CASE OF LINEAR IgA DERMATOSIS


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.s5.73-78

A.N. Khlebnikova (1), K.A. Fomin (1), M.A. Bobrov (2), V.A. Zaidenov (3)

1 Department of Dermatovenereology and Dermatooncology, MRSRCI n.a. M.F. Vladimirsky, Moscow, Russia; 2 Department of Pathology, MRSRCI n.a. M.F. Vladimirsky, Moscow, Russia; 3 Department of Clinical Pathology, Academician V.I. Shumakov Federal Research Center of Transplantology and Artificial Organs, Moscow, Russia
Background. Linear IgA dermatosis is a rare form of subepidermal autoimmune bullous dermatosis. Clinical and morphological
manifestations of the disease in most cases are nonspecific and similar to other diseases from the group of pemphigoids.
Description of the clinical case. The article describes the clinical observation of this rare dermatosis. The identity of the clinical and morphological picture of this case with Duhring’s disease is of particular interest. Conclusion. The importance of the immunomorphological method for verifying the diagnosis of linear IgA dermatosis is emphasized.
Keywords: linear Ig-A dermatosis, Duhring’s disease, immunomorphology

Введение

Линейный иммуноглобулин A (IgA)-зависимый дерматоз, также известный как линейный IgA-дерматоз (ЛАД), является редким хроническим приобретенным иммунопосредованным заболеванием, которое поражает кожу и слизистые оболочки, характеризуется появлением субэпидермальных пузырей, индуцированных аутоантителами IgA, направленными против нескольких аутоантигенов с разной молекулярной массой, расположенных в зоне базальной мембраны кожи и слизистых оболочек многослойного плоского эпителия. Заболевание встречается достаточно редко, характеризуется схожестью клинических и морфологических проявлений с другими буллезными дерматозами, в силу чего нередко возникают диагностические ошибки.

В данной статье приводим описание клинического случая линейного IgA-зависимого дерматоза, который по своей клинической картине и результатам гистологических исследований биоптатов кожи имитировал герпетиформный дерматит Дюринга (ГД).

Клинический случай

Больная Б. 1986 г. рождения поступила в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» (МОНИКИ) с жалобами на высыпания на коже туловища, верхних и нижних конечностей, которые сопровождались зудом и болезненностью.

Пациентка больна в течение 4 месяцев. На коже предплечий, ладоней и подошв заметила появление отечных бляшек красного цвета округлой формы, которые сопровождались умеренным зудом. Одновременно отметила подъем температуры тела до 37,4°С. В течение двух-трех дней центральная часть бляшек уплостилась, а по периферии сохранялся отечный венчик. Пациентка обратилась к дерматологу и с диагнозом «контактный дерматит» получала лечение антигистаминными препаратами, десенсибилизирующими средствами, наружными противовоспалительными средствами. Кожный процесс продолжал прогрессировать. Высыпания распространились на кожу верхних конечностей, туловища, бедер и голеней. На фоне отечных бляшек стали появляться пузырьки. Пациентка отмечала цикличность развития высыпаний: в течение суток появлялись уртикарные бляшки, которые постепенно увеличивались в диаметре, на следующие сутки преимущественно по периферии бляшек появлялись пузырьки с плотной покрышкой. Центральная часть бляшек регрессировала в течение 3–4 дней, элементы приобретали кольцевидный характер. Через несколько дней они регрессировали с формированием на их месте гиперпигментации. Появление новых высыпаний носило волнообразный характер каждые 5–6 дней.

Для уточнения диагноза пациентка была госпитализирована в клинику. Из анамнеза жизни: имела в течение последних трех лет контакт с хлорсодержащими соединениями по месту работы, курит в течение 14 лет, аллергоанамнез без особенностей. Сопутствующие заболевания: эрозия шейки матки, порок митрального клапана, недостаточность кровообращения 2-й степени, функциональный класс – 2, диффузный токсический зоб 2-й степени, миопия обоих глаз, хронический пиелонефрит, ремиссия, железодефицитная анемия средней степени тяжести, хронический гайморит, ремиссия. Ишемическая болезнь сердца: острый инфаркт миокарда нижней стенки левого желудочка с подъемом сегмента ST (07.03.2017). Перенесенные операции: протезирование митрального клапана механическим протезом Карбоникс 30, пластика трикуспидального клапана по de Vega (25.01.2017, тромбоэкстрация из огибающей артерии (07.03.2017). Препараты, принимаемые в связи с сопутствующими заболеваниями: ацетилсалициловая кислота+магния гидроксид 75+15,2 мг, 1 таблетка 1 раз в день, Варфарин 2,5 мг, 2 таблетки 1 раз в день.

