NON-HODGKIN`S LYMPHOMAS IN CHILDREN: CLINICAL PICTURE, DIAGNOSIS, TREATMENT


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.s4.37-43

S.A. Kuleva, A.A. Gogun

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, St. Petersburg, Russia
Non-Hodgkin’s lymphomas (NHL) occupy the third place in the structure of oncological morbidity in children and are characterized by highly aggressive course. Rapid dissemination and the development of life-threatening complications determine the need to identify the type of lymphoma and tactics of management of a patient as soon as possible. The article concerns the theories of etiology, the features of the clinical picture, examination and treatment of the main morphological variants of NHL. Over the past decades, the approach to diagnosis and treatment of diseases in this group has changed significantly. Currently, special attention is paid to immunohistochemical and cytogenetic characteristics. Modern therapy taking into account these features of the disease has made it possible to achieve distinct successes, which resulted in a significant increase in the survival rate of pediatric patients.
Keywords: non-Hodgkin’s lymphomas, cytogenetic abnormalities, immunomarkers, polychemotherapy

Введение

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) – гетерогенная группа лимфопролиферативных заболеваний кроветворной системы, характеризующихся разнообразием морфоиммунологических вариантов, в детском возрасте отличающихся высокоагрессивным течением с быстрой диссеминацией, поражением костного мозга и центральной нервной системы [1]. Эта группа нозологий составляет до 12% всех злокачественных опухолей у детей [2], занимая третье место в структуре онкологической заболеваемости среди детей [3]. Заболеваемость в детской возрастной группе составляет 11,5 случаев на 100 тыс. человек в год [3]. Возрастным пиком диагностирования заболевания является период от 5 до 9 лет [3]. Возможна локализация в лимфатических узлах, часты случаи экстранодальных лимфом с источником в лимфоидной ткани слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочевыводящих путей. В том случае, если в костном мозге обнаружено более 25% опухолевых клеток, диагностируется острый лейкоз [4].

В структуре детской заболеваемости в этой обширной группе лидируют следующие морфологические варианты [5]:

  • лимфома Беркитта составляет 38–43% всех НХЛ;
  • Т- (Т-ЛЛ) и В-лимфобластные (В-ЛЛ) лимфомы – 29%;
  • диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) – 13%;
  • анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) – 10–15%;
  • медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (МВККЛ) – 4%.

Наиболее агрессивным течением характеризуется лимфома Беркитта, фракция пролиферирующих клеток у нее максимальная (Ki-67 около 100%) [6]. Однако высокая пролиферативная активность определяет и хорошую чувствительность к цитостатической терапии.

Этиология

В преобладающем большинстве случаев этиология НХЛ остается неизвестной. Установлено, что мутации, возникающие в пораженной клетке, формируются на фоне активации протоонкогенов (MYC, BCL-2, BCL-6, PIM-1, PAX-5) и инактивации антионкогенов (p16INK4a, P53, P27KIP1) [7]. Убедительно не доказано, однако сообщается о возможном воздействии факторов окружающей среды [8].

К ним относятся химические (гербициды, хлорофенолы, химиотерапия в анамнезе); физические (радиация, лучевая терапия в анамнезе). Также сообщается о влиянии иммунодефицитных состояний (синдромы Дауна, Клайнфельтера, Луи–Бар, ВИЧ), аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена), инфекционных заболеваний (инфекционный мононуклеоз) [9].

Клиническая картина

Клиническая картина НХЛ у детей развивается быстро. Как правило, первоначальные симптомы определяются локализацией опухоли. При наличии образований в средостении (в частности, при лимфобластной лимфоме) могут наблюдаться респираторные нарушения, кашель и дыхательная недостаточность с плевритом, дисфагия, экссудативный перикардит, признаки сдавления верхней полой вены [10]. Расстройства желудочно-кишечного тракта, картина острого живота, асцит – так зачастую разворачивается клиническая картина В-зрелоклеточных опухолей, при этом можно выявить гепатоспленомегалию, при большом объеме опухоль может быть обнаружена при пальпации [11]. При вовлечении яичников может также наблюдаться картина острого живота. Ввиду быстрой диссеминации процесса наряду с любой из вышеперечисленных картин и отдельно от них возможно развитие симптомокомплекса поражения центральной нервной системы, при прорастании в эпидуральное пространство – сдавление спинного мозга [12]. Часто на фоне диссеминации заболевания поражаются яички, однако возможно и их первичное поражение [13]. Вовлеченные в процесс лимфатические узлы увеличены, безболезненные, плотные, асимметричные, могут сливаться в конгломераты. При применении антибактериальной терапии положительной динамики не отмечается. Геморрагический и болевой синдромы могут быть выявлены при любой локализации опухоли.

