецепторов тирозинкиназы, играют важную роль в стимуляции роста и выживании опухолевых клеток [16]. Перекрестное взаимодействие между ER и представителями семейства HER хорошо изучены в доклинических и клинических исследованиях. Амплификация HER2 встречается примерно в 10% случаев ER+РМЖ и является установленным механизмом резистентности к эндокринотерапии [17]. По сравнению с ER+/HER2-РМЖ при ER+/HER2+РМЖ отмечается более высокий риск рецидива на адъювантной эндокринотерапии и неполный клеточный цикл блокирует действие неоадьювантной эндокринотерапии [18]. Трастузумаб в адъювантном режиме снижает риск рецидива при ER+/HER2+РМЖ и является стандартом лечения [19]. При метастатическом РМЖ эндокринотерапия в комбинации с анти-HER2-таргетной терапией служит альтернативой химиотерапии [20].

Мутация HER2

Соматические мутации HER2 в отличие от HER2-негативного РМЖ за последние годы привлекают к себе большое внимание. Хотя общая частота мутаций HER2 при первичном РМЖ составляет около 2%, более чем в 20% случаев они встречаются при инвазивном дольковом раке [21]. Эти кластерные мутации в домене киназы и внеклеточном домене играют большую роль для его взаимодействия с другими представителями генов семейства HER2. На доклинических моделях показано, что многие из этих мутаций онкогенны и чувствительны к лечению необратимым ингибитором тирозинкиназы HER1/HER2 нератинибом [21]. Анализ результатов группы больных РМЖ в исследовании SUMMIT (многоцентровое открытое контролируемое мультиморфологическое исследование II фазы) по оценке эффективности нератиниба для пациентов с HER2-мутантными неамплифицированными распространенными солидными опухолями недавно были опубликованы в одном абстракте [22]. Среди 19 обследованных пациенток объективный ответ наблюдался у 6 больных (общая частота ответа – 32%). В большинстве случаев РМЖ с HER2-мутацией отмечается экспрессией ER. В настоящее время изучается комбинация фулвестранта и нератиниба в данной группе больных.

Ингибирование mTOR

В нескольких рандомизированных исследованиях показано, что ингибирование сигнального пути mTOR может увеличивать длительность ответа на гормональную терапию, несмотря на первоначальные спорные результаты данных испытаний. Проведено первое рандомизированное исследование, оценивающее эффективность темсиролимуса в комбинации с летрозолом в качестве первой линии терапии метастатического ER+РМЖ [23]. Не было отмечено различий в показателях ВБП между исследуемыми группами. Возможно, это было связано с тем, что доза и график приема темсиролимуса не были оптимальными, т.к. стоматит (токсический эффект препарата) развивался реже, чем ожидалось.

Многообещающие результаты, ведущие к первому одобрению таргетной терапии в комбинации с гормональной терапией при HER2-негативном РМЖ, продемонстрированы при исследовании препарата эверолимус. В неоадъювантном исследовании II фазы проведена оценка эффективности и биомаркеров, при этом первичной конечной точкой являлся клинический ответ [24]. Двести семьдесят постменопаузальных женщин с ранним ER+РМЖ были рандомизированы на получение летрозола в комбинации с эверолимусом или плацебо в течение 4 месяцев до хирургического лечения. Клинический ответ был лучше в группе, получавшей комбинированную терапию, по сравнению с плацебо (68,1 против 59,1%; р=0,062). Что еще более важно: более значительное снижение пролиферации клеток при повторной биопсии, произведенной через 2 недели после лечения, отмечено в группе комбинированной терапии по сравнению с плацебо (снижение на 57 против 30%; р<0,01). Результаты этого испытания вдохновили на дальнейшие исследования эверолимуса в комбинации с гормональной терапией.

В двух последующих испытаниях проведена оценка эффективности эверолимуса при метастатическом РМЖ. В исследовании TAMRAD (открытое контролируемое исследование II фазы) 111 постменопаузальных женщин, у которых имело место прогрессирование заболевания на ингибиторах ароматазы, рандомизированы на получение тамоксифена и эверолимуса или только одного тамоксифена [25]. Первичной конечной точкой являлся клинический ответ в течение 6 месяцев. Лучший ответ отмечен в группе комбинированной терапии по сравнению с группой, получавшей только тамоксифен (61 против 42%; р=0,045). ВБП в группе комбинированной терапии была значимо выше (8,6 против 4,5 месяца; р=0,002).

