EXPANSION OF INDICATIONS FOR BOTULINUM TOXIN TYPE A PREPARATION (ABOBOTULINUMTOXIN A): THE OPTIMAL APPROACH TO THE SELECTION OF TARGETED MUSCLES AND CALCULATION OF DOSES WITH THE SPASTIC FORMS OF INFANTILE CEREBRAL PALSY


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.10.46-51

A.L. Kurenkov, O.A. Klochkova, B.I. Bursagova, L.M. Kuzenkova, A.M. Mamedyarov, L.A. Pack

National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, Russia
The article deals with the problem of a multilevel approach to injection of botulinum toxin type A (BTA) preparations to correct spasticity in infantile cerebral palsy (ICP). Through the example of Abobotulinumtoxin A, for which extended indications for use in ICP patients have been obtained in 2017, an optimal approach to the choice of targeted muscles, the calculation of the total dose per procedure and dose for each muscle and injection site, are discussed, as well as the need for repeated injections, the optimal intervals between injections and other aspects, taking into account the child body weight, the degree of spasticity, and the level of development of motor skills. Also, the article presents two clinical observations as examples of determining indications for injecting Abobotulinumtoxin A and choosing the optimal scheme.
Keywords: infantile cerebral palsy, spasticity, botulinum toxin type A, Abobotulinumtoxin A, multilevel injections, Gross Motor Function Classification System, Ashworth scale, Tardieu scale

Детский церебральный паралич (ДЦП) – одно из самых распространенных заболеваний нервной системы, которое приводит к нарушению формирования физиологического паттерна движений и развитию двигательного дефицита [1]. Несвоевременная коррекция двигательных нарушений при ДЦП всегда связана с развитием вторичных ортопедических нарушений [2]. Ботулинотерапия при ДЦП успешно применяется уже около 25 лет [3]. Основным показанием к применению этого метода лечения служит локальная или регионарная спастичность, которая значимо изменяет движения ребенка и приводит к формированию устойчивого патологического двигательного стереотипа, закрепление которого образует порочный круг: спастичность–изменение паттерна движений–ограничение объема движений–формирование контрактур–еще большее изменение паттерна движений–усиление слабости мышц-антагонистов и усугубление проявлений спастичности агонистов. Использование инъекций препаратов ботулинического токсина типа А (БТА) позволяет значимо снижать спастичность мышц, наиболее вовлеченных в патологический двигательный стереотип, и открывает возможности для эффективного применения физических методов восстановительного лечения для коррекции двигательных нарушений, позволяет сохранять необходимый объем движений в суставах и тем самым препятствует развитию контрактур суставов [4, 5]. Наиболее ярким и демонстративным обычно считается эффект инъекций препаратов БТА при лечении эквинусной установки стоп при ДЦП [6, 7]. Однако изолированная спастичность только икроножных мышц при ДЦП отмечается преимущественно у детей с I и II уровнями развития больших моторных функций по системе GMFCS (Gross Motor Function Classification System). Большинство пациентов с ДЦП имеют спастичность одновременно в разных группах мышц ног и рук. Введение БТА одновременно в несколько мышечных групп, выполняющих разные функции, повышает эффективность лечения [8]. Этот подход широко обсуждался в международном медицинском сообществе и был признан наиболее оправданным [9, 10]. Однако распространение многоуровневых инъекций при ДЦП было ограничено в связи с тем, что в официальные показания к применению препаратов БТА в отношении детей в Российской Федерации до недавнего времени была включена только одна патологическая спастическая установка – эквинусное положение стопы. В 2017 г. для препарата Abobotulinumtoxin A (Диспорт®) в России получены расширенные показания к лечению ДЦП. Эти было связано с завершением и публикацией результатов самого большого международного многоцентрового исследования Abobotulinumtoxin A при ДЦП [11–13]. Сегодня именно многоуровневые инъекции препаратов БТА при ДЦП используются наиболее часто в ежедневной клинической практике.