Для пациентов с НХЛ также характерны общие симптомы. Выраженность их вариабельна и зависит от степени распространенности заболевания, длительности течения. На фоне интоксикации отмечается снижение аппетита, вялость. Заболевание может сопровождаться лихорадкой, потерей массы тела [1]. Однако эти симптомы редко выходят на первый план, определяющими в клинической картине заболевания считаются проявления, связанные с локализацией опухоли.

Диагностика

Первичный осмотр включает сбор жалоб, анамнеза, физикальный осмотр.

Проводится оценка лабораторных данных: клинический (оценка формулы крови, особое внимание обращают на тромбоциты – при их числе менее 30 тыс./мкл необходима заместительная терапия перед инвазивными вмешательствами) и биохимический (оценка функций печени, почек, активности лактатдегидрогеназы, содержания мочевой кислоты, электролитов) анализы крови, коагулограмма (фибриноген, протромбиновый индекс, тромбиновое время, активированное частичное тромбиновое время, XIIа-зависимый фибринолиз), анализ мочи и оценка диуреза, определение группы крови и Rh-фактора, сывороточных иммуноглобулинов, маркеров вирусных инфекций.

При поступлении производится пункция костного мозга из 2–4 точек для следующих исследований:

  • миелограмма;
  • цитологическое исследование;
  • иммунофенотипирование (при вовлечении костного мозга).

Помимо этого выполняется люмбальная пункция для цитологического и биохимического исследований. Следует учитывать, что анализ спинномозговой жидкости должен проводиться только при атравматичной пункции [1].

Обязательные инструментальные исследования направлены на поиск основного образования, выявление метастазов, оценку распространенности процесса и осложнений.

К ним относятся:

  • ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, малого таза, периферических лимфатических узлов, яичек;
  • рентгенологическое исследование органов грудной клетки;
  • компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза;
  • магнитно-резонансная томография головного/спинного мозга (применяется при наличии неврологической симптоматики или опухоли в области головы, шеи);
  • сканирование с технецием (может быть выполнено при подозрении на поражение костей скелета).

Для получения опухолевого субстрата может быть произведена биопсия образования, эксцизионная биопсия пораженного лимфатического узла; кроме того, цитологический материал можно изготовить из асцитической жидкости или экссудата плевральной полости, пунктата костного мозга. Препарат направляют на цитологическое и гистологическое исследования, проводится иммуногистохимический анализ.

Для определения типа опухоли и выбора тактики лечения следует изучить иммунологические и молекулярно-генетические характеристики опухоли. Для НХЛ наиболее характерны реципрокные транслокации; численные изменения кариотипа и образование изохромосом встречаются реже [14].

Основные генетические и иммуномаркеры, выявляемые у детей при НЛ, представлены в табл. 1 и 2.

При лимфоме Беркитта наиболее часто на поверхности клеток выявляется экспрессия кластеров дифференцировки CD19, CD20, CD10, CD22, sIgM, нет маркеров Т-клеток и клеток-предшественниц, а также определяется высокая пролиферативная активность на основании уровня биомаркера Ki-67 [15]. Цитогенетическое исследование в 80% случаев обнаруживает аномалии хромосомы-8 (где расположен протоонкоген c-MYC): t(8;14) (q24;q32) – перестройка гена c-MYC и тяжелых цепей иммуноглобулина H (IgH), реже – t(8;22)(q24;q11) – перестройка с локусом лямбда-цепи Ig встречается в 15%, а каппа-цепи – t(2;8)(q11–12;q24) – в 5% [15]. Приведенные нарушения стимулируют гиперсинтез белка с-MYC [16]. Помимо этих изменений выявляются аберрации в локусах 1q. 6q. 7q, 17q, ди- и трисомии хромосом-1 и -7, делеции хромосомы-6, при этом перестройки в 6q, 7q неблагоприятны [17]. На данный момент изучается влияние поломок и в других генах ID3, GNA13, RET, PIK3R1, SWI/SNF, ARID1A, SMARCA4 [18].

При Т-ЛЛ выявляется перестройка генов Т-клеточного рецептора (T-cell - receptor, TCR). Чаще (до 70% случаев) определяются изменения кариотипа, однако корреляций с прогнозом заболевания не обнаружено [19].

Для В-ЛЛ характерна зависимость прогноза заболевания от нарушений кариотипа. Прогностически благоприятна гиперплоидия при условии отсутствия транслокаций и других хромосомных аномалий [20]. Гиперплоидность характерна в детском возрасте: она встречается в 25% случаев. Худший прогноз выявлен у детей с транслокацией t(12;21) (q13;q22), особенно при гиперлейкоцитозе и возрасте старше 10 лет [4].