Одобрение регулирующими органами эверолимуса в комбинации с эксеместаном для лечения метастатического РМЖ при прогрессировании на нестероидных ингибиторах ароматазы основано на данных исследования BOLERO-2 (двойное слепое исследование III фазы), в котором 724 постменопаузальные женщины были рандомизированы в соотношении 2:1 на получение эксеместана в комбинации с эверолимусом (в дозе 10 мг/сут) или плацебо [26]. При медиане наблюдения, равной 18 месяцам, ВБП (первичная конечная точка) была более чем в 2 раза выше при добавлении эверолимуса (7,8 против 3,2 месяца в группе плацебо; ОР – 0,45; 95% ДИ – 0,38–0,54). Медиана общей выживаемости была незначительно выше в группе эверолимуса по сравнению с группой плацебо (31 против 26,6 месяца; ОР – 0,89; 95% ДИ – 0,73–1,10, р=0,14) [27]. Подгрупповой анализ исследования BOLERO-2 продемонстрировал эффективность комбинированной терапии пациенток с висцеральными и невисцеральными метастазами [28]. Основываясь на показателе безрецидивной выживаемости, в настоящее время эверолимус используется в клинической практике в комбинации с эксеместаном при метастатическом ER+РМЖ.

Токсичность – существенная проблема при применении эверолимуса, но данные последующих испытаний свидетельствуют, что обучение врача и пациента, а также выжидательная тактика снижают общую токсичность и улучшают переносимость препарата.

Наиболее частым проявлением токсичности в исследовании BOLERO-2 был стоматит (56% всех степеней токсичности, язвы афтозного типа), при этом частота развития стоматита 3-й степени была низкой (8%) и не отмечено случаев стоматита 4-й степени [29]. В 80% случаев стоматит развивается в течение первых 6 недель терапии [30]. Мета-анализ 7 исследований III фазы по оценке эффективности эверолимуса при различных подтипах РМЖ оценивал корреляцию частоты стоматита с клинической эффективностью [31]. В общем стоматит всех степеней, индуцированный эверолимусом, встречался при лечении солидных опухолей у 66,9% пациенток, при этом в 8,6% случаев это был стоматит 3–4-й степеней. Высокая частота стоматита коррелировала с лучшими показателями ВБП по сравнению с контрольной группой. Это говорит о том, что стоматит может служить маркером действия эверолимуса и снижение дозы и отсрочка приема препарата из-за развития токсичности не влияют на эффективность. Исследование II фазы оценивало коммерчески доступную жидкость на основе стероида для полоскания рта среди пациентов, принимавших профилактически эксеместан и эверолимус, для оценки возможности уменьшения частоты и тяжести стоматита при данном подходе.

Нередко встречались и другие побочные эффекты эверолимуса, такие как усталость, диарея, сыпь, гипергликемия, пневмонит, потеря веса, анемия и тромбоцитопения. Риск развития пневмонита остается в течение всего курса лечения достаточно низким, в исследовании BOLERO-2 в 3% случаев отмечался пневмонит 3-й степени. Продолжаются дополнительные клинические испытания эверолимуса.

К ним относятся неоадъювантные, адъювантные испытания и исследования при метастатическом заболевании. Результаты исследования BOLERO-6, сравнивавшего комбинацию эверолимуса и эксеместана с капецитабином, ожидаются в этом году.

Ингибирование PI3K

Фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) представляет собой молекулу-участник сигнального пути PI3K-Akt-mTOR. Нарушение регуляции сигнального каскада PI3K-Akt-mTOR наблюдается в более 70% случаев рака молочной железы. А мутация гена, кодирующего киназу PI3K, PIK3CA, распространена в 40% случаев при ГР+ HER2- мРМЖ и определяет резистентность опухоли к эндокринной терапии. Выявление клинической значимости мутации PIK3CA определило развитие таргетных препаратов, направленных на инактивацию киназы PI3K.

