Острые респираторные вирусные заболевания, включая грипп, продолжают оставаться серьезной социальной, медицинской и экономической проблемой. Вирусы гриппа циркулируют повсеместно при ежегодной частоте заболеваемости, оцениваемой в 5–20% у взрослых и 20–30% у детей [1, 2]. Ежегодно во время гриппозных эпидемий в Европе, США, России и других странах болеют до 10% населения, а в случае возникновения пандемий число заболевших возрастает до 50%. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в результате ежегодных эпидемий во всем мире на заболевания тяжелой формой гриппа приходится от 3 до 5 млн случаев, умирают ежегодно от 250 тыс. до 500 тыс. человек. В США за прошедшие три десятилетия предполагаемое ежегодное число связанных с гриппом смертельных случаев колебалось от 3349 до 48 614.

Для сезонного гриппа характерны внезапное начало и преобладание симптомов интоксикации: высокая температура, озноб, головная, мышечная боль и боль в суставах, сильное недомогание; затем присоединяются боль в горле, сухой кашель и насморк. Болезнь часто приводит к госпитализации и смерти. Эпидемии гриппа наносят серьезный вред всем возрастным группам населения, при этом самый высокий риск осложнений наблюдается у детей младше 2 лет, взрослых в возрасте 65 лет и старше, а также у людей любого возраста с определенными медицинскими состояниями, такими как хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, легких, почек, печени, крови или нарушения обмена веществ (диабет и др.). Опасность заболевания усугубляется тем, что вирус гриппа способен подавлять иммунные реакции организма и усиливать тяжесть хронических заболеваний, вызывая их декомпенсацию [3]. Особенно высока летальность в период эпидемии гриппа среди лиц старше 65 лет, детей раннего возраста, в т.ч. первого года жизни. Экономический ущерб от эпидемий гриппа в различных странах составляет десятки миллиардов долларов.

Оптимальные условия для инфицирования респираторными вирусами создаются в организованных коллективах и у лиц, контактирующих с больными. В современных условиях респираторные заболевания служат инфекцией преимущественно тех организованных коллективов, где условия определяют активность механизма передачи возбудителя и гетерогенность состава людей. Наличие в коллективе лиц с разным уровнем иммунитета или иммунокомпрометированных, лиц с бессимптомными формами заболевания (вирусоносителей), а также близкие интенсивные контакты неизбежно приводят к подъему уровня заболеваемости и развитию вспышек инфекции [4]. Именно в таких коллективах заболеваемость гриппом и другими ОРВИ в 2–4 раза превышает средние показатели заболеваемости всего населения. Наиболее значимыми возбудителями респираторных вирусных инфекций считаются орто-, парамиксовирусы, пикорна-, адено-, коронавирусы и представители семейства микоплазм. В 25–30% случаев заболеваний наблюдается смешанная вирусно-бактериальная этиология. Подавляющее большинство вирусов, кроме вирусов гриппа, до сих пор мало контролируется существующими способами специфической и неспецифической профилактики.

Самым эффективным путем профилактики гриппа и его тяжелых последствий остается специфическая профилактика – вакцинация. Среди здоровых взрослых людей вакцина может предотвращать заболеваемость гриппом на 70–90%. Среди пожилых людей вакцина уменьшает количество тяжелых заболеваний и осложнений на 60% и случаев смерти – на 80%. ВОЗ ежегодно рекомендует обновленный состав вакцины с включением трех актуальных циркулирующих штаммов. Однако значительная прослойка взрослого населения и школьников от гриппа не прививаются как по причине имеющихся временных или постоянных медицинских противопоказаний, так и в связи с существующим негативным отношением к вакцинации вообще. Вакцин против других актуальных возбудителей ОРВИ не существует. Кроме специфического этиотропного контроля с применением гриппозных вакцин, которые необходимо применять заблаговременно, до начала эпидемического подъема ОРВИ существует неспецифическая профилактика этих заболеваний препаратами различного происхождения, обладающими непосредственным воздействием на различные стадии жизнедеятельности вирусов (вирусоспецифическое действие) и на активизацию собственных защитных факторов организма. К ней относят химический контроль с использованием химиопрепаратов, избирательно подавляющих репродукцию вируса, и неспецифический контроль (интерфероны и их индукторы) [5]. Существуют различные классы таких препаратов.