Что изменилось в официальной инструкции по применению препарата Abobotulinumtoxin A и как это можно наиболее эффективно использовать? Во-первых, изменилась сама формулировка официальных показаний: «Фокальная спастичность нижних конечностей у детей в возрасте 2 лет и старше», что подразумевает возможность применения инъекций препарата Abobotulinumtoxin A в отношении детей не только вследствие ДЦП, но и при спастичности после черепно-мозговой или спинномозговой травмы, рассеянного склероза, нейроинфекций и инсульта.

Во-вторых, увеличилось число зарегистрированных мышц нижней конечности для введения Abobotulinumtoxin A. Если есть клиническая необходимость, т.е. имеется спастичность, мешающая активности ребенка и приводящая к ограничению объема движений, рекомендовано проводить инъекции Abobotulinumtoxin A не только в икроножные, камбаловидную и заднюю большеберцовую мышцы, но и в мышцы – сгибатели голени: полусухожильную (m. semitendinosus) и полуперепончатую (m. semimembranosus) мышцы – для коррекции сгибательной установки коленных суставов. Также разрешено выполнять инъекции в приводящие мышцы бедра (длинную – m. adductor longus, короткую – m. adductor brevis и большую – m. adductor magnus) при приводящей установке бедер.

В-третьих, расширен диапазон доз Abobotulinumtoxin A (от минимального необходимого до максимального безопасного) и определено оптимальное число точек инъекций для каждой рекомендованной мышцы (см. таблицу).

Для инъекций в полусухожильную и полуперепончатую мышцы указан диапазон доз, рекомендованный сразу для двух мышц, а не для каждой из них в отдельности, т.е. в этом случае доза рассчитывается как на функциональный сегмент конечности (т.е. для мышц, расположенных на одном анатомическом уровне и выполняющих одинаковую функцию), а уже врач, выполняющий инъекцию, распределяет дозу между этими мышцами. При введении препарата в приводящие мышцы бедра также работает правило расчета дозы на функциональный сегмент конечности, т.е. выбранная доза Abobotulinumtoxin A может вводиться в одну мышцу (наиболее часто в длинную приводящую мышцу), а при более выраженной спастичности могут быть инъецированы две или даже все три приводящие мышцы бедра.

Не менее важное изменение в обновленной официальной инструкции к Abobotulinumtoxin A относится к многоуровневым инъекциям, когда во время процедуры возможно введение Abobotulinumtoxin A одновременно в икроножные мышцы, полусухожильную и полуперепончатую мышцы, приводящие мышцы бедра одной ноги, но при этом доза препарата не должна превышать 15 ЕД/кг массы тела для одной конечности и, соответственно, 30 ЕД/кг массы тела (или суммарно 1000 ЕД) для всех мышц обеих ног. Данное ограничение особенно актуально для пациентов ДЦП с более тяжелым уровнем поражения (спастическая диплегия или спастический тетрапарез).

Также уточнен максимальный объем введения препарата в одну точку – он не должен превышать 0,5 мл раствора (при стандартном разведении флакона по 500 ЕД 2,5 мл 0,9%-ного раствора NaCl или флакона по 300 ЕД – 1,5 мл), т.е. не более 100 ЕД. При необходимости введения более 0,5 мл раствора в одну мышцу общий объем препарата распределяют на несколько инъекционных точек.

Еще одна важная рекомендация в обновленной официальной инструкции касается изменения в продолжительности действия Abobotulinumtoxin A. Так, большинству пациентов в недавних клинических исследованиях повторные инъекции проводились по мере необходимости в интервале между 16-й и 22-й неделями, а некоторые пациенты имели еще более длительный эффект и повторное введение Abobotulinumtoxin A было выполнено через 28 недель [12, 13]. Применяя этот подход на практике, можно проводить повторные инъекции препарата Abobotulinumtoxin A не схематически, а по мере клинической необходимости, т.е. после начала снижения эффекта от предыдущей инъекции. Таким образом, большинству пациентов будет необходимо проводить инъекции только 2 раза в год, что позволит значительно увеличить длительность терапевтического окна и возможность эффективного применения консервативного лечения. Кроме того, коррекция интервалов между инъекциями с учетом индивидуальных потребностей пациента имеет и значимые экономические преимущества (снижение затраты на сам препарат, уменьшение нагрузки на врачей и пропусков рабочих дней родителями и т.д.), а также уменьшает психологический дистресс ребенка от выполнения инвазивной процедуры. Пациенты, которым требуется более частое применение препарата БТА, могут получать инъекции 3–4 раза в год, но не ранее чем через 12 недель после предыдущей процедуры.