Киназа PI3K состоит из двух субъединиц: регуляторной и каталитической. В организме человека каталитическая субъединица PI3K представлена 4 изоформами: α, β, γ и δ. Каждая из изоформ экспрессируется на разном уровне в разных тканях организма и кодируется отличными генами. α и β изоформы наблюдаются повсеместно, экспрессия γ и δ характерна только для белых клеток крови. В настоящее время при ER+РМЖ изучаются несколько типов ингибиторов PI3K: пан-ингибиторы PI3K, блокирующие все 4 изоформы (бупарлисиб [BKM120] и пиктилисиб [GDC0941]), ингибитор α, γ, δ изоформ (таселисиб [GDC0032]) и альфа-специфический ингибитор (альпелисиб [BYL719]).

Результаты исследования пан-ингибитора PI3K пиктилисиба показали высокую токсичность и низкую эффективность. В исследовании II фазы FERGI 168 постменопаузальных женщин с ER+метастатическим РМЖ, ранее получавших ингибиторы ароматазы, были рандомизированы на получение фулвестранта с пиктилисибом или плацебо [32]. Токсичность была выше в группе, получавшей пиктилисиб; у 17% больных наблюдалась сыпь 3-й степени токсичности, у 7% – диарея 3-й степени, 18% пациентов прекратили лечение из-за развития нежелательных явлений (НЯ). ВБП была схожей в обеих группах и составила 6,6 месяца в группе пиктилисиба и 5,1 – в группе плацебо (ОР – 0,7; 95% ДИ – 0,52–1,06; р=0,096), в т.ч. у больных PI3KCA-мутантными опухолями. В данном анализе было высказано предположение о возможной пользе данного вида лечения для больных с PR-позитивным РМЖ.

Ингибитор пан-PI3K бупарлисиб оценивался в исследовании III фазы BELLE-2 [33]. Пациенты, ранее получавшие ингибиторы ароматазы, были рандомизированы на получение фулвестранта в комбинации либо с бупарлисибом, либо с плацебо. Первичной конечной точкой исследования стала ВБП как в общей популяции, так и в группе больных, в опухолях которых наблюдалась мутация PI3KCA.

В общей популяции среди 1147 женщин, которые получали терапию в данном исследовании, ВБП была несколько выше в группе, получавшей бупарлисиб дополнительно к фулвестранту, по сравнению с группой, получавшей плацебо (6,9 месяца против 5 месяцев; ОР – 0,78; 95% ДИ – 0,67–0,89; р<0,001). ВБП была незначительно выше в группе пациентов с активацией молекулы PI3K (6,8 месяца против 4 месяцев). Назначение бупарлисиба в комбинации с фулвестрантом увеличивало время до прогрессирования почти вдвое в группе пациентов с мутацией PIK3CA в циркулирующей опухолевой ДНК, резистентных к эндокринной терапии, по сравнению с группой плацебо (медиана ВБП составила 7 месяцев против 3,2 месяца соответственно; ОР – 0,58; р=0,001; ctDNA; 87 пациентов группы бупарлисиба и 113 – группы плацебо). При этом не отмечено различий в показателях выживаемости популяции «дикого» типа (PI3K wt), в зависимости от приема бупарлисиба или плацебо. Для группы пациентов с мутацией PIK3CA в циркулирующей опухолевой ДНК, резистентных к эндокринной терапии и ингибиторам mTOR, назначение комбинации бупарлисиба в сочетании с фулвестрантом почти втрое увеличивало показатели ВБП и снижало риск рецидива на 53% по сравнению с фулвестрантом в сочетании с плацебо (медиана ВБП составила 4,2 месяца против 1,6 месяца соответственно; ОР – 0,46; р<0,001).

Токсичность была выше в группе больных, получавших бупарлисиб. При этом отмечен трансаминит 3–4-й степеней (более чем у 20% больных почти всегда 3-й степени), гипергликемия (15,4%), сыпь (7,9%), тревога (5,4%) и депрессия (4,4%); 13% больных прекратили лечение из-за развития НЯ.

Исследование BELLE-2, несмотря на небольшое число больных, принесло первые данные, свидетельствовавшие о том, что ctDNA может быть потенциальным маркером для отбора пациентов, которые могли бы получить пользу от молекулярно-направленной таргетной терапии.

В 2018 г. были представлены данные по двум другим ингибиторам PI3K: таселисибу (исследование Sandpiper) и альпелисибу (исследование Solar-1).

