Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) до настоящего времени остаются ведущей причиной летальных исходов населения развитых стран [1]. Исследования последних лет свидетельствуют о том, что больные ревматоидным артритом (РА) имеют более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и летальности. Так, по различным данным, около 50% всех лиц с РА имеют очень высокий риск ССО, а смертность на 48% выше по сравнению с общей популяцией [2]. Частота летальности у пациентов при высокой активности РА значительно выше [3]. Причиной этих событий считают ускорение прогрессирования атеросклероза на фоне хронического воспаления и аутоиммунных нарушений при РА. Поэтому такие больные наряду с артериальной гипертензией (АГ) зачастую имеют ишемическую болезнь сердца (ИБС) и хроническую сердечную недостаточность [4]. Все это может быть связано с единым иммуновоспалительным механизмом. Замечено, что выраженность атеросклеротического поражения сосудов и частота ССО при РА зависят от активности аутоиммунного процесса [5, 6].

В ряде научных работ был показан вклад традиционных факторов риска в развитие и прогрессирование атеросклероза при РА. Как известно, АГ – один из главных факторов риска развития атеросклероза, ИБС и инсульта. Длительно существующая АГ приводит к гипертрофии левого желудочка и ремоделированию стенок артерий, что в свою очередь лежит в основе формирования жесткости артериального русла [7–9]. По данным Н.В. Земляничкиной (2010), А.П. Реброва (2012); Meune et al. (2013), АГ при РА регистрируется от 37 до 59% случаев. При этом наличие традиционных факторов риска (АГ, курение, гиперхолестеринемия, сахарный диабет) не всегда может объяснить прогрессирование и выраженность атеросклеротического процесса у таких больных.

Субклинические предикторы, такие как артериальная ригидность (АР) и функция эндотелия, независимо от наличия традиционных факторов риска позволяют определять вероятность развития ССЗ [10]. Оптимальным неинвазивным методом ранней диагностики атеросклероза и оценки риска кардиоваскулярной патологии является изучение показателей жесткости артериальной стенки [11].

Жесткость характеризует способность сосудов к сопротивлению внешним и внутренним воздействиям и зависит от выраженности инволютивных и патологических изменений в них, возраста и величины артериального давления (АД). На современном этапе для определения АР применяют как прямые, так и косвенные методы. В последнее время внимание исследователей обращено на неинвазивные методы определения жесткости сосудов, например, с помощью приборов суточного мониторирования АД. Классическим маркером АР является скорость пульсовой волны (СПВ). Кроме того, среди важных показателей АР следует отметить индекс аугментации (Aix), характеризующий выраженность отраженной волны; ее величину (PVW) и амбулаторные индексы ригидности (AASI, ASI).

АР считают интегральным независимым предиктором ССО и развития сердечно-сосудистой патологии [12]. Изменение эластичности артерий регистрируют при различных заболеваниях и состояниях: АГ, старении, менопаузе, гиподинамии, метаболическом синдроме, курении, ИБС, хронической сердечной недостаточности, инсульте, хронической болезни почек [13–15]. Замечено изменение состояния сосудистой стенки при ревматических болезнях [16]. Есть ряд работ, свидетельствующих об увеличении жесткости артерий при РА [17]. Так, при исследовании АР у лиц с РА обнаруживали увеличение Aix, величины отраженной волны и индексов ригидности. В свою очередь величину отраженной волны Р.А. Gunter, S.C. Robinson (2017) предложили использовать в качестве наиболее точного субклинического маркера атеросклероза при определении АР у таких больных [18].

Ранние исследования зачастую связывали АР при РА с существующей АГ [20,21]. Примечательно, что повышенную АР регистрировали у лиц с РА и без явных ССЗ, а также у пациентов с ранним и серонегативным РА [22–26]. Были получены прямые и косвенные связи между показателями АР и различными тканевыми и плазменными факторами: апелином, оксидом азота, цитокинами (интерлейкинами, факторами роста, фактором некроза опухоли α – ФНО-α), титрами ревматоидного фактора и антител к цитрулинированному пептиду, витамином D [28, 29]. При исследовании у больных РА с АГ связи между показателями АР и новыми биологическими маркерами эндотелиальной дисфункции и субклинического атеросклероза (симметричными и асимметричными диметиларгининами) подчеркивается их корреляция с уровнем С-реактивного белка и активностью воспаления [30]. Есть предположения, будто формирование АР и эндотелиальной дисфункции может не зависеть друг от друга и протекать параллельно, но при этом быть неразрывно связанным с хроническим воспалением при РА [32]. Встречаются данные о значительном повышении СПВ и Aix у пациентов с РА и без признаков субклинического атеросклероза [33].