Большим достижением в профилактике и лечении гриппа в 1960–1970-е гг. были разработки препаратов адамантанового ряда – амантадина и римантадина, являющихся ингибиторами ионных каналов вирусов гриппа. Следующая группа препаратов – ингибиторы нейраминидазы вируса гриппа (осельтамивир и занамивир). а также ингибитор фузии умифеновир. Эффективность химического типа контроля колеблется от низкой к средней, антивирусный спектр узкий, длительность эффекта короткая [5].

Возникновение у некоторых возбудителей резистентности к антивирусным препаратам зачастую снижает эффективность самих препаратов. Этиотропные химиопрепараты используют для лечения и экстренной профилактики контактных лиц в семейных или иных очагах гриппа и других ОРВИ в условиях начавшейся эпидемии. Успех лечения и проводимой профилактики зависит от наиболее ранних сроков начала проводимого курса. К недостаткам всех химиопрепаратов следует отнести возможность быстрого формирования резистентности (устойчивости) вирусов гриппа при их приеме. В связи с этим в последние годы рекомендуют ограничить профилактическое применение химиопрепаратов, а использовать их только с лечебной целью.

Неспецифический тип контроля, обеспечиваемый препаратами неспецифического действия – ИФН, и их индукторами, наиболее эффективный, его антивирусный спектр очень широк [5]. Как противовирусные, так и иммунотропные препараты для неспецифической профилактики часто рассчитаны на многократное ежедневное применение, что в ряде случаев весьма затруднительно. Кроме того, известно, что респираторные вирусы индуцируют иммуносупрессию и создают условия для развития бактериальных осложнений. В последние годы значительное внимание уделяется т.н. синдрому послевирусной астении (СПА), формирующемуся в течение месяца у 65% лиц, переболевших гриппом или другой респираторной вирусной инфекцией. Это осложнение характеризуется эмоциональной лабильностью, беспричинной усталостью и даже психическими расстройствами. Перспективным в профилактике и лечении гриппа и ОРВИ остается использование препаратов, обладающих широким спектром биологической активности и одновременно стимулирующих естественную противовирусную резистентность организма человека. Преимуществом обладают препараты с пролонгированным действием, к которым относятся индукторы эндогенного ИФН, обладающие многоплановыми эффектами, сочетающие вирусоспецифическое действие с ИФН-индуцирующими, иммуномодулирующими свойствами.

Индукторы ИФН сочетают ряд положительных качеств – высокий уровень и широкий спектр специфической активности, достаточную длительность противовирусного действия, высокий химиотерапевтический индекс, способность подавлять вирусную репродукцию. К современным препаратам (индукторам ИФН) относится тилорон – первый низкомолекулярный синтетический пероральный индуктор эндогенных ИФН. Тилорон по химической структуре относится к низкомолекулярным ароматическим соединениям – флуоренонам. Клетками эпителия кишечника, гепатоцитами, Т-лимфоцитами и гранулоцитами тилорон индуцирует образование ИФН как первого типа (α, β), отвечающих за противовирусную защиту, так и второго (γ), обладающих в большей степени иммуномодулирующими свойствами [6, 7]. После приема внутрь максимум продукции ИФН отмечается в течение первых суток и определяется в последовательности кишечник–печень–кровь через 4–24 часа. Повышенные титры ИФН предотвращают инфицирование незараженных клеток. Запуская механизм интерфероногенеза, тилорон поддерживает содержание ИФН в терапевтических концентрациях сывороточного ИФН в крови, способствуя активизации естественных механизмов защиты и повышению сопротивляемости организма инфекциям вирусной этиологии, в течение 2–3 недель. Препарат нормализует соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры, повышает активность естественных киллерных клеток и цитотоксичность лимфоцитов. Нормализует гуморальный иммунный ответ: увеличивает продукцию иммуноглобулина М (IgM) и IgG, восстанавливает соотношение высоко- и низкоавидных антител. Является регулятором про- и контравоспалительных цитокинов. Обладает прямым противовирусным действием, связанным с его способностью связываться с нуклеиновыми кислотами вирусов. Важной особенностью тилорона является длительная циркуляция препарата (до 8 недель), поддержание терапевтической концентрации ИФН (50–100 ЕД/мл) после приема препарата по одной таблетке в неделю в течение двух месяцев. Тилорон способствует снижению частоты противогриппозных осложнений, тяжести заболевания, степени клинической выраженности гриппа и ОРВИ, а также эффективен в отношении вирусов гепатита и герпесвирусов.