Таким образом, сегодня, применяя препарат Abobotulinumtoxin A, мы можем в рамках официальных показаний использовать стратегию многоуровневых инъекций в мышцы нижних конечностей и проводить безопасное и более эффективное лечение пациентов с ДЦП.

Обсуждая многоуровневые инъекции препаратов БТА, нужно отметить, что впервые эффективность и безопасность высоких доз препарата Abobotulinumtoxin A при ДЦП была оценена в специальном исследовании немецких авторов в 2006 г. при лечении спастичности проксимальных мышц бедра [14]. В исследование были включены дети в возрасте от 2,4 до 10,9 года с двусторонними формами ДЦП. Инъекции выполнялись только в мышцы бедра – приводящие, полусухожильную и полуперепончатую. Общая доза не превышала 30 ЕД/кг массы тела. Результаты показали высокую эффективность в коррекции спастичности и безопасность примененных доз. Особая ценность этого исследования не только в двухуровневом применении препа-рата БТА, а еще и в том, что было показано: инъекции в икроножные мышцы не являются обязательным пунктом в протоколе ботулинотерапии.

Проведение лечения с использованием препаратов БТА предполагает выполнение повторных инъекций в течение достаточно длительного периода времени. Это связано с необходимостью поддержания антиспастического эффекта. Длительность интервалов между повторными инъекциями препаратов БТА обычно регулируется двумя основными факторами – возможностью получения препарата и клинической необходимостью, т.е. наступлением того времени, когда миорелаксирующее действие начинает угасать и спастичность мышц вновь постепенно увеличивается. Клиническая необходимость в применении препаратов БТА при ДЦП также не является постоянной величиной, т.к. степень спастичности разных мышц может с возрастом меняться [15].

К тому же длительность антиспастического действия конкретного препаратов БТА также зависит от нескольких факторов: дозы введенного препарата, степени спастичности мышцы, ее величины, индивидуальной чувствительности ребенка и др., но влияние большей дозы препарата на увеличение длительности действия остается определяющим. Поэтому при планировании проведения ботулинотерапии выбор применяемой дозы препарата определяется не только возможностью достижения эффекта миорелаксации конкретных мышц, но и предполагаемой длительностью действия.

Пациенты с GMFCS-III и -IV, как правило, нуждаются в применении самых высоких общих доз препаратов БТА. В первую очередь это связано с высокой степенью спастичности и большим числом мышц-мишеней, а также необходимостью проводить инъекции в обе нижние конечности, т.к. в большинстве случаев это дети с тяжелыми двусторонними формами ДЦП (со спастической диплегией и спастическим тетрапарезом). Общее число инъецированных мышц ног у таких пациентов может достигать 8–10.

В связи с этим общая доза на процедуру введения Abobotulinumtoxin A может значительно увеличиваться и достигать 30 ЕД/кг массы тела или даже более. Чтобы не превышать рекомендованную общую дозу (30 ЕД/кг массы тела, согласно инструкции, к препарату Abobotulinumtoxin A и рекомендациям Европейского консенсуса по ботулинотерапии ДЦП) пациентам с GMFCS-III и -IV может быть рекомендовано несколько подходов.

