NEW METHOD OF DIFFERENTIAL DIAGNOSTICS OF UROGENITAL REACTIVE AND PSORIATIC ARTHRITIS


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.s5.28-34

F.N. Paleev (1), Yu.V. Molochkova (2), M.S. Petrova (2)

1 National Medical Research Center for Cardiology, Moscow, Russia; 2 Moscow Regional Scientific Research Clinical Institute n.a. M.F. Vladimirsky, Moscow, Russia
The article presents the results of a examination of bioptates of lesions of 20 patients with stage II urgegenital reactive arthritis (UReA) and 40 patients with advanced psoriatic arthritis (PsA). The results of the histological examination indicated that there was no difference in the pattern of inflammation in both diseases, and there were no significant differences in immunoglobulin (Ig) deposits of different classes and the direct immunofluorescence (DIF) of lesions. However, using DIF method in UReA, IgG depositions of a diffuse nature were detected in the papillary and reticular dermis, and in PsA IgG deposits were detected only in the papillary dermis. It is also reported about the disappearance of IgG deposits in apparently healthy skin after the successful treatment of UReA. The obtained data on the important role of immune disorders in the pathogenesis of UReA and PsA, in particular about the significant differences in the nature of IgG deposits in the apparently healthy skin of these patients, can be used in the diagnosis and differential diagnosis of UReA and the possibility of using this method to evaluate the effectiveness of treatment of this disease.
Keywords: urogenital reactive arthritis, psoriasis, psoriatic arthritis, immunomorphological examination of the skin, direct immunofluorescence

Введение

Урогенитальный реактривный артрит (РеА) – аутоиммунное заболевание, поражающее различные органы и системы, характеризующееся классической триадой, реже – тетрадой признаков: сочетанным поражением мочеполовых органов (в форме негонококкового – хламидийного – уретрита), суставов (по типу асимметричного серонегативного реактивного артрита), глаз, кожи и слизистых оболочек (псориазиформные высыпания, кератодермия, ксеротический, цирцинарный баланит, уранит, ониходистрофия), изменениями в сердечно-сосудистой системе, нервно-психической сфере [1–4].

УРеА, заболеваемость которым оценивается в 4,6–5,0 случаев на 100 тыс. населения [1], наряду с псориатическим артритом (ПсА) входит в группу серонегативных спондилоартритов, связанных с поражением подвздошно-крестцовых сочленений и позвоночника. Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра – М02.

Патогенез

Патогенез связан с иммунным ответом на патогены урогенитального тракта и характеризуется выявлением в суставной жидкости больных Chlаmydia trachomatis [5], а наиболее ярким проявлением служит поражение опорно-двигательного аппарата. Заболевание может приводить к инвалидности и летальному исходу, включая персистирующие формы возбудителя [6]. Хламидии выявляются в соскобе со слизистой оболочки урогенитального тракта или конъюнктивы больных УРеА, в синовиальной жидкости и моноцитах периферической крови [7], но in vivo практически не культивируются.

УРеА возникает при генетической предрасположенности, может приобретать хроническое течение или рецидивировать, даже несмотря на элиминацию инфекционного агента [8]. Он развивается спустя дни или недели после инфекции урогенитального тракта и обусловлен ненормальной пролиферацией CD4+клеток, ведущей к нарушению эрадикации тригерных агентов и хронизации воспаления за счет нарушения баланса цитокинов Тh1 (интерферона-γ, фактора некроза опухоли-α) и Тh2 (интерлейкин-2 – ИЛ-2, -10)-типа [9]. В формировании аутоиммунных реакций при УРеА особая роль отводится перекрестному реагированию HLA-B27 с белком теплового шока (БТШ) C. trachomatis с молекулярной массой 60 кД (БТШ-60) [10].

Наиболее ярким проявлением УРеА, определяющим тяжесть и прогноз заболевания, считается поражение опорно-двигательного аппарата, прежде всего суставов [11–13].

Прогноз в острых случаях УРеА благоприятный. В затяжных и при хронической форме болезни возможны инвалидизация и летальные исходы, которые И.И. Ильин и Ю.Н. Ковалев (1985) наблюдали в 1,2%, R. Fox et al. (1979) – в 1,5%.

Таким образом, УРеА – это важная междисциплинарная проблема, в решении которой принимают участие ревматологи, дерматовенерологи, окулисты, педиатры.

Весьма важной проблемой УРеА остается его выявление. Особенно сложна дифференциальная диагностика УРеА и ПсА.