В международном рандомизированном исследовании III фазы Sandpiper пациенты получали ингибитор α, δ, γ-изоформ PI3K таселисиб в сочетании с фулвестрантом или плацебо в комбинации с фулвестрантом после прогрессии на терапии ингибиторами ароматазы. Комбинация таселисиба с фулвестрантом не показала значимого преимущества в показателях выживаемости по сравнению с группой плацебо+фулвестрант как для больных с PIK3CA wt (ВБП составила 5,6 месяца против 4 месяцев, ОР – 0,69; р=0,1062 соответственно), так и в подгруппе пациентов с мутацией PIK3CA (ВБП составила 7,4 месяца против 5,4 месяца, ОР – 0,7; р=0,0037 соответственно). Однако, значимо увеличивала частоту побочных явлений.

К наиболее часто встречающимся НЯ (≥10% пациентов) относились диарея (60,1%), гипергликемия (40,4%), стоматит (33,2%) и сыпь (25,2%).

Первые данные международного плацебо-контролируемого исследования III фазы Solar-1 по оценке эффективности и безопасности высокоспецифичного ингибитора α-изоформы PI3K альпелисиба были представлены на конгрессе Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) в 2018 г.

Альпелисиб – высокоспецифичный ингибитор α-изоформы PI3K. Малая молекула альпелисиба подавляет активность каталитической субъединицы PI3K р110α как в диком типе, так и в мутантной форме молекулы PI3K в 50 раз сильнее чем β, γ, δ изоформы. Эффективность альпелисиба в сочетании с фулвестрантом была показана как на стадии доклинических испытаний, так и в клинических исследова-ниях более ранних фаз.

В международном исследовании III фазы Solar-1 принимали участие 341 пациент с мутацией PIK3CA и 231 пациент с PIK3CA дикого типа (PIK3CA wt) после ранней прогрессии на (нео)адъювантной эндокринной терапии (ЭТ) или после прогрессии на ЭТ по поводу распространенного заболевания. Главной первичной конечной точкой исследования стала локальная оценка показателя ВБП в подгруппах больных с мутацией PIK3CA и PIK3CA wt. Главная конечная точка была достигнута. Для гормон-рефрактерных пациентов с мутацией PIK3CA медиана ВБП составила 11 месяцев для группы альпелисиб+фулвестрант по сравнениию с 5,7 месяца для группы плацебо+фулвестрант (95% ДИ; ОР – 0,65; р=0,00065). По слепой оценке независимого комитета медиана ВБП составила 11,1 месяца в подгруппе альпелисиба против 3,7 месяца в подгруппе плацебо, снижая риск рецидива на 52% (95% ДИ; ОР – 0,48). Выигрыш в медиане ВБП у пациентов с мутацией PIK3CA был показан для всех подгрупп больных независимо от их базовых характеристик.

Для пациентов без мутации PIK3CA показатели выживаемости были сопоставимы в обеих группах: медиана ВБП составила 7,4 месяца для группы альпелисиба против 5,6 месяца для группы плацебо (95% ДИ; ОР – 0,85).

Профиль безопасности при приеме альпелисиба в сочетании с фулвестрантом был благоприятным. Большинство НЯ были 1 и 2 степеней тяжести, характеризовались управляемостью и обратимостью. Среди наиболее часто встречающихся НЯ 3 и 4 степеней тяжести были отмечены гипергликемия (33% – 3 степень, 4% – 4 степень) и сыпь (10% – 3 степень, 4 степень не репортирована). Авторы исследования отмечают, что своевременный прием продиабетических средств или кортикостероидов соответственно, разрешал вышеупомянутые НЯ. Несмотря на гипергликемию, в исследование были включены пациенты, страдающие диабетом, которые благоприятно переносили терапию альпелисибом.

Таким образом, гормон-рефрактерные пациенты с мутацией PIK3CA могут получать новую эффективную и безопасную опцию лечения комбинацией альпелисиб в сочетании с фулвестрантом.

Также продолжаются неоадъювантные испытания ингибиторов PI3K в комбинации с ингибиторами ароматазы (группа бупарлисиба в исследовании NeoORB была недавно закрыта из-за полученных результатов исследования BELLE-2). Результаты других исследований ожидаются.