ДВККЛ классифицируется на 4 варианта: центробластный (67%), иммунобластный (12%), анапластический (6%) и вариант, богатый Т-клетками (9%) [21]. Для этого заболевания характерна активация онкогена BCL-6 в результате транслокации t(3;14) (q27;q32). Помимо этого может быть выявлена перестройка локусов гена c-MYC (8q24). Отдельно выделены double-hit (с сочетанием транслокаций с-MYC и BCL-2) и triple-hit (плюс BCL-6) lymphoma, для которых характерно крайне агрессивное течение и химиорезистентность, что связано с запуском антиапоптотического каскада [22].

АККЛ, как правило, является ALK (anaplastic-lymphoma kinase, киназа анапластической лимфомы)-позитивной, пораженная клетка отличается атипизмом и полиморфизмом. Данная опухоль представлена тремя гистологическими вариантами – классическим, мелкоклеточным и гистиоцитарным [23]. Для АККЛ характерны экспрессия CD30 без В-клеточных и гистиоцитарных маркеров, а также транслокация t(2;5)(q23;q35) и ее продукт – химерный белок ALK-NMP (nucleophosmin, нуклеофосмин). У детей часто встречаются трисомии, в частности хромосомы-7 [24]. Неблагоприятным прогностическим фактором является возникновение транслокации t(3;8)(q26.2;q24) и реаранжировок в генах c-MYC, MCL1, HOX11/TCL3. Экспрессия СD3 прогностически неблагоприятна в случае рецидивов АККЛ: 5-летняя выживаемость составляет 18 против 72% при CD3-негативном статусе [25].

На основании результатов обследования произведено стадирование заболевания по S. Murphy (1980) [26]:

• I стадия – поражение одной нодальной или экстранодальной области (Е), за исключением средостения и брюшной полости;

• II стадия:

а) поражение одной экстранодальной области с вовлечением региональных лимфатических узлов (НЕ);

б) поражение двух и более областей лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы;

в) поражение двух экстранодальных областей с вовлечением региональных лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы (или без их вовлечения в процесс);

г) первичное поражение желудочно-кишечного тракта (илеоцекальный угол) с вовлечением лимфатических узлов брыжейки (или без их вовлечения).

• III стадия:

а) поражение двух отдельных экстранодальных областей по обе стороны диафрагмы (IIIE);

б) поражение двух и более областей лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы;

в) все первичные опухоли средостения;

г) все распространенные поражения брюшной полости и забрюшинного пространства.

• IV стадия – одно из вышеуказанных поражений с вовлечением центральной нервной системы (ЦНС) и/или костного мозга, костей, или внутренних органов (печени, почек, легких, плевры, кожи, перикарда, желудка и других органов).

Лечение

В связи с высокой вероятностью развития неотложных состояний требуется незамедлительное начало терапии. При расположении объемного образования в средостении может развиваться синдром сдавления верхней полой вены. Как правило, при начале циторедуктивной химиотерапии данная симптоматика нивелируется и не требует хирургических вмешательств. В случае компрессии дыхательных путей может быть выполнена интубация трахеи. При дыхательной недостаточности, обусловленной экссудативным плевритом, при выпотном перикардите и угрозе тампонады сердца, а в некоторых случаях и при напряженном асците в экстренном порядке проводится пункция этих полостей с дальнейшим использованием содержимого для диагностики. Наличие кишечной непроходимости, кровотечения или перфорации органов также зачастую требует экстренного оперативного лечения. При развитии неврологической симптоматики на фоне расположения опухолевого образования в структурах головного или спинного мозга срочно начинают химиотерапию, а при наличии показаний – нейрохирургические мероприятия по декомпрессии [1].

В настоящее время для лечения НХЛ используют риск-адаптированные программы полихимиотерапии (ПХТ), различающиеся по интенсивности, длительности, с учетом природы опухоли (Т- или В-ряда, степени зрелости). К примеру, в случае зрелоклеточных В-НХЛ крайне важна интенсификация стартовых блоков химиотерапии, а при лимфобластных лимфомах из клеток-предшественниц используется длительное лечение с дальнейшей поддерживающей терапией [27].

Неотъемлемым аспектом лечения НХЛ, в особенности В-НХЛ, является соблюдение тайминга. К примеру, протокол В-NHL-BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) 90/95 (В-НХЛ-БФМ 90/95) рекомендует соблюдать интервал между курсами не более 3 недель [28]. Зачастую это правило нарушается, в основном ввиду развития осложнений, что ухудшает результаты лечения.