Первый состоит в проведении инъекций БТА только в самые ключевые спастичные мышцы, определяющие патологический двигательный стереотип. Как правило, чтобы добиться выраженного длительного эффекта миорелаксации, инъекции выполняют в две, максимум – в три мышцы-мишени с двух сторон в высоких дозах для каждой мышцы. Общая доза на процедуру также будет высокой. При этом подходе интервалы между процедурами инъекций будут достаточно большими – 5–7 месяцев. Недостатком такого подхода считается постепенное повышение мышечного тонуса в других спастичных мышцах конечностей с изменением двигательного стереотипа и угрозой формирования вторичных ортопедических осложнений в зонах без антиспастического лечения.

Второй возможный сценарий связан с использованием средних доз препарата БТА для каждой мышцы, нуждающейся в антиспастическом лечении, при этом общая доза будет всегда высокой, максимально разрешенной при расчете на массу тела ребенка. Интервалы между процедурами, определяемыми по клинической необходимости, как правило, будут небольшими, а частота инъекций будет достаточно высокой – 3–4 раза в год.

Третий вариант применения инъекций БТА основан на чередовании мышц-мишеней при повторных процедурах.

В этом случае в одну процедуру выполняют инъекции в 2–3 группы мышц в высокой дозе, в следующую процедуру производят введение препарата в другие группы мышц также в высокой дозе. Интервалы между процедурами максимально короткие – 3 месяца. При таком подходе ко второй процедуре антиспастический эффект в мышцах, инъецированных в первую процедуру, еще сохраняется и нет необходимости выполнять в них инъекции. Затем лечение при необходимости повторяется. Эта схема лечения позволяет с высокой эффективностью купировать спастичность практически во всех мышцах-мишенях и проводить профилактику формирования вторичных ортопедических осложнений во всех сегментах конечности.

К недостаткам подобного подхода можно отнести частое выполнение болезненной процедуры (4 раза в год) с применением высоких доз (30 ЕД/кг массы тела), что при длительном применении может увеличивать риск выработки нейтрализующих антител с последующим формированием вторичной иммунологической резистентности к препарату.

Ниже приводим несколько клинических случаев пациентов со спастическими формами ДЦП с описанием выбора мышц-мишеней и расчета доз для проведения многоуровневых инъекций препарата Abobotulinumtoxin A.

Клинический случай 1

Пациент Ш. 7 лет. Находится под нашим наблюдением в течение 2 лет. Жалобы на момент обращения: самостоятельно не ходит, выраженная эмоциональная лабильность, повышенная тревожность.

Aнамнез: ребенок от 2-й беременности (двойня), протекавшей на фоне угрозы прерывания. Роды вторые, преждевременные, на 32-й неделе беременности было выполнено экстренное кесарево сечение. Мальчик первый из двойни. Масса тела при рождении – 1420 г, длина – 41 см. Оценка по шкале Апгар – 6/8 баллов. Ребенок из-за дыхательных нарушений сразу был переведен в отделение реанимации, в течение 7 суток проводилась искусственная вентиляция легких (ИВЛ), после перевода на самостоятельное дыхание однократно наблюдался эпизод апноэ. Через 2 недели мальчик был переведен в отделение патологии недоношенных детей ГКБ № 7 Москвы с диагнозом «внутриутробная пневмония. Дыхательная недостаточность 1-й степени. Трахеобронхит. Гипоксическое поражение центральной нервной системы (ЦНС), синдром вегетативной дисфункции. Перивентрикулярная лейкомаляция (кистозная форма)». На первом году жизни наблюдался неврологом с диагнозом «последствия перинатального поражения ЦНС, задержка формирования двигательных навыков». В возрасте 1 года установлен диагноз «ДЦП, спастическая диплегия». Получал регулярные курсы реабилитационного лечения, медикаментозную терапию (пероральные антиспастические препараты, ноотропное и нейротрофическое лечение). По данным магнитно-резонансной томографии головного мозга, выполненной в возрасте 5 лет, выявлены признаки постгипоксической лейкопатии в перивентрикулярных областях с двух сторон, расширение задних рогов боковых желудочков, в большей степени слева.