Ингибирование CDK4/6

В настоящее время 3 ингибитора CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб) изучаются при распространенном РМЖ. Палбоциклиб и рибоциклиб одобрены регуляторными органами для лечения метастатического РМЖ. Палбоциклиб и рибоциклиб назначаются каждые 3 недели с перерывом в 1 неделю, абемациклиб назначается непрерывно. В ряде исследований оценивают ингибиторы CDK4/6 в неоадъювантном, адъювантном режимах и при метастатическом заболевании. Результаты испытаний и планируемые ключевые исследования кратко изложены ниже.

В исследовании II фазы PALOMA-1 165 постменопаузальных женщин, которые не получали лечения по поводу ГР+метастатического РМЖ, были рандомизированы на получение летрозола в комбинации с палбоциклибом или без него [34]. ВБП в группе, получавшей комбинированную терапию, равнялась 20,2 месяца против 10,2 в контрольной группе (ОР – 0,49; 95% ДИ – 0,319–0,748; р=0,0004). Хотя оценка общей выживаемости не ставилась главной целью данного исследования, она оказалась схожей в обеих группа. Самым частым токсическим эффектом палбоциклиба была нейтропения 3-й степени, которая наблюдалась у 54% больных, при этом не было ни одного случая фебрильной нейтропении; 13% пациенток в исследуемой группе прекратили лечение из-за развития НЯ.

Основываясь на этих данных, в 2015 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило ускоренное разрешение на применение палбоциклиба и летрозола в 1-й линии терапии постменопаузальных пациенток с ГР+метастатическим РМЖ. Исследование III фазы PALOMA-2 разработано для проверки этих данных. Результаты представлены на ежегодной конференции ASCO в 2016 г.

В исследовании III фазы PALOMA-3 521 женщина с распространенным раком РМЖ, ранее получавшая терапию ингибиторами ароматазы, рандомизирована в сотношении 2:1 на получение комбинации палбоциклиба и фулвестранта или фулвестранта и плацебо [35]. ВБП была значительно выше в группе, получавшей комбинированную терапию, по сравнению с плацебо (9,2 против 3,8 месяца; ОР – 0,42; 95% ДИ – 0,32–0,56; р<0,001). Пременопаузальные больные подавленной функцией яичников и пациентки, получавшие одну линию предшествовавшей химиотерапии, имели равную пользу. Профиль токсичности был такой же, как и в исследовании PALOMA-1, хотя только 2,6% пациенток прекратили лечение из-за развития НЯ. Фулвестрант в комбинации с палбоциклибом были одобрены FDA в начале 2016 г.

В международном адъювантном клиническом испытании, включившем 4600 пациентов, сравнивали эффективность 2 лет лечения палбоциклибом с плацебо (PALLAS).

В исследовании PENELOPE-B изучается эффективность лечения препаратом палбоциклиб в течение 1 года после завершения неоадъювантной терапии больных группы высокого риска. В других многочисленных испытаниях продолжается оценка эффективности палбоциклиба в качестве неоадъювантной терапии по сравнению с капецитабином при метастатическом РМЖ (PEARL) после получения химиотерапии.

Рибоциклиб, являющийся также ингибитором CDK4/6, в настоящее время изучается при метастатических и неоадъювантных режимах в исследовании MONALEESA. Кроме того, продолжаются исследования по оценке рибоциклиба в комбинации с эксеместаном, эверолимусом, летрозолом и ингибитором PI3K альпелисибом [36].