Можно предполагать наличие связи между аутоиммунным процессом с субклиническими поражениями сердца и сосудов (атеросклерозом, артериосклерозом, гиалинозом) при РА. Так, в исследованиях А.Lo Gullo, J. Rodríguez-Carrio, С.О. Aragona et al. (2018) у пациентов с РА наблюдали раннюю субклиническую дисфункцию миокарда с сохраненной фракцией выброса и без традиционных факторов риска ССЗ. Показано, что активность болезни была основным предиктором нарушения функции миокарда у таких больных. В дальнейшем АР достоверно росла с каждым годом жизни при РА или усилением активности процесса [34]. В целом проведенные с 2005 по 2018 г. исследования зависимости АГ и активности РА носят противоречивый характер. Например, ряд исследований отрицает корреляцию между АГ и аутоиммунным воспалением. В то же время в работах I.H. Bajraktari, S. Rexhepi, I. Berisha et al. (2018) у лиц с РА с АГ показаны наличие значительно более высоких уровней C-реактивного белка, скорости оседания эритроцитов, антител к циклическому цитрулинированному пептиду и высокая активность по шкале DAS28 (Disease Activity Score 28) при АГ у больных РА.

На современном этапе концепция развития АГ при РА до конца не изучена. Несмотря на объем накопленных данных, вопрос об эссенциальности АГ у больных РА до настоящего момента остается открытым. С одной стороны, АГ у больных РА может развиваться на фоне аутоиммунного процесса.

С другой – это не противоречит мнению, будто системное воспаление может служить триггерным фактором эссенциальной гипертензии. У пациентов с РА по сравнению со здоровыми лицами наблюдается значимое увеличение показателей АР независимо от показателей АД [35]. Сравнительный анализ Ю.Э. Терегуловым, Д.К. Хусаиновым (2015) гемодинамических показателей у 106 пациентов с РА позволил предполагать, что увеличение ударного объема и минутного объема крови при высокой АР может служить одной из причин возникновения АГ у больных РА. В литературе также обсуждаются следующие специфические для РА предикторы возникновения АГ: серопозитивность по ревматоидному фактору и его высокий титр, длительный прием преднизолона, высокая активность процесса по шкале DAS 28 [36]. В целом на настоящий момент обнаружена связь АГ при РА со следующими патогенетическими факторами: наличием хронического воспаления и аутоиммунных нарушений, метаболическими нарушениями, гиперсимпатикотонией, гиподинамией, общими генетическими факторами и использованием противоревматических препаратов с потенциально гипертензивными эффектами [37]. АГ за счет формирования сосудистых патологических изменений может увеличивать АР [38]. В свою очередь первичное изменение АР на фоне аутоиммунных нарушений при РА может способствовать формированию АГ.

В формировании АГ у больных РА может иметь значение длительный прием нестероидных противовоспалительных средств, глюкокортикостероидов и базисных препаратов [39]. В то же время существуют данные о нормализации уровней систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) у больных РА при лечении вышеуказанными препаратами. В работах J. F. Baker, B. Sauer, C.C. Teng (2018) была проанализирована динамика АД у 21 216 больных РА с АГ, получавших терапию различными противоревматическими препаратами (метотрексат, лефлуномид сульфасалазин, гидроксихлорохин, ингибиторы ФНО и преднизолон) [40]. При этом через 6 месяцев повышения уровня САД и ДАД не происходило при лечении лефлуномидом, тогда как другие противоревматические препараты либо не оказывали отрицательного влияния на САД и ДАД, либо все же улучшали эти показатели. Показано положительное влияние метотрексата на суточные профили АД и АР [41]. Таким образом, метотрексат можно рассматривать как препарат, снижающий риск развития ССО у пациентов с РА. Установлены положительные корреляции между уровнем АД и длительностью РА, выраженностью системных поражений, активностью процесса [42].