Объективно: больная правильного телосложения, гипостеник. Периферические лимфатические узлы не увеличены, при пальпации безболезненны. Границы легких в пределах нормы, перкуторно – ясный легочный звук, дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений – 15 в минуту. Границы сердца несколько увеличены влево, тоны сердца звучные, ритмичные. Пульс – 78 ударов в минуту, артериальное давление – 112/60 мм рт.ст. Печень по краю реберной дуги, край ровный. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Физиологические отправления в норме.

Локальный статус: кожный процесс подостро-воспалительного характера, распространенный, симметричный, полиморфный. Локализуется на коже верхних и нижних конечностей, туловища. Определяются бляшки округлой или неправильной формы диаметром от 1 до 10 см бледно-розового цвета, по периферии которых имеется прерывистый уртикарный венчик синюшно-красного цвета шириной до 1 см, несколько возвышающийся над уровнем окружающей кожи (рис. 1а). На фоне отдельных бляшек имеются сгруппированные пузырьки с серозным содержимым и плотной покрышкой диаметром до 2 мм. На тыльной поверхности правой стопы с медиальной стороны локализуется пузырь диаметром 1,6 см с серозным содержимым и вялой покрышкой, симптом Асбо–Хансена отрицательный, симптом Никольского отрицательный. На фоне высыпаний множественные линейные экскориации и геморрагические корки (рис. 1б). На местах разрешившихся бляшек пятна синюшно-красного и бледно-коричневого цвета с приподнятым периферическим валиком. Слизистые оболочки интактны. Ногтевые пластины V пальцев стоп утолщены, желтого цвета, крошатся. Остальные ногтевые пластины и волосы не изменены. Субъективно: умеренный зуд.

На основании анамнеза и клинических данных больной был выставлен предварительный диагноз «герпетиформный дерматит Дюринга, уртикарная форма». Для подтверждения диагноза рекомендовано проведение гистологического и иммуноморфологического исследований. При гистологическом исследовании в эпидермисе определены фокусы спонгиоза с экзоцитозом нейтрофилов, вакуолизация цитоплазмы отдельных клеток эпидермиса. В дермальных сосочках наблюдались скопления нейтрофилов в виде микроабсцессов и цепочек вдоль базального слоя эпидермиса (рис. 2). В более глубоких отделах дермы периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты. Гистологические изменения более всего соответствовали герпетиформному дерматиту. Результаты прямой иммунофлуоресценции: IgG – накоплений в сосочковом слое дермы, в базальной мембране и эпидермисе не выявлено. IgM – незначительно в сосочковом слое дермы. IgA – незначительно в дерме, четкая линейная фиксация вдоль базальной мембраны эпидермиса (рис. 3). С3-компонент комплемента – определяется в незначительном количестве в сосочковом слое дермы. Иммуногистохимические признаки соответствовали линейному IgA-зависимому дерматозу.