Для терапии зрелоклеточных В-НХЛ у детей разработаны эффективные протоколы B-NHL-BFM 90, FAB (France-America-Britain, Франция-Америка-Британия)-2006 и их более современные модификации [29]. Возможность использовать единую программу лечения для данной группы гемобластозов определяется сходным иммунофенотипом (CD10, CD19, CD20, CD22), высокими показателями Ki-67 (что определяет хорошую чувствительность к цитостатической терапии). В Российской Федерации также применяется программа комбинированной иммунохимиотерапии В-НХЛ-2004м, представляющая собой модификацию B-NHL-BFM90/95, которая предполагает снижение дозы метотрексата до 1 г/м2 в первом и втором блоках для пациентов с III–IV стадиями и добавление ритуксимаба в первые 4 блока [30]. В новом варианте этого протокола (В-NHL-2010м) усовершенствованы критерии стратификации больных на группы риска. Все эти программы состоят из циторедуктивной префазы и дальнейших циторедуктивных и консолидирующих блоков с использованием высокодозного метотрексата и цитарабина, а также циклофосфамида, винкристина, дексаметазона и этопозида. Поддерживающей терапии для заболеваний данной группы не требуется. Продолжительность лечения – от 2 до 5 месяцев. При неэффективности лечения проводится терапия второй линии курсами ICE (ifosfamide, carboplatin, etoposide; ифосфамид, карбоплатин, этопозид), DHAP (dexamethasone, high dose cytarabine, cisplatin; дексаметазон, высокодозный цитарабин, цисплатин), решается вопрос о проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, однако повторная ремиссия достигается не всегда и чаще бывает краткосрочной [31]. Пятилетняя общая выживаемость пациентов с ранними стадиями заболевания близка к 100%, а поздними составляет около 85% [21].

МВККЛ отличается от других В-НХЛ по клинической картине (как правило, локализуется в средостении, быстро достигает больших объемов, сдавливает жизненно важные образования), по морфологии и иммунофенотипу, в связи с чем стандартная терапия В-НХЛ для нее малоэффективна [32]. В настоящее время предпринимаются попытки улучшить результаты терапии применением программы иммунохимиотерапии DA-R-EPOCH (dose-adjusted rituximab, etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxo-rubicin; ритуксимаб, этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин с регулированием доз). При наличии остаточного образования, которое определяется активным при позитронно-эмиссионной томографии, рассматривается вопрос о проведении локальной лучевой терапии [31].

Основными агентами в ПХТ лимфобластных лимфом/лейкоза (протоколы ALL – acute limphoblastic leukemia: mBFM90/95, ALL IC-BFM 2002) служат антрациклиновые антибиотики, винкристин, циклофосфамид, антиметаболиты (меркаптопурин, метотрексат), преднизолон и L-аспарагиназа. При этом метотрексат используется в высоких дозах (до 5000 мг/м2) в зависимости от происхождения опухоли, стадии и прогностической группы риска [33]. Из новых препаратов, включающихся в терапию лимфобластных лимфом/лейкоза, нужно выделить клофарабин, а также неларабин (последний применим в отношении Т-клеток) [34]. Лечение длительное (до 30 месяцев) и включает фазы индукции, консолидации, реиндукции и дальнейшую поддерживающую терапию. При инициальном поражении ЦНС применяется краниальное облучение. Помимо системной химиотерапии проводится эндолюмбальная профилактика/терапия нейролейкоза. Для лечения рецидивов используются гемцитабин, неларабин, винорельбин, курсы ICE (ifosfamide, carboplatin, etoposide; ифосфамид, карбоплатин, этопозид) и др., однако прогноз для данной группы пациентов остается неблагоприятным [35]. Для закрепления второй ремиссии применяют аллогенную трансплантацию костного мозга [31].