Данные о влиянии лекарственных средств на показатели АР у больных РА с АГ изучены недостаточно, часто противоречивы и требуют уточнения либо касаются коррекции жесткости исключительно для больных эссенциальной гипертензией (ЭГ) и другими ССЗ. Рассматриваются немедикаментозные методы коррекции АР (диета, аэробные нагрузки, отказ от курения), физические (усиленная внешняя контрпульсация) и фармакологические возможности. Изучается влияние на АР при РА базисных противоревматических (БПВП) и биологических генно-инженерных препаратов (ГИБП). Эффективными в этом отношении называют ингибиторы ФНО и ингибиторы интерлейкинов [44]. Применение инфликсимаба в течение года достоверно приводило к улучшению показателей эластичности сосудов. Подобные результаты описывают и применительно к ритуксимабу, абатацепту, тоцилизумабу и голимумабу [45–52]. Судя по недавно проведенному мета-анализу C. Vlachopoulos, A. Gravos, G. Georgiopoulos et al. (2018), более заметное снижение каротидно-феморальной волны у больных РА по сравнению с инфликсимабом было связано с применением этанерцепта и адалимумаба [46]. Показано, что динамика АР, биологических маркеров (P-селектин, интерлейкины-1, -6, -10, -18, амилоид A, ФНО-α, интерферон-α, C-реактивный белок) и функции эндотелия при лечении БПВП (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, инфликсимаб) улучшалась независимо от наличия традиционных кардиоваскулярных факторов риска у пациентов РА как с АГ, так и без нее [47]. Данные Британского общества ревматологов подтверждают возможность коррекции АР и специфических для РА факторов прогрессирования атеросклероза противоревматическими препаратами, однако считают полученный результат не зависимым от наличия у больных РА кардиоваскулярного риска [54].

В качестве терапии, снижающей АР, на примере больных ЭГ рассматривалось применение симвастатина и эзетемиба [55]. Есть данные об эффективной коррекции АР розувастатином [56]. В ряде исследований показали эффективность применения антигипертензивной терапии для коррекции АР при ЭГ [57–64].

Подбор антигипертензивной терапии при АГ у больных РА должен производиться с учетом высокого риска ССО, наличия прогрессирующего атеросклеротического процесса и применяемой антиревматической терапии. Хорошо изучено влияние антигипертензивных препаратов на показатели центрального аортального давления (ЦАД) и АР у пациентов с АГ в исследованиях CAFÉ, ASCOT, REASON. Большинство из них признают преимущество фиксированной комбинации периндоприла аргинина и амлодипина в улучшении эластических свойств сосудов [58–60]. Современные β-адреноблокаторы снижают частоту сердечных сокращений, АД на плечевой артерии. Но было замечено, что они могут приводить к росту Aix. Исключение составляют β-адреноблокаторы с дополнительной вазодилатирующей активностью [57]. Так, например, в исследованиях C. Koumaras, K. Tziomalos et al. (2014) сравнивались показатели ЦАД и переменные АР на 2-й и 10-й неделях у больных АГ при лечении хинаприлом, алискиреном, атенололом и небивололом [60]. При этом скорость отраженной волны продолжала снижаться между визитами у пациентов на хинаприле и алискирене, что свидетельствует о снижении ригидности, но не менялась в отношении β-адреноблокаторов, а Aix уменьшался у пациентов на хинаприле, алискерене и небивололе, но не изменялся у лиц на атенололе. Это подтверждает полученные данные более ранних исследований о снижении АР (в виде эффективного снижения Aix) при воздействии ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и сартанов (в большей степени эналаприл, периндоприл, валсартан) на сосудистую стенку [61]. Существуют работы, свидетельствующие об эффективности диуретиков для снижения АР [62]. Хотя более ранние исследования отрицали какие-либо эффекты диуретиков в отношении АР.

В последнее время активно обсуждается роль блокаторов кальциевых каналов в профилактике прогрессирования субклинического атеросклероза и снижения АР [63]. Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов оказывают значительный положительный эффект на жесткость артериального русла при ЭГ [64–67]. Амлодипин достоверно снижает СПВ, Aix и величину отраженной волны. Таким образом, амлодипину присущи наиболее выраженные антиатеросклеротическое и противовоспалительное действия [68]. Подобный эффект отмечен у лерканидипина, фелодипина и нитрендипина на примере больных ЭГ [69, 70]. При РА с АГ это направление практически не изучалось.

Заключение

Таким образом, РА ассоциируется с высоким риском ССО и летальности. Присутствие дополнительных для РА факторов кардиоваскулярного риска диктует необходимость его объективной оценки. Немаловажное значение имеет определение АР. Повышение АР регистрируют у больных РА независимо от наличия традиционных факторов риска ССЗ. АР может быть связана с хроническим аутоиммунным воспалением и зависит от активности, а также от длительности РА. Хроническое воспаление служит фактором, способствующим прогрессированию атеросклероза и развитию АГ. Профилактика сердечно-сосудистых катастроф на раннем этапе у больных РА с АГ должна начинаться с коррекции субклинических сосудистых изменений. Перспективно применение БПВП, ГИБП в сочетании с антигипертензивной терапией. Поэтому необходимо дальнейшее изучение состояния сосудистой стенки как раннего маркера сердечно-сосудистого риска у больных РА с АГ и оправдан поиск путей коррекции АР.