Из обследования: клинический анализ крови: гемоглобин 91,2 г/л, эритроциты 3,94 1012/л, гематокрит 0,28 l/l, средний объем эритроцита 71 fl, среднее содержание гемоглобина 23 пг, тромбоциты 351,0–109/л, лейкоциты 5,13–109/л, лимфоциты 38,0 %, моноциты 14,0 %, эозинофилы 3,0 %, палочкоядерные 1,0%, сегментоядерные 44,0%, анизоцитоз+, пойкилоцитоз+, СОЭ 23 мм/ч. Общий анализ мочи без патологии. Биохимический анализ крови: билирубин общий 17,9 мкмоль/л, билирубин прямой 4,0 мкмоль/л, билирубин непрямой 13,9 мкмоль, холестерин общий 3,1 ммоль/л, общий белок 67 г/л, глюкоза 4,4 ммоль/л, АЛТ 18 ЕД/л, АСТ 20 ЕД/л, креатинин 37 мкмоль/л, щелочная фосфатаза 86 ЕД/л. Коагулограмма крови: АЧТВ-SS 46,7 с, протромбиновое время 58,4 с, протромбиновое отношение 4,8, протромбиновая активность по Квику 13%, МНО 4,64 единицы, фибриноген 4,74 г/л. Флюорография без патологии. Консультация гинеколога: киста правого яичника(?), эктопия шейки матки(?), рекомендовано ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза. УЗИ органов малого таза (7-й день менструального цикла): тело матки длина 44 мм, толщина 33 мм, ширина 42 мм, расположено в anteflexio, контуры ровные, четкие, обычной формы. Миометрий средней эхогенности, однородной структуры. Очаговые образования не определяются. М-эхо толщиной 5 мм.

М-эхо полностью представлено эндометрием, эхогенность и структура эндометрия соответствуют дню менструального цикла. Граница смыкания листков эндометрия передней и задней стенок ровная и четкая. Граница миометрия с эндометрием четкая, ровная. Полость матки не расширена, не деформирована, дополнительных структур и образований в полости не определяется. Шейка матки без особенностей, средней эхогенности соответствует эхогенности миометрия. Эндоцервикс не утолщен, однородной структуры. Цервикальный канал не расширен, с четкой ровной линией смыкания. Определяются мелкие кисты. Правый яичник размером 33×21×24 мм, с четкими ровными контурами, строма однородной структуры. Фолликулярный аппарат выражен, фолликулы максимальным диаметром 14 мм, в одном срезе не более 4–5 штук. Левый яичник размером 23×18×17 мм, с четкими ровными контурами, строма однородной структуры. Фолликулярный аппарат выражен, фолликулы максимальным диаметром до 10 мм, в одном срезе не более 3–4 штук. Патологические образования в полости малого таза не определяются. Свободной жидкости в малом тазу нет. Вены малого таза расширены до 7 мм. Лимфатические узлы малого таза не визуализируются. Электрокардиограмма: ритм синусовый, правильный. Частота сердечных сокращений – 84 удара в минуту. Нормальное направление электрической оси сердца. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Консультация эндокринолога: диффузный токсический зоб 2-й степени. Тиреотоксикоз, рецидив(?), рекомендовано: УЗИ щитовидной железы, кровь на гормоны: тиреотропный гормон, свободный Т4, антитела к рецепторам ТТГ3.

На основании данных иммуноморфологического исследования больной был поставлен диагноз «линейный IgA-зависимый дерматоз». Рекомендовано лечение дапсоном 1 г в сутки.

Обсуждение

Первое описание ЛАД в 1901 г. принадлежит J.T. Bowen, который в течение 4 лет описал 15 детей с пузырными высыпаниями на коже и слизистых оболочках, сопровождавшихся незначительным зудом. Данное заболевание автор рассматривал как герпетиформный дерматит Дьюринга (ГД), хотя отмечаено, что клиника несколько отличается от классических проявлений ГД [1, 2]. Через несколько лет, основываясь на анализе медицинской документации, R. Kim и R.K. Winkelmann выделили 22 случая предполагаемого ГД у детей, которые также имели некоторые клинические отличия. Из 22 пациентов 18 имели клинические признаки, больше указывающие на буллезный пемфигоид (БП), нежели на ГД, в связи с чем была выделена новая отдельная форма БП, которую назвали «буллезный пемфигоид детского возраста» [3]. В дальнейшем был предложен термин «хроническая буллезная болезнь детского возраста» (ХББДВ) [4]. В последующие годы были описаны пациенты, которые имели перекрестную для БП и ГД клиническую и гистологическую картину [5, 6]. Только в 1988 г., когда было установлено, что при ХББДВ отмечается наличие непрерывных линейных отложений IgA и C3-комплемента вдоль зоны базальной мембраны, после чего ХББДВ стали называть ЛАД [7]. В настоящее время признается, что ЛАД имеет два возрастных пика развития во взрослом возрасте и в детском. В последнем случае некоторые авторы продолжают использовать термин ХББДВ [8].