Осмотр в возрасте 5 лет: ребенок на осмотр реагирует беспокойством, очень тревожен. Астенического телосложения, масса тела – 14,2 кг. Голова долихоцефалической формы. Менингеальных знаков и общемозговых симптомов нет. Со стороны черепных нервов патологии не отмечается. Самостоятельно переворачивается, встает на четвереньки и ползает на четвереньках, садится, встает у опоры и ходит у опоры. С поддержкой за руки или в ходунках может ходить на небольшие расстояния. При вертикализации отмечается сгибание и приведение бедер, сгибание в коленных суставах, опора на передний отдел стоп, хуже справа. Выявлено значимое повышение мышечного тонуса в мышцах ног с двух сторон: тонкая мышца (2 балла по шкале Эшворта), полусухожильная и полуперепончатая (3 балла по шкале Эшворта), икроножные (2 балла по шкале Эшворта). Трицепс-тест с оценкой по Сильвершельду: справа 78о/95о, слева 75о/90о. Проба Тардье положительная при тестировании отведения с прямыми ногами (тонкая мышца), при разгибании в коленном суставе (полусухожильная и полуперепончатая), при тыльном сгибании стопы с разогнутым коленом (икроножные мышцы) с обеих сторон – разница между углами при медленном и быстром движениях в каждом суставе составила более 15 градусов. При вертикализации усиливалась внутренняя ротация бедер и сгибательная установка коленных суставов, а также отмечалось вальгусное положение стоп. Сила мышц достоверно не снижена. Манипулятивная функция рук развита удовлетворительно, ребенок хорошо рисует. Сухожильные рефлексы резко оживлены, что больше отмечается в ногах, зоны вызывания рефлексов расширены. Тазовые функции контролирует. Значимых нарушений чувствительности нет. Говорит развернутыми фразами. Психическое развитие опережает возрастную норму.

Диагноз ребенка: ДЦП, спастическая диплегия. Сгибательно-приводящая установка обоих бедер, сгибательная установка коленных суставов, эквино-плоско-вальгусная установка стоп. GMFCS-III.

Было принято решение о проведении ботулинотерапии в общей дозе 430 ЕД препарата Abobotulinumtoxin A: икроножные мышцы по 130 ЕД справа и слева, длинная приводящая мышца по 35 ЕД справа и слева, полусухожильная/полуперепончатая мышцы по 50 ЕД справа и слева.

На контрольном осмотре ребенка через 1 месяц было выявлено значимое снижение мышечного тонуса (на 1 балл по шкале Эшворта) в икроножных мышцах, однако в тонких и полусухожильной/полуперепончатой мышцах отмечено меньшее снижение мышечного тонуса. Побочных эффектов от проведенного лечения не наблюдалось. Ребенок прошел курс интенсивного восстановительного лечения в рамках дневного стационара. Было принято решение о повышении дозы препарата БТА при повторном ведении в тонкие и полусухожильные/полуперепончатые мышцы.

С интервалом в 4 месяца от первого введения была проведена ботулинотерапия в общей дозе 570 ЕД препарата Abobotulinumtoxin A: икроножные мышцы по 135 ЕД справа и слева, длинная приводящая мышца по 70 ЕД справа и слева, полусухожильная/полуперепончатая мышцы по 80 ЕД справа и слева.

На контрольном осмотре ребенка через 1 месяц после повторного проведения ботулинотерапии выявлено значимое снижение мышечного тонуса (на 1 балл по шкале Эшворта) во всех инъецированных группах мышц (икроножных, тонкой, полусухожильной/полуперепончатой) с обеих сторон. Развития слабости или других побочных эффектов не наблюдалось. Ребенок прошел курс интенсивного восстановительного лечения в рамках дневного стационара. Через 3 месяца после повторного лечения сохранялся эффект миорелаксации, поэтому инъекции Abobotulinumtoxin A были отложены до следующего контрольного осмотра еще через 1,5 месяца. Через 4,5 месяца были проведены инъекции по предыдущему протоколу, т.к. лечение было эффективным и хорошо переносилось, а ребенок не набрал вес.

В дальнейшем инъекции БТА ему выполнялись регулярно с интервалом 4,5–5,0 месяцев, доза корректировалась с учетом массы тела ребенка.