Впервые тилорон с целью профилактики был применен в воинских коллективах общей численностью 800 человек зимой 1997–1998 гг. [8]. По данным специалистов Центра санитарно-эпидемиологического надзора Министерства обороны РФ, коэффициент эффективности тилорона за 3 месяца наблюдений в 1998 г. составил 53%, индекс эффективности – ИЭ=2,1. Наибольший защитный эффект тилорона отмечен среди военнослужащих первых трех месяцев службы. В следующем эпидемическом сезоне экстренная профилактика препаратом тилорон была проведена сотрудниками НИИ гриппа в организованном коллективе молодых людей 18–23 лет общей численностью 284 человека [9]. На фоне официально зарегистрированной в январе–феврале 1999 г. эпидемии гриппа в Санкт-Петербурге в наблюдаемом не привитом от гриппа коллективе был отмечен подъем заболеваемости ОРВИ. Результаты лабораторного обследования больных гриппом и ОРВИ до начала профилактики свидетельствовали о смешанном характере вспышки, вызванной вирусами гриппа А (H3N2) и В. В двух группах общей численностью 118 человек за первые 9 дней февраля переболели гриппом и ОРВИ 21,2% личного состава. В трех других группах общей численностью 166 человек число заболевших было в 2–3 раза меньше. Поскольку даже при самых крупных эпидемиях гриппа переболевают не более 30% взрослого населения, было нецелесообразно начинать экстренную профилактику в группах, где уже переболели свыше 20% личного состава. Экстренная профилактика гриппа была начата в группах с низким уровнем заболеваемости ОРВИ, при этом 87 человек принимали тилорон и 79 человек получали плацебо. Препараты тилорон и плацебо принимали по 1 таблетке (125 мг) после обеда один раз в неделю в течение двух недель. Анализ заболеваемости в коллективе показал, что за две недели профилактики среди лиц, принимавших тилорон, заболеваний гриппом и ОРВИ отмечено не было, тогда как в контрольной группе заболевания продолжали регистрировать примерно с такой же частотой, что и до профилактики. Среди лиц, защищенных на протяжении двух недель тилороном, показатель заболеваемости за февраль был в 3,3 раза ниже, чем в группе лиц, получавших плацебо. Таким образом, даже двухнедельный прием таблеток тилорона в организованном коллективе позволил подавить эпидемический процесс среди защищенных лиц.

Крупномасштабное эпидемиологическое наблюдение проведено Е.П. Сельковой и соавт., в котором была показана профилактическая эффективность тилорона в отношении ОРВИ в период сезонного подъема заболеваемости среди медицинских работников стационаров Москвы. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании принял участие 39 051 человек [10]. Профилактика тилороном респираторных инфекций среди медицинского персонала проводилась по двум схемам: первая (n=31 677) – по 1 таблетке (125 мг) в неделю, всего 6 таблеток на курс (полный курс); вторая схема (n=1741) – по 1 таблетке (125 мг) в неделю, 4 таблетки на курс (неполный курс). В контрольную группу вошли 5633 медицинских работника, получавших плацебо.

Серологическая расшифровка заболеваний до начала профилактики показала, что в коллективах циркулировали одновременно возбудители респираторных заболеваний (вирусы гриппа, парагриппа, РС-вирусы, аденовирусы), что способствовало обмену возбудителями и формированию смешанных инфекций как в основной, так и в контрольной группах. В условиях полиэтиологичной вспышки в организованном коллективе первостепенной остается задача предотвращения распространения уже возникшей инфекции. В результате применение тилорона снизило частоту проявлений симптомов ОРВИ в 3,4 раза. Установлена зависимость снижения заболеваемости от схемы приема препарата: среди лиц, получавших полный курс, она оказалась значительно ниже (6,7%), чем в группе с неполным курсом приема препарата (15,2%).

У обследованных пациентов отмечена положительная динамика уровня ИФН в сыворотке крови, регистрировался 2–3-кратный прирост ИФН-α и -γ. ИЭ составил 3,7 (при курсовой дозе 0,75 г – 6 таблеток) и 1,6 (при курсовой дозе 0,5 г – 4 таблетки) при соответствующих показателях защищенности – 72,7 и 36,9%. Результаты исследования показали, что тилорон усиливал активность естественных киллеров. Разница в содержании NK-клеток до приема препарата и через 7 дней после него была достоверной (ρ<0,01) и составила соответственно 11±1,2 и 16±1,1%. Показано, что прием тилорона стимулирует фагоцитарную активность нейтрофилов, относящихся к 1-й линии иммунной защиты и активно реагирующих на любую вирусную или бактериальную агрессию. Определение фагоцитарной активности нейтрофилов позволило установить статистически достоверное увеличение фагоцитарного показателя у лиц, получавших тилорон, с 48,3±5,2% до приема до 57,3±5,1% через 7 дней после приема тилорона (ρ<0,05) Таким образом, тилорон был признан эффективным препаратом для профилактики ОРВИ независимо от вида респираторных вирусов и рекомендован как для плановой, так и для экстренной профилактики.