При клинико-рентгенологическом обследовании 58 больных УРеА и 50 – ПсА отмечено, что основными признаками суставного процесса при УРеА являются:

  • острое начало;
  • ограниченное число воспаленных суставов, преимущественно нижних конечностей;
  • асимметричность поражения суставов и осевого скелета;
  • вовлечение сухожильно-связочных структур;
  • наличие внесуставных проявлений;
  • возможность рецидивов;
  • нередкая хронизация воспаления с локализацией в периферических суставах и позвоночнике;
  • энтезопатии.

Эти признаки во многом сходны с таковыми при ПсА. Среди ярких проявлений ПсА мы выделили такие присущие УРеА признаки, как:

  • асимметричный периферический артрит с преимущественным поражением суставов нижних конечностей;
  • поражение позвоночника;
  • поражение дистальных межфаланговых суставов;
  • наличие дактилита;
  • воспалительная боль в позвоночнике;
  • асимметричный сакроилеит;
  • энтезиты;
  • отсутствие ревматоидного фактора;
  • наличие костных пролифераций;
  • оссификация краев сустава.

Особо следует подчеркнуть, что для дебюта УРеА характерна асимметрия поражения суставов нижних конечностей, которая сохраняется и при генерализации патологического процесса, но при этом меняется сторона поражения (симптом «лестницы»).

Что касается асимметричного сакроилеита, который при ПсА, по данным литературы, выявляется с частотой от 19 до 85% [16, 17], при УРеА – примерно у трети больных [18–20], то при II стадии УРеА он отмечается в 43% случаев и характеризуется различиями в степени тяжести патологического процесса. Так, мы чаще выявляли сочетание 1-й степени тяжести поражения, с одной стороны, и 2-й (или 2–3-й) степени, с другой. Кроме того, почти во всех случаях УРеА больные предъявляли жалобы на боли в крестце (42%) как проявление сакроилеита, тогда как при ПсА рентгенологические находки зачастую являлись первыми в обнаружении патологии илеосакральных сочленений.

Итак, отсутствие надежных клинических, рентгенологических критериев дифференциальной диагностики между ПсА и сопровождающимся псориазиформными или кератодермическими высыпаниями во II стадии УРеА требует разработки новых методов их различия.

Исходя из этого, в дифференциальной диагностике этих заболеваний был использован метод прямой иммунофлуоресценции (ПИФ) видимо здоровой кожи. Были исследованы биоптаты очагов поражения 20 больных УРеА II стадии (все мужчины в возрасте от 22 до 45 лет) и 40 больных распространенным псориазом и ПсА (31 мужчина и 9 женщин в возрасте от 16 до 52 лет); у 20 больных псориаз был в прогрессирующей, у 10 – в стационарной, у 10 – в регрессирующей стадиях.

Гистологически кератодермические и псориазиформные очаги УРеА существенно не отличались от псориатических. Так, в биоптатах очагов поражения при УРеА определяли гиперкератоз, акантоз, обращала на себя внимание лимфоцитарно-лейкоцитарная инфильтрация сосочкового и субсосочкового слоев дермы с лейкостазами в капиллярах, а также были обнаружены признаки, характерные для пустулезного псориаза, в частности спонгиотические и интракорнеальные пустулы. В биоптате больных псориазом и ПсА в каждом случае имелись акантоз, паракератоз, гиперкератоз, микроабсцессы Мунро, отек в сосочковом слое дермы, менее выраженный периваскулярный отек в сетчатом слое.

Методом ПИФ биоптатов кожи очагов поражения при УРеА, а также при псориазе и ПсА существенных различий в исследуемых депозитах обнаружено не было. Так, в каждом из пяти псориазиформных очагов УРеА выявлены диффузные отложения IgG в основном веществе сосочкового и верхней части сетчатого слоя дермы, а также в сосудах сосочкового слоя и в паракератотически измененном роговом слое; в одном случае они ассоциировались с IgM, в двух – с IgA и С3-компонентом комплемента. При исследовании очагов кератодермии 35 больных УРеА выявлены диффузные, линейные и мелкогранулярные отложения IgG в сосочковом и верхней частях сетчатого слоях дермы, а также отложения IgG, IgA и С3-компонента комплемента вдоль базальной мембраны, IgA– в сосудах дермы. При ПИФ псориатических кожных элементов 23 больных ПсА IgG выявлен в виде диффузных отложений в сосочковом слое; в 6 случаях эти депозиты сочетались с наличием отложнений IgA и IgM.