Клинический случай 2

Пациент Г. 3,5 лет. Находится под нашим наблюдением в течение 1 года 2 месяцев. Жалобы: самостоятельно не ходит, ходьба на носках с использованием дополнительной опоры.

Aнамнез: ребенок родился недоношенным на 33-й неделе беременности с легкой асфиксией: оценка по Апгар – 6/7 баллов. Масса тела при рождении – 1820 г. Из родового зала переведен в ОРИТ, находился на ИВЛ в течение 3 суток, затем 3 недели в отделении для недоношенных детей. С раннего возраста наблюдался неврологом, но лечения практически не получал, т.к. рассматривался как неврологически здоровый недоношенный ребенок. Развитие на первом году с задержкой формирования двигательных навыков. На магнитно-резонансной томографии головного мозга в возрасте 1 года обнаружены признаки постгипоксической лейкопатии в перивентрикулярных областях с двух сторон.

Осмотр в возрасте 2 лет 4 месяцев: ребенок осмотру и контакту доступен. Нормостенического телосложения. Масса тела – 11, 5 кг. Менингеальных знаков и общемозговых симптомов нет. Судорог при осмотре не было. Со стороны черепных нервов патологии не выявлено, за исключением расходящегося альтернирующего косоглазия слева.

Отмечается значимое повышение мышечного тонуса в приводящих и полусухожильной/полуперепончатой мышцах (2 балла по шкале Эшворта) и икроножных мышцах с двух сторон (2 балла по шкале Эшворта). Трицепс-тест с оценкой по Сильвершельду: справа 70о/85о, слева 75о/90о. При вертикализации определяется эквино-вальгусная установка стоп. При длительном стоянии может опуститься на полную стопу. Ползает на четвереньках реципрокно, быстро. Самостоятельно садится, уверенно без поддержки сидит, встает у опоры, стоит и ходит у опоры. Манипулятивная функция рук удовлетворительная. Сила мышц значимо не снижена. Сухожильные рефлексы резко оживлены, D=S. Клоноид стоп. Речь фразовая, психическое развитие не отстает от возрастной нормы.

Диагноз: ДЦП, спастическая диплегия. Приводящая установка бедер, сгибательная установка коленных суставов, эквино-вальгусная установка стоп, D<S. GMFCS-II.

В соответствии с осмотром протокол инъекций включал следующие мышцы: длинная приводящая бедра по 50 ЕД справа и слева, полусухожильная/полуперепончатая мышцы – 45 ЕД справа и 55 ЕД слева, икроножные мышцы – 120 ЕД справа и 140 ЕД слева. Сум-марная доза препарата Диспорт® составила 360 ЕД.

При катамнестическом наблюдении антиспастический эффект после выполнения инъекций сохранялся в течение 5,5 месяцев. В дальнейшем повторные инъекции выполнялись с интервалом 5–5,5 месяца с учетом увеличения массы тела ребенка в общей дозе 30 ЕД/кг массы тела. Мышцы-мишени и распределение дозы препарата оставались стабильными.

Проведение регулярной ботулинотерапии позволило хорошо контролировать спастичность, и ребенок смог освоить самостоятельную ходьбу после второго курса инъекций Abobotulinumtoxin A. Повторные инъекции БТА были направлены на поддержание достигнутого антиспастического эффекта, оптимизацию двигательного паттерна и профилактику контрактур в голеностопном и коленных суставах.

Заключение

Таким образом, с помощью регулярных многоуровневых инъекций Abobotulinumtoxin A для купирования спастичности мышц нижних конечностей у детей с ДЦП можно достичь не только адекватного снижения мышечного тонуса, но и значимо улучшить двигательные возможности пациентов, а также осуществить профилактику развития вторичных ортопедических осложнений.


About the Autors


Corresponding author: A.L. Kurenkov – MD, Neurologist, Leading Scientist, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, Russia; e-mail: alkurenkov@gmail.com


Бионика Медиа