ЛАД является одним из самых редких субэпидермальных буллезных заболеваний с частотой встречаемости от 0,2 до 2,3 случая на 1 млн населения в год. Заболевание манифестирует либо в детском, либо в зрелом возрасте. У детей первые высыпания появляются в 6-месячном возрасте и периодически обостряются до младшего школьного возраста. Взрослая форма поражает преимущественно лиц зрелого возраста [9]. Выявлена связь ЛАД у детей и взрослых с человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA): в Англии у больных часто встречался антиген HLA B8 [10], тогда как в Полинезии, Японии и Китае этот гаплотип не регистрировался [8]. У детей с ХББДВ отмечали значительное увеличение частоты HLA Cw7 (р=0,01), HLA B8 (р=0,03) и HLA DR3 (р=0,007). Высокая частота встречаемости была также обнаружена для HLA DR2 и HLA DR3 (р=0,005) и менее высокая для HLA DR1 или HLA DR4 (р=0,05). У взрослых статистически значимым было увеличение частоты HLA Cw7 (р=0,02) [11].

Точный патофизиологический механизм аутоиммунного ответа при ЛАД остается предметом непрерывного исследования. Известно, что в нем задействованы как гуморальный, так и клеточный иммунные ответы, которые приводят к активации комплемента, увеличению количества воспалительных клеток и высвобождению протеолитических ферментов. Было также установлено, что IgA-антитела, участвующие в ЛАД, относятся к подклассу A1 [12]. Мишенью для этих антител являются компоненты комплекса адгезии дермоэпидермального соединения, чаще всего антиген 97 кДа (LABD-97) и антиген 120 кДа (LAD-1), которые локализуются в lamina lucida. Эти антигены являются фрагментом BP180/коллаген XVII – трансмембранного белка II типа полудесмосом, который является ключевым структурным компонентом, участвующим в эпидермально-дермальной адгезии [8]. Лимфоциты, нейтрофилы и эозинофилы также вовлечены в иммунный ответ при ЛАД. Пузыри формируются из-за повреждения тканей, вторичного по отношению к локализованному воспалительному ответу, который развивается с привлечением нейтрофилов, дегрануляцией тучных клеток и высвобождением протеолитических ферментов [9]. Плазминоген, продуцируемый печенью проэнзим, расщепляется до своей активной формы – плазмина – активатором плазминогена урокиназного или тканевого типа. Активатор плазминогена урокиназного типа обильно встречается в нормальной человеческой коже и вырабатывается кератиноцитами, тогда как тканевый тип обнаруживается в коже людей с различными заболеваниями, поражающими кожу и слизистые [13]. Плазмин затем способен продуцировать антиген 97 кДа, участвующий в ЛАД, путем расщепления коллагена XVII типа [14]. Под действием плазмина прометаллопротеиназа 9 (про-MMP-9) превращается в MMP-9/желатиназу B, которая затем расщепляет и инактивирует ингибитор альфа-протеиназы (al-PI), роль которого заключается в ингибировании эластазы нейтрофилов. Следовательно, свободная нейтрофильная эластаза вносит вклад в эпидермально-дермальную отслойку [15].

Кожные проявления пациентов с ЛАД очень часто напоминают картину БП и ГД. Эти поражения проявляются пузырьками или пузырями с серозным содержимым, которые формируются на видимо не измененной коже, иногда на эритематозном или уртикарном фоне [8]. Пузыри или пузырьки обычно бывают напряженными, варьируются по размеру и часто имеют тенденцию образовывать кольцевидные или полициклические бляшки из-за слияния [3]. Помимо возраста начала существуют еще различия между взрослой и детской формами ЛАД в виде некоторых клинических особенностей и локализации высыпаний. Поражения у детей обычно локализуются в нижней части живота и в области промежности с поражением аногенитальной области. Пузыри обычно имеют вид «россыпи драгоценных камней», в которой новые очаги возникают на периферии более старых. Лицо, руки и ноги вовлекаются реже [9, 12]. У взрослых ЛАД в основном локализуется на разгибательных поверхностях конечностей, теле, ягодицах и лице (чаще в периоральной области). Иногда пузыри или пузырьки могут вскрываться в результате интенсивного зуда с формированием экскориаций с последующим образованием покрытых коркой узелков [12, 16].