Методом ПИФ в биоптатах видимо здоровой кожи больных УРеА II стадии и ПсА выявлены существенные различия в депозитах IgG. Так, при УРеА отложения IgG диффузного характера обнаружены в сосочковом и сетчатом слоях дермы, причем выраженность реакции варьировалась от 1+ до 3+ (рис. 1, 2). В 8 случаях этот постоянный признак сочетался с наличием IgM (в некоторых участках базальной мембраны эпидермиса с незначительным накоплением в дермоэпидермальной зоне и следов IgA в дерме, С3-компонента комплемента – мелкогранулярно, умеренно – в сосочковом и сетчатом слоях дермы), фибрина в сосудах сетчатого и сосочкового слоев, а также с гранулярным характером накопления IgG в дерме и в сосудах сосочкового слоя.

В видимо здоровой коже больных ПсА были обнаружены депозиты IgG только в сосочковом слое (в стенках сосудов сосочкового слоя дермы, в основном веществе диффузно и гранулярно по ходу кровеносных сосудов) (рис. 3, 4); в одном случае они ассоциировались с гранулярными отложениями IgG в шиповатом слое эпидермиса.

Контролем в настоящем исследовании служили 10 биоптатов кожи (5 – видимо здоровых людей и 5 биоптатов, полученных во время оперативного вмешательства по поводу паховой грыжи [2], острого аппендицита [2] и острого холецистита [1]). Реакция ПИФ с эллюатом чистых антител к иммуноглобулинам человека, а также с сыворотками к основным классам иммуноглобулинов (G, A, M) во всех случаях была отрицательной.

Исчезновение депозитов IgG в видимо здоровой коже после успешного лечения УРеА, сопровождавшегося нормализацией уровня циркулирующих иммунных комплексов, могло быть обусловлено тем, что связанные с кожей IgG являлись антителами к определенным белкам кожи.

Клинический случай 1

Пациент Б. 30 лет поступил с жалобами на высыпания на коже стоп, ладоней, туловища, конечностей, половом члене, боли и утреннюю скованность в суставах нижних конечностей, боли в паху, общую слабость, повышение температуры тела до 37,5–38°С, снижение массы тела за последние полгода на 8 кг. Самостоятельно не передвигался из-за выраженных болей в суставах и болезненных высыпаний на подошвах стоп.

Болен около 5 лет, когда через 3 недели после случайного полового контакта с незнакомой женщиной появились прозрачные выделения из уретры и высыпания розового цвета на головке полового члена. Венерологом в материале из уретры были выявлены С. trachomatis. После приема сумамеда выделения прекратились, но высыпания после аппликаций крема Тридерм не регрессировали.

За последующие 8 месяцев розовые шелушащиеся высыпания распространились на кожу правой стопы, боли в суставах нижних конечностей усилились и распространились на плечевые суставы, появилась субфебрильная температура. Получал амбулаторно и в терапевтическом стационаре по месту жительства по поводу «псориаза» и «полиартрита» гемодез, антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, циклоферон, лазеротерапию. В связи с неэффективностью лечения госпитализирован в наше отделение.

При осмотре в области головки полового члена у наружного отверстия уретры и на внутреннем листке крайней плоти – розовые пятна с четкими границами кольцевидной формы (рис. 5). В области туловища (преимущественно на груди и спине), ладоней – папулы розового цвета с четкими границами величиной от 1-копеечной до 1-рублевой монет с серебристо-белыми чешуйками на поверхности (рис. 6а,б; рис. 7). В области подошв – кератодермические очаги на фоне гиперемии (рис. 8а). В области дистальных и проксимальных отделов пальцев стоп – рупеоидные высыпания с венчиком гиперемии по периферии, с массивными серозногнойными корковыми наслоениями (рис. 8б). На коже пальцев кистей – единичные пустулы (рис. 8в, рис. 5). Ногтевые пластинки стоп и в незначительной степени кистей утолщены с участками подногтевого гиперкератоза (рис. 8б,в , рис. 5).

Диагноз: цирцинарный баланит, бленнорейная кератодермия стоп и ладоней, псориазиформные высыпания туловища.

В общем клиническом анализе крови: лейкоцитоз – 12,4×109/л; СОЭ – до 24 мм/ч, в остальном – без патологии. Ревматоидный фактор отрицательный. В общем анализе мочи лейкоциты до 20 в поле зрения, в остальном без патологии.

Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в уретре обнаружены C. trachomatis; методом иммуноферментного анализа (ИФА) в крови выявлен диагностически значимый титр антител IgG БТШ60 C. trachomatis 1:100.