АККЛ – самая распространенная опухоль группы периферических Т-клеточных лимфом [5]. В отношении АККЛ на данный момент отсутствует единый стандарт лечения. Используют различные программы, применяемые при других типах НХЛ (В-НХЛ, лимфобластные лимфомы с учетом стратификации по группам риска, зависящей от активности лактатдегидрогеназы, стадии заболевания, экспрессии ALK и CD8, наличия экстранодального поражения) [36]. Разработан протокол АККЛ-БФМ (Берлин–Франкфурт–Мюнстер) 2012. Таргетная терапия при данном заболевании представлена гербимицином А и 17-AAG (анти-NPM-ALK-препараты), однако следует учитывать возможность формирования к ним резистентности [37]. Кроме того, в отношении ALK-позитивных АККЛ изучается перенос с помощью аденовируса супрессоров ALK-NPM, Jak3 (Janus kinase – янус-киназа), STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription – сигнальный белок и активатор транскрипции) [38]. Как и для всех CD30+-опухолей возможно использование брентуксимаба; применяется и кризотиниб для ALK+ АККЛ [39, 40]. К этому типу опухолей применим радиоконъюгат – моноклональное анти-CD25-антитело, конъюгированное с 90-иттрием [25]. В случае рецидива заболевания высока вероятность повторной ремиссии при проведении ПХТ второй линии и ауто- или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [41]. В целом можно отметить, что АККЛ достаточно чувствительны к терапии, однако частота рецидивов при этом заболевании высока [42].

Благодаря исследованиям клеточных рецепторов кластеров дифференцировки, которые стали мишенью для специфических моноклональных антител, активно развивается таргетная терапия [39, 40]. В лечении НХЛ из периферических В-клеток стали использовать ритуксимаб (анти-CD20-антитело), позволивший снизить дозу метотрексата, тем самым уменьшив его побочные эффекты [43]. Помимо комплемент-опосредованного лизиса CD+-клеток ритуксимаб усиливает цитостатический эффект доксорубицина, винбластина, глюкокортикостероидов, стимулирует апоптоз путем повышения в клетке ионов Са2+ и активации тирозинкиназ [44, 45]. Начато использование в детской практике специфического ингибитора протеасомы 26S – бортезомиба, активирующего апоптоз опухолевых клеток и повышающего их чувствительность к химио- и лучевой терапии [46]. Брентуксимаб ведотин используется при CD30-позитивных лимфомах, в частности при АККЛ, лимфоме Ходжкина и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме [47]. Изучаются терапевтические возможности епратузумаба (анти-CD22-антитело), кризотиниба (ингибитора ALK-тирозинкиназы) [48].

Недавно исследовательская группа Children's Oncology Group начала клиническое исследование по использованию в терапии В-НХЛ наряду с ПХТ и ритуксимабом нового препарата – ибритумомаба тиуксетана (радиоиммуноконъюгат 90-иттрий) [49].

Хирургический метод в лечении НХЛ как самостоятельный не применяется. Инвазивные вмешательства требуются при диагностике заболевания (биопсия) и при необходимости лечения осложнений, а также в некоторых случаях для удаления остаточного образования [29].

Лучевая терапия применяется ограниченно: в качестве профилактики и лечения поражений ЦНС при острых лимфобластных лейкозах/лимфомах из клеток-предшественниц, а также иногда при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме [50].

Пациенты с НХЛ требуют полноценной сопроводительной терапии, осуществление которой возможно в крупных центрах. Для профилактики и лечения неотложных состояний необходимы доступность хирургической, нейрохирургической и реанимационной служб, постоянный контроль жизненно важных функций, лабораторных показателей. Путем создания асептических условий, регулярного контроля флоры отделения, использования антибактериальной терапии проводится профилактика и лечение инфекций.

В случае ожидаемого развития цитопении возможно применение стимуляторов гемопоэза [51]. На фоне агрессивной химиотерапии часто наблюдается поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, в т.ч. выраженного орального мукозита. В настоящее время для лечения этого состояния применяется ряд гигиенических мер, направленных на уход за ротовой полостью, при необходимости – парентеральное питание. Для профилактики синдрома лизиса опухоли назначают инфузионную терапию в режиме гипергидратации с форсированием диуреза, гипурикемические препараты [52].

Заключение

В настоящее время пациенты с НХЛ имеют благоприятный прогноз для жизни и здоровья: общая выживаемость при незапущенных стадиях приближается к 100%, однако терапия сопровождается тяжелыми осложнениями, порой представляющими риск для жизни, а выживаемость при 3–4-й стадиях все же еще остается неудовлетворительной. Перспективы лечения в значительной степени определяются изучением генетической и гистохимической природы данного заболевания. Это позволит синтезировать новые препараты, применение которых повысит эффективность лечения, снизит риск и тяжесть осложнений. Активная исследовательская работа по их разработке ведется в крупнейших медицинских центрах Российской Федерации и мира, что дает надежду на улучшение ситуации в ближайшие годы.


About the Autors


Corresponding author: S.A. Kuleva – MD, Leading Scientist at the Scientific department of Innovative Methods of Therapeutic Oncology and Rehabilitation, Head of the Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors in Children of the N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, St. Petersburg, Russia; tel. +7 (812) 439-95-10; e-mail: Kulevadoc@yandex.ru


Бионика Медиа