Характер кожных проявлений крайне полиморфен: они также могут проявляться округлыми шелушащимися узелками или узлами, напоминающими узловатую почесуху, или уртикарными папулами. Могут быть вовлечены слизистые оболочки любой локализации; наиболее часто поражаются глаза и полость рта. Поражения слизистой оболочки полости рта обычно представлены болезненными эрозиями и изъязвлениями, образующимися после вскрытия пузырей. Иногда изменения на слизистой полости рта выглядят как десквамативный гингивит или эрозивный хейлит. Наиболее частая локализация в полости рта: твердое и мягкое небо, небные дуги и слизистая оболочка щек. Вовлечения языка, десен, преддверья рта и губ (хейлит) встречаются реже. Крайне редко поражения слизистой оболочки могут быть единственными клиническими признаками ЛАД, а также могут предшествовать кожным проявлениям [9]. ЛАД с вовлечением слизистой глаза может представлять собой одно- или двусторонний хронический конъюнктивит, способный приводить к рубцующемуся конъюнктивиту, с возможным формированием субконъюнктивального фиброза и симблефарона. Без оперативного лечения эти рубцовые поражения могут приводить к слепоте. Помимо глаз и полости рта могут поражаться слизистые оболочки других органов, таких как гортань, глотка, трахея, пищевод, бронхи, влагалище[9]. В большинстве случаев причину развития заболевания выявить не удается. Однако его развитие могут провоцировать инфекционные заболевания, злокачественные опухоли, системные заболевания, прием лекарственных средств, интенсивная инсоляция, термические ожоги [9].

Лекарственно-индуцированный ЛАД обычно имеет локализованный характер и тенденцию к быстрому спонтанному разрешению при отмене провоцирующего препарата [17]. Линейные отложения IgA в зоне базальной мембраны при лекарственно-индуцированном ЛАД, как правило, исчезают после разрешения высыпаний на коже и слизистых оболочках. Все эти характеристики наряду с временной взаимосвязью, с приемом лекарственного средства, более старшим возрастом больных, очень редким наличием циркулирующих антител IgA против зоны базальной мембраны, более редким вовлечением слизистых и в одной трети случаев обнаружением дополнительного линейного отложения C3-комплемента в зоне базальной мембраны могут быть полезными для дифференцировки лекарственно-индуцированной формы от идиопатической [18]. Появление кожных проявлений после использования провоцирующего препарата варьируется от 1 дня до 2 лет [19]. Наиболее частая взаимосвязь с ЛАД наблюдается для ванкомицина и реже для других препаратов [9].

Отмечена связь ЛАД с некоторыми заболеваниями. Чаще всего наблюдается ассоциация со злокачественными новообразованиями (неходжкинская лимфома с последующим хроническим лимфоцитарным лейкозом, почечно-клеточная карцинома и рак мочевого пузыря). К наиболее частым непролиферативным заболеваниям относятся язвенный колит, болезнь Крона и системная красная волчанка [9]. Гистологическое исследование пораженной кожи пациентов с ЛАД и ХББДВ выявляет субэпидермальный пузырь с нейтрофильным инфильтратом в верхних слоях дермы (микроабсцессы сосочкового слоя), также возможно присутствие мононуклеаров и эозинофилов [9, 12]. Однако бывает трудно отличить ЛАД от других аутоиммунных субэпидермальных буллезных дерматозов только по клиническим и гистологическим признакам. В связи с этим рекомендуется проводить прямую (ПИФ) и непрямую иммунофлюоресценции (РНИФ) необработанной и/или расщепленной солевым раствором кожи или иммуноэлектронную микроскопию (ИЭМ). Как минимум одно из этих исследований следует считать обязательным при постановке диагноза ЛАД [9]. При ПИФ необработанной или расщепленной солевым раствором неизмененной кожи обычно наблюдается линейное отложение IgA вдоль зоны базальной мембраны. Реже при ПИФ выявляют сочетанное присутствие также IgG, IgM или C3-комплемента [20]. Таким образом, выделяют классические случаи с преобладанием фиксации IgA (линейный IgA-дерматоз), а также смешанные формы аутоиммунных буллезных заболеваний (линейный IgG/IgA-дерматоз или линейный IgA/IgG-дерматоз) [21]. РНИФ используется для обнаружения циркулирующих IgA-аутоантител и обычно показывает положительный результат у 30–50% пациентов с взрослой формой ЛАД [16, 22, 23]. ИЭМ позволяет определить точное расположение иммунных депозитов: в lamina lucida или в lamina/sublamina densa [22].