При пальпаторном исследовании предстательная железа асимметричная, бугристая, в соке предстательной железы лейкоциты до 20 в поле зрения, лецитиновые зерна в небольшом количестве. Через 6 часов после массажа предстательной железы отмечен подъем температуры тела до 38°С и усиление болей в суставах. При сухой уретроскопии диагноз: тотальный уретрит, мягкий инфильтрат передней уретры, литтреит, катаральный колликулит.

На электрокардиограмме: синусовая тахикардия с частотой сердечных сокращений (ЧСС) – 115 в минуту, метаболические изменения миокарда.

Консультация офтальмолога: ангиопатия сетчатки.

При рентгенологическом исследовании таза выявлен асимметричный сакроилеит (2-й ст. тяжести справа, 1-й ст. слева).

Консультация ревматолога: реактивный полиартрит. Акт 2-й ст., ФН 1-й ст.; асимметричный сакроилеит (2-й ст. тяжести справа, 1-й ст. слева); подпяточный бурсит справа. Умеренная миодистрофия левого бедра.

Консультация психоневролога (по поводу status prostaticus): астено-ипохондрическое состояние у психастенической личности.

Иммуногистохимический анализ биоптата видимо непораженной кожи: фиксация IgG диффузно в дерме в сетчатом и сосочковом слоях и в стенках сосудов (3+) (рис. 9).

На основании клинической картины и данных обследования установлен клинический диагноз: урогенитальный реактивный артрит 2-й стадии, хронический хламидийный тотальный уретрит, мягкий инфильтрат передней уретры, литтреит, катаральный колликулит, хронический фолликулярный простатит; реактивный полиартрит 2-й ст., ФН 1-й ст.; асимметричный сакроилеит (2-я ст. тяжести и 1-я ст. слева); подпяточный бурсит справа; миодистрофия левого бедра; псориазиформные высыпания туловища, бленорейная кератодермия стоп и ладоней, цирцинарный баланит.

Клинический случай 2

Пациент П. 28 лет, рабочий. Поступил с жалобами на высыпания на коже туловища, конечностей, волосистой части головы, зуд; болезненность и скованность правого коленного сустава, боли в правом тазобедренном суставе. Повышение температуры тела до 38°С. Слабость, утомляемость. Покраснение глаз.

Болен более 10 лет, первые высыпания появились после перенесенного нервного стресса, в анамнезе, со слов пациента, – лечение у венеролога по месту жительства по поводу хламидийной инфекции (выписки нет). Обострения ежегодно, обычно в осеннее время года. Лечился ежегодно амбулаторно и в стационаре по месту жительства по поводу псориаза (тиосульфат натрия в/в капельно, хлорид кальция в/в капельно, супрастин в/м, местно: акридерм) с положительным эффектом в виде уменьшения интенсивности зуда, шелушения. Настоящее ухудшение отметил в начале сентября 2016 г., когда появились ноющая боль, выраженный отек и скованность в движении правого коленного сустава, болезненность левого плечевого сустава, а также новые распространенные высыпания, отметил повышение температуры тела в вечернее время до 37,8°С, общую слабость. Лечился самостоятельно диклофенаком в/м с кратковременным эффектом в виде уменьшения суставных болей. В течение последней недели отметил усиление зуда и гиперемии на фоне контакта с лакокрасочной продукцией. Обратился в КВД по месту жительства и был госпитализирован в отделение дерматоонкологии и дерматовенерологии для обследования и лечения.

При поступлении: кожный процесс распространенный, подостровоспалительный, симметричный, локализован на коже верхних и нижних конечностей, туловище, волосистой части головы. Представлен папулами и бляшками ярко-красного цвета, сливающимися на нижних конечностях в крупные очаги, со среднепластинчатым шелушением на поверхности; на бляшках на голенях – желтоватые чешуекорки (рис. 10). Псориатическая триада положительная. На коже ладоней и стоп эритемосквамозные участки, линейные мелкие трещины. Ногтевые пластинки на стопах и кистях изменены по типу масляного пятна, утолщены, с участками подногтевого гиперкератоза. Умеренная гиперемия век (рис. 11). Умеренный отек в области правого коленного сустава (рис. 10). Умеренная утренняя скованность в правом коленном суставе (30–40 минут).

Обследование на RW, ВИЧ, гепатит В и С – отрицательно.

