OPPORTUNITIES OF COMBINED TARGETED THERAPY WITH VEMURAFENIB AND COBIMETINIB IN METASTATIC BRAF-POSITIVE CUTANEOUS MELANOMA: LONG-TERM RESULTS OF CLINICAL TRIALS


K.V. Orlova, L.V. Demidov

FSBI NMRC of Oncology n.A. N.N. Blokhin of RMH, Moscow
This article discusses in detail the possibilities of combined therapy with vemurafenib+cobimetinib (V+C) in patients with metastatic skin melanoma. In the coBRIM study, about 50% of patients in the group of combination therapy V+C had an unfavorable prognosis
factor – an elevated lactate dehydrogenase (LDH) level. Despite this, the median progression-free survival and median overall survival rates were high, which points out the possibility of the use of combined targeted V+C therapy in patients with elevated LDH levels.
The article also discusses the results of the BRIM7 study, which are of great interest due to the presence of a group of patients previously treated with BRAF inhibitors.

Таргетная терапия для лечения меланомы кожи (МК) берет свое начало в 2011 г., когда впервые было получено увеличение общей продолжительности жизни пациентов с метастатической меланомой кожи (мМК) при использовании ингибитора BRAF (BRAFi) вемурафениба по сравнению со стандартной химиотерапией дакарбазином [1]. Хорошо известно, что мМК характеризуется неблагоприятным прогнозом. Медиана общей продолжительности жизни при проведении химиотерапии варьируется от 6 до 9 месяцев [2]. Однако благодаря развитию молекулярной биологии и усилиям исследователей в области иммунологии в лечении мМК появилось два новых класса препаратов (таргетные и иммуноонкологические), которые существенно влияют как на общую выживаемость (ОВ) пациентов, на выживаемость без прогрессирования (ВБП), так и на частоту объективного ответа (ЧОО).

Для решения вопроса о возможности использования таргетной терапии в отношении пациентов с мМК обязательно определение мутации BRAF. Данный онкоген кодирует молекулу, участвующую в передаче пролиферативного сигнала с тирозинкиназных рецепторов, расположенных на мембране, к ядру. Самой частой мутацией в гене BRAF при МК является мутация V600E – замена аминокислоты валин на глутамин, что приводит к увеличению киназной активности фермента BRAF по отношению к нижестоящей киназе MEK во внутриклеточном пути передачи сигнала. Помимо мутации V600E могут встречаться и другие мутации: V600K (замена валина на лизин), V600R (валина на аргинин), V600D (валина на аспарагиновую кислоту), V600M (валина на метионин). Так, по данным Lovly C.M. и соавт., фактически среди мутаций BRAF V600 79%, 12%, 5% и 4% были мутации V600E, V600K, V600R и V600M соответственно [3]. Наиболее часто данный вид мутации встречается у пациентов с МК, возникшей на коже без хронического солнечного повреждения («отпуск на пляже»).

При наличии мутации в гене BRAF используют препараты, блокирующие BRAF в монорежиме (вемурафениб, дабрафениб) или в комбинации с препаратами, блокирующими нижележащую киназу МЕК (траметиниб, кобиметиниб). В данной статье мы представим подробный обзор данных по комбинированной таргетной терапии вемурафенибом (BRAFi) и кобиметинибом (MEKi) пациентов с мМК c мутацией BRAF V600.

Исследование coBRIM является регистрационным исследованием III фазы, в котором сравнивали комбинацию вемурафениб плюс кобиметиниб (В+К) с монотерапией вемурафенибом. Это двойное слепое рандомизированное (1:1) плацебо-контролируемое мультицентровое исследование, куда были включены (рандомизированы) 495 пациентов. Группу вемурафениба плюс плацебо составили 248 пациентов и 247 пациентов – группу вемурафениб плюс кобиметиниб. Группы пациентов были хорошо сбалансированы по характеристикам (табл. 1). Первичная цель исследования – оценить ВБП по оценке исследователей, вторичные – ОВ, ЧОО, продолжительность ответа, ВБП по оценке независимого комитета, безопасность, а также качество жизни. Обновленный анализ ВБП и частоты ответа (срез данных 16.01.2015) был проведен при медиане наблюдения 14,2 месяца. Обновленная медиана ВБП по оценке исследователей составила 12,3 месяца (95% ДИ – 9,5–13,4) для группы комбинированной терапии В+К по сравнению с 7,2 месяца (5,6–7,5) для группы вемурафениба и плацебо (ОР – 0,58 [95% ДИ – 0,46–0,72], p<0,0001). Частота объективного ответа в группе В+К составила 70% по сравнению с 50% в группе вемурафениб плюс плацебо (табл. 2).