Дифференциальный диагноз обычно проводят с ГД и БП. ГД проявляется сгруппированными («герпетиформными») пузырьками обычно меньшего размера, чем при ЛАД, локализующимися на коже волосистой части головы, разгибательных поверхностей конечностей или туловища [22]. Вовлечение слизистых оболочек не характерно. ГД в 70% случаев развивается на фоне целиакии [24]. Гистологическая картина представлена нейтрофильными микроабсцессами в дермальных сосочках. Однако гистологическую картину ЛАД часто бывает трудно дифференцировать от таковой при ГД [22]. Одни авторы наблюдали, что ЛАД по сравнению с ГД характеризуется меньшим количеством микроабсцессов в сосочковом слое и более диффузным нейтрофильным инфильтратом в зоне базальной мембраны [25]. Других существенных различий в гистологических признаках этих заболеваний не обнаружено [26]. ПИФ при ГД демонстрируют гранулярные отложения IgA в верхушках дермальных сосочков, а не линейные отложения вдоль базальной мембраны, как характерно для ЛАД. БП проявляется клинически эритематозными пятнами, сопровождающимися зудом, на фоне которых формируются пузыри, нередко в процесс вовлекаются слизистые оболочки. При гистологическом исследовании выявляют субэпидермальные пузыри с повышенным содержанием эозинофилов. ПИФ обнаруживает линейные отложения IgG и C3-комплемента вдоль зоны базальной мембраны [22]. Приобретенный буллезный эпидермолиз в отличие от ЛАД характеризуется наличием рубцов, при ПИФ имеются отложения IgG в зоне базальной мембраны. Редко ЛАД может также напоминать узловатую почесуху, кореподобную лекарственную сыпь, многоформную эритему, токсический эпидермальный некролиз, себорейный дерматит и крапивницу [27, 28].

Лечение ЛАД проводят в зависимости от тяжести заболевания. При легкой форме эффективно применение топических кортикостероидов в качестве монотерапии [8]. Системным препаратом терапии 1-й линии при более тяжелом течении является дапсон [8, 9, 22]. При наличии противопоказаний к его применению используют сульфаниламиды [8]. Если данное лечение не дает результатов, возможно назначение системных кортикостероидов. Терапией резерва является плазмаферез и системное введение иммуноглобулинов [9]. Лечение проводят до достижения клинической ремиссии, в случае же рецидива она возобновляется [22].

Заключение

Описание клинического случая представляет интерес, поскольку данная патология встречается достаточно редко. Клиническая картина заболевания (наличие уртикароподобных бляшек с напряженными пузырьками на их поверхности, сгруппированность везикулезных элементов и корочек, наличие зуда и экскориаций) соответствовала ГП. При гистологическом исследовании в сосочках дермы определялись нейтрофильные микроабсцессы, на основании чего морфолог диагностировал ГД. Наши данные подтверждают мнение большинства исследователей о сложности дифференциальной диагностики ЛАД и ГД без использования иммуноморфологического исследования. Только ПИФ позволила достоверно диагностировать линейный IgA-зависимый дерматоз.


About the Autors


Corresponding author: A.N. Khlebnikova – MD Prof., Prof. at the Department of Dermatovenereology and Dermatooncology, Moscow Regional Scientific Research Clinical Institute n.a. M.F. Vladimirsky, Moscow, Russia; e-mail: alb9696@yandex.ru, ORCID: А-5003-2017


Бионика Медиа