Терапевтическую эффективность тилорона при лечении ОРВИ изучали на больных 17–76 лет с сопутствующими соматическими заболеваниями и аллергическими реакциями на различные медикаментозные препараты [11, 12].

Тилорон в таблетках по 125 мг назначали 70 больным ОРВИ, из них 22 больным с диагнозом грипп, 8 – с аденовирусной инфекцией, 8 – с парагриппом, 32 – с респираторной вирусной инфекцией неуточненной этиологии по следующей схеме: 250 мг (2 таблетки) в первые 2 дня, далее по 125 мг через день – до 10 таблеток на курс лечения. Кроме того, всем пациентам проведена стандартная симптоматическая терапия, а в случае присоединения осложнений ее дополнили противомикробными препаратами. Больные контрольной группы (70 человек) получали только базисную терапию с плацебо. При сравнении симптомов заболевания была выявлена существенная разница в их продолжительности среди больных основной и контрольной групп: у лиц, получавших лечение тилороном, катаральные явления и насморк исчезали значительно быстрее, а средняя продолжительность лихорадки, длительность и интенсивность интоксикационного синдрома были меньше, чем у пациентов контрольной группы. Наглядным доказательством эффективности применения препарата при лечении ОРВИ является разница в частоте осложнений, развившихся у лиц основной и контрольной групп: пневмония – 3,5 и 12%, бронхит – 28 и 49%, пиелонефрит – 7 и 10,5% соответственно. Кроме того, в контрольной группе выявлены осложнения, которых не было в группе больных, получавших тилорон: отит – в 3,5% случаев, гайморит – в 3,5%, обострение хронического тонзиллита – в 7,5%.

Тилорон разрешен к применению для лечения, профилактики гриппа и ОРВИ у взрослых и детей старше 7 лет для лечения осложненных и неосложненных форм этих заболеваний. В отношении детей применяется детская форма препарата (таблетки 60 мг).

Эффективность и безопасность применения детской формы тилорона изучали в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. В него вошли 180 детей старше 7 лет, страдавших гриппом или другими ОРВИ [13]. Больные были рандомизированы в основную группу численностью 90 человек, получавших тилорон, и равную по численности контрольную группу больных, получавших плацебо. В исследование включили пациентов с длительностью заболевания 48 часов при неосложненной форме и 72 часа при наличии осложнений. Больные основной группы принимали тилорон по 60 мг один раз в сутки после еды на 1-й, 2 и 4-й дни от начала лечения при неосложненных формах болезни (курсовая доза – 180 мг в течение 4 дней) и на 1-й, 2, 4 и 6-й дни при возникновении осложнений (курсовая доза – 240 мг в течение 6 дней). Основная и контрольная группы были сопоставимыми по возрастному составу, этиологической структуре, степени тяжести и осложнениям заболевания, а также по качеству и составу базисной терапии. В качестве средств базисной терапии разрешено использовать все препараты для лечения гриппа и ОРВИ, кроме противовирусных. Терапевтическое действие тилорона при неосложненных формах ОРВИ выражалось в достоверном сокращении длительности периода интоксикации и катаральных явлений. У детей с осложненными формами ОРВИ, получавших тилорон на фоне антибиотикотерапии, продолжительность симптомов интоксикации сократилась до 7,0±0,9 дня; в контрольной группе величина этого показателя составила 14,7±1,9 дня. Ни в одном из случаев не потребовалось отмены препарата из-за появления побочных эффектов.

Таким образом, проведенные клинические исследования и эпидемиологические наблюдения показали высокую эффективность тилорона в отношении широкого спектра респираторных вирусов, а также его хорошую переносимость при гриппе и ОРВИ при профилактическом и лечебном применении взрослыми и детьми. Накопленный обширный положительный опыт применения тилорона определяет возможность его широкого использования в лечении и профилактике ОРВИ и гриппа, в т.ч. в период сезонного и эпидемического подъема заболеваемости.