В регистрационном исследовании III фазы MONALEESA-2 по оценке эффективности и безопасности рибоциклиба в комбинации с летрозолом было доказано, что препарат существенно и значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования, медиана 25,3 месяца по сравнению с 16 месяцами на монотерапии летрозолом (ОР – 0,568; 95% ДИ – 0,457–0,704; p=0,0000000963) [43]. Медиана ОВ на момент сбора данных не была достигнута (превышает 35 месяцев). В исследовании MONALEESA-3 по изучению эффективности и безопасности рибоциклиба в комбинации с фулвестрантом у женщин в постменопаузе и у мужчин с гормоночувствительным HER2 негативным распространенным РМЖ, с впервые возникшим метастатическим процессом, либо получивших не более 1 линии лечения по поводу распространенного заболевания, отмечалось статистически достоверное и клинически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования у пациентов, получающих рибоциклиб и фулвестрант, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо и фулвестрант (медиана ВБП 20,5 месяцев в группе рибоциклиб+фулвестрант по сравнению с 12,8 месяца в группе плацебо+фулвестрант, ОР – 0,593; p=0,00000041). Удлинение ВБП отмечалось как у пациентов в первой линии терапии рРМЖ (медиана ВБП не достигнута на момент анализа в группе рибоциклиб+фулвестрант по сравнению с 18,3 месяца в группе плацебо+фулвестрант, ОР – 0,577; 95% ДИ – 0,415–0,802), так и у пациентов, получающих комбинацию рибоциклиба с фулвестрантом во второй линии (медиана ВБП 14,6 месяца по сравнению с 9,1 месяца, ОР – 0,565; 95% ДИ – 0,428–0,744). Таким образом, комбинация рибоциклиба с фулвестрантом может быть новой опцией в первой и второй линиях терапии для женщин в постменапаузе с гормоночувствительным HER2 негативным рРМЖ. Это исследование впервые показало, что комбинация ингибитора CDK4/6 и фулвестранта эффективна как при de novo рРМЖ, так и у пациентов с рецидивом >12 месяцев после окончания предшествующей (нео)адьювантной эндокринотерапии [42]. В исследовании III фазы MONALEESA-7 по изучению первой линии терапии рибоциклибом или плацебо в сочетании с гозерелином и тамоксифеном или НСИА при лечении женщин в периоде пременопаузы с HR+ HER2- распространенным РМЖ было продемонстрировано достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования в группе рибоциклиб+тамоксифен/НСИА+гозерелин до 23,8 месяца по сравнению с 13 месяцами в группе, получавшей комбинацию с плацебо вместо рибоциклиба (ОР – 0,553 95% ДИ – 0,441–0,694, р=0,0000000983). Преимущество отмечалось у пациенток независимо от того, получали ли они ранее химиотерапию. Кроме того, впервые, в группе пациенток, получавших рибоциклиб, отмечалось достоверное улучшение показателей качества жизни. Во всех исследованиях рибоциклиб показывает клинически значимое уменьшение боли уже через 8 недель лечения [42–45].

Результаты исследований MONALEESA-7 и MONALEESA-3 позволили зарегистрировать FDA новые уникальные только для рибоциклиба показания: в комбинации с ингибитором ароматазы в качестве первой линии эндокринотерапии у женщин в период пре-, пери- и постменопаузы и в комбинации с фулвестрантом как в первой, так и во второй линиях терапии у женщин в постменопаузе [44].

Абемациклиб – мощный ингибитор в большей степени CDK4, чем CDK6, и остается единственным лекарственным препаратом этого класса, который может приниматься непрерывно. В исследовании IB-фазы, включившем 47 пациенток, продемонстрирована эффективность монотерапии, при этом частота клинических ответов равнялась 61,1% [37]. Данное испытание дало начало разработке клинического исследования MONARCH-1 по оценке эффективности монотерапии абемациклибом больных, интенсивно предлеченных по поводу ГР+метастатического РМЖ. Предоставление результатов данного исследования ожидается. В исследовании IB-фазы внутри отдельной расширенной когорты больных проведена оценка эффективности абемациклиба в комбинации с фулвестрантом, частота клинических ответов при этом достигала 72,2% [38]. Наиболее частым побочным эффектом абемациклиба считается диарея, реже встречается нейтропения.

В настоящее время продолжаются дополнительные исследования группы MONARCH по оценке эффективности абемациклиба в неоадъювантной терапии, а также при метастатическом РМЖ в комбинации с фулвестрантом или нестероидными ингибиторами ароматазы при HER2+РМЖ с метастазами в кости.

Ингибирование ангиогенеза

Хотя в настоящее время в клинической практике данная группа препаратов не используется, обсуждение данного подхода является достаточно важным. Два рандомизированных исследования III фазы оценивали потенциальную эффективность от добавления бевацизумаба (антитело к VEGF) к первой линии гормональной терапии летрозолом или фулвестрантом [39]. В обоих исследованиях продемонстрировано улучшение ВБП в группе больных РМЖ, получавших летрозол или фулвестрант в комбинации с бевацизумабом, по сравнению с одной гормональной терапией, хотя только в исследовании CALGB данные различия оказались статистически значимыми (исследование LEA: 19,3 против 14,4 месяца; ОР – 0,83; 95% ДИ – 0,65–1,06; р=0,126; исследование CALGB 40503: 20 против 16 месяцев; ОР – 0,75; 95% ДИ – 0,59–0,96; р=0,016); различий в показателе общей выживаемости не отмечено. Побочные явления были представлены гипертензией 3-й степени и протеинурией. Дальнейший анализ комбинированных биомаркеров продолжается.