Общий анализ крови: гемоглобин – 119,5 г/л, эритроциты – 4,05×1012/л, тромбоциты – 441×109/л, средний объем тромбоцита – 8 fL, лейкоциты – 10,24×109/л Лимфоциты отн. (прибор) – 15,5%, лимфоциты абс. (прибор) – 1,6×109/л, моноциты отн. (прибор) – 12,5%, моноциты абс. (прибор) – 1,3×109/л, нейтрофилы отн. (прибор) – 69,70%, нейтрофилы абс. (прибор) – 7,1×109/л, эозинофилы отн. (прибор) – 1,8%, эозинофилы абс. (прибор) – 0,2×109/л, базофилы отн. (прибор) – 0,5%, базофилы абс. (прибор) – 0,1×109/л, палочкоядерные – %, сегментоядерные – 74,0%, лимфоциты – 13,0%, моноциты – 11,0%, анизоцитоз+СОЭ (ALI FAX) – 58 мм/ч.

Анализ мочи (общий): в пределах нормы.

Биохимический анализ крови: билирубин общий – 14,6 мкмоль/л, холестерин общий – 4,2 ммоль/л, общий белок – 62 г/л, глюкоза – 4,9 ммоль/л, аланинаминотрансфераза – 41 ЕД/л, аспартатаминотрансфераза – 42 ЕД/л, фосфатаза щелочная – 209 ЕД/л, γ-глутамилтрансфераза – 129 ЕД/л.

Ревмопробы: антистрептолизин О в 1 мл (№ 200) – 400 AE, С-реактивный белок положительный – 384 мг/л, ревматоидный фактор отрицательный, прокальцитонин в крови отрицательный. Исследования на флору (посев с очагов на коже голеней): выделен микроорганизм Staphylococcus aureus.

Электрокардиограмма: ритм синусовый, ЧСС– 85 уд/мин. Нормальное расположение электрической оси сердца.

Консультация гастроэнтеролога. Диагноз: хронический гепатит неуточненного генеза (не исключен токсический лекарственный на фоне самостоятельного неконтролируемого приема нестероидных противовоспалительных средств).

Обзорная рентгенография грудной клетки: легкие без свежих очаговых и инфильтративных теней. Легочный рисунок обогащен по смешанному типу в прикорневых отделах. Корни легких структурны, не расширены. Диафрагма обычно расположена, куполы четкие. Видимые синусы свободные. Аорта без особенностей. Сердце в поперечнике не увеличено. Умеренно выраженный правосторонний сколиоз.

Консультация ревматолога: Дебют ПсА (моноартрит правого коленного сустава) с эпизодами миалгии (поражение шейных мышц).

Методом ПЦР в уретре C. trachomatis не обнаружены; методом ИФА в крови не выявлены антитела к БТШ60 C. trachomatis.

Иммуноморфологическое исследование (ПИФ) биоптата кожи (вне очага поражения): IgG определяется преимущественно в сосочковом слое дермы в виде мелких и средних гранул, в эпидермисе не выявлено (рис. 12).

C3-компонент комплемента – незначительно в сосочковом слое дермы, в эпидермисе нет. IgA – следы в сосочковом слое дермы.

IgM – следы в дерме. Фибрин – незначительно в дерме.

Заключение: иммуногистохимических признаков аутоиммунного дерматоза не выявлено, отложения иммунных комплексов гранулярного характера преимущественно в сосочковом слое дермы.

Диагноз заключительный клинический: распространенный вульгарный псориаз, прогрессирующая стадия. Псориатический артрит (моноартрит правого коленного сустава). Сопутствующие: вторичная пиодермия. Токсидермия. Хронический гепатит неясного генеза.

Таким образом, в результате исследований у представленных пациентов выявлено отличие: наличие диффузных отложений IgG в сетчатом слое дермы при проведении реакции ПИФ в препаратах клинически здоровой кожи при УРеА (II стадии) и отсутствие их в препаратах здоровой кожи больного ПсА.

Заключение

Полученные данные свидетельствуют о важной роли иммунных нарушений в патогенезе УРеА и ПсА, в частности о существенных различиях в характере отложений IgG в видимо здоровой коже этих пациентов, и могут быть использованы в диагностике и дифференциальной диагностике УРеА. ПИФ-биоптата видимо здоровой кожи также может быть использована для оценки эффективности лечения этого заболевания.


About the Autors


Corresponding author: M.S. Petrova – Researcher at the Department of Dermatovenereology and Dermatooncology, Moscow Regional Scientific Research Clinical Institute n.a. M.F. Vladimirsky, Moscow, Russia; tel. +7 (499) 408-10-51, e-mail: marina.s.petrova@gmail.com


Бионика Медиа