Ингибирование иммунных контрольных точек (сheckpoint)

С учетом наличия экспрессии PD-L1 при ГР+РМЖ возрастает интерес к оценке эффективности такого подхода к лечению местнораспространенных стадий заболевания. Пембролизумаб, антитело к PD-1, был протестирован при ряде солидных злокачественных опухолей в исследовании IB-фазы KEYNOTE-28 [40]. Из 248 пациентов, образцы опухолевой ткани которых были доступными для скрининга, у 48 (19,4%) отмечен по крайней мере 1% окрашивания на PD-L1. Общая частота ответа среди 25 леченых пациенток составила 12%, при этом частота клинических ответов составила 20%. Медиана времени до ответа равнялась 8 неделям, медиана продолжительности ответа пока еще не определена.

В исследовании IB-фазы Javelin оценивалась эффективность авелюмаба (антитело к PD-L1) для пациенток с метастатическими солидными опухолями, в т.ч. с РМЖ [41]. Из 72 больных ГР+РМЖ объективный ответ наблюдался только у 2,8%, однако у 54% больных была обнаружена экспрессия PD-L1. Данный факт ставит под сомнение возможность использования антител для тестирования PD-L1, а также возможные отличия в эффективности между различными сheckpoint-ингибиторами.

В целом данная терапия хорошо переносилась больными в обоих исследованиях, при этом первичная токсичность была обратимой и иммуноопосредованной (например, заболевания щитовидной железы, гепатит). Дальнейшие исследования будут направлены на оценку эффективности комбинированной терапии с агентами, которые могут повышать экспрессию неоантигенов (таких, как ингибиторы HDAC) и следовательно, усиливать иммуногенность.

Заключение

При изучении механизмов резистентности к гормональной терапии выяснилось, что новые методы лечения обладают потенциалом для преодоления эндокринорезистентности и тем самым могут способствовать улучшению ответа на гормональное лечение, более длительному ответу и повышению выживаемости. Таргетная терапия, значение которой в настоящее время активно исследуется в клинической практике, включает ингибиторы mTOR (эверолимус), ингибиторы PI3K (бупарлисиб, алпелисиб и таселисиб), ингибиторы CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб), ингибиторы HDAC (энтиностат), ингибиторы FGFR (довитиниб и люцитиниб) и ингибиторы IGFR. Также продолжается изучение влияния ингибирования контрольных точек (checkpoint) на иммунный ответ пациента при распространенных стадиях заболевания.

Следует отметить, что в двух рандомизированных исследованиях показано повышение ВБП при добавлении анти-HER2-таргетных агентов к ингибиторам ароматазы при лечении метастатического ER+ и HER2+РМЖ. Однако с учетом уже доказанного улучшения показателя общей выживаемости при назначении химиотерапии (таксаны), трастузумаба и пертузумаба в 1-й линии лечения метастатического РМЖ химиотерапевтический подход наиболее предпочтителен, при этом гормональная терапия остается резервным методом поддерживающего контроля за заболеванием в сочетании с HER2-таргетной терапией.

Прогресс в понимании механизмов эндокринорезистентности привел к внедрению ряда агентов (некоторые из которых одобрены и многие изучаются в клинических исследованиях), направленных на сигнальный путь рецептора фактора роста, а также на другие мишени – PI3K/Akt/MTOR, CDK4/6, HDAC – и иммунные сheckpoint. Открытие мутации гена ESR1 у пациенток после применения эндокринотерапии ингибиторами ароматазы – еще одно доказательство, что ER остаются актуальной мишенью и в резистентных опухолях. Комбинированные стратегии, направленные как на ER, так и на сигнальные пути резистентности, способствуют разработке более рациональных подходов к преодолению эндокринорезистентности. Токсичность и стоимость лечения возрастают с добавлением таргетных препаратов. Осведомленность о профиле токсичности, как и надлежащее назначение лечения, имеет важное значение. Существует острая необходимость в разработке предиктивных (предсказательных) биомаркеров. Обнадеживают последние данные по использованию ctDNA.