Во время проведения протокол-специфичного финального анализа ОВ (срез данных от 28.08.2015 при наступлении 255 событий [52%]) медиана наблюдения за пациентами составила 18,5 месяцев. Комбинация В+К значительно увеличивала ОВ пациентов по сравнению с группой вемурафениба. Медиана ОВ составила 22,3 месяца (95% ДИ – 20,3–NE) по сравнению с 17,4 месяца (95% ДИ – 15,0–19,8) для пациентов, получавших вемурафениб (ОР – 0,70 [95% ДИ – 0,55–0,90]; p=0,005). Однолетняя ОВ составила 74,5% для группы комбинированной терапии В+К (95% ДИ – 68,9–80,2) и 63,8% (57,6–70,0) для группы вемурафениба; 2-летняя ОВ – 49,1% (41,4–55,2) и 38,6% (31,3–44,7) соответственно (рис. 1).

Профиль безопасности для группы В+К был переносимым и управляем. Нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, наблюдались у 241 (98%) пациента группы В+К и у 233 (95%) – группы вемурафениба. При этом НЯ 3-й и более степеней выраженности наблюдались у 147 (60%) и у 128 (52%) пациентов соответственно. Наиболее частыми НЯ 3–4-й степени в группе В+К по сравнению с группой вемурафениба было увеличение γ-глутамилтрансферазы (36 [15%] в группе В+К против 25 [10%] в группе плацебо и вемурафениб), увеличение креатинфосфокиназы сыворотки крови (30 [12%] против 1 [<1%]) и увеличение АЛТ (аланинаминотрансфераза) (28 [11%] против 15 [6%]).

Лечение по причине развития НЯ было остановлено в отношении 52 (11%) из 493 пациентов, включая 35 (14%) из 247 в группе В+К и 17 (7%) в группе вемурафениба. В группе комбинированной терапии В+К у 87 (35%) доза вемурафениба была редуцирована из-за НЯ и у 75 (30%) пациентов была редуцирована доза кобиметиниба.

В группе вемурафениб+плацебо у 72 (29%) из 246 пациентов была редукция дозы вемурафениба и у 27 (11%) – редукция плацебо.

В исследовании coBRIM пациенты получали первую линию терапии. Те пациенты, у которых было зарегистрировано прогрессирование заболевания, в последующем получали различные виды терапии (табл. 3), включая химио-, иммуноонкологическую терапию, а также таргетную терапию. Наиболее часто пациенты обеих групп получали в последующем иммунотерапию в 42% и 37% соответственно. Одним из самых часто назначаемых иммуноонкологических препаратов был ипилимумаб (табл. 3).

Исследование BRIM7 – исследование Ib-фазы, на основании результатов которого было инициировано исследование III фазы coBRIM в связи с высокими показателями эффективности терапии и удовлетворительной переносимостью. В данное исследование вошли две группы пациентов: 1) пациенты, ранее не получавшие вемурафениб (BRAFi-naive); 2) пациенты с прогрессированием заболевания на фоне терапии вемурафенибом непосредственно перед включением в исследование (BRAFi-PD).

В исследование BRIM7 были включены 129 пациентов: 66 – в группу BRAFi- PD и 63 – в группу BRAFi-naive. Поскольку это исследование Ib-фазы, то первое, что изучали исследователи – максимально переносимую дозу кобиметиниба в сочетании с вемурафенибом и дозолимитирующую токсичность. Эффективность терапии была второй ключевой целью данного исследования. Пациенты получали вемурафениб в дозе 720 мг или 960 мг 2 раза в сутки непрерывно перорально и кобиметиниб в дозе 60 мг, 80 мг и 100 мг однократно в сутки перорально, либо 14 дней приема и 14 дней отдыха (14/14), либо 21 день приема и 7 дней отдыха (21/7), либо постоянно (28/0).

Дозолимитирующая токсичность наблюдалась более 7 дней у 4 пациентов (слабость 3-й степени при дозе 960 мг 2 раза перорально+80 мг один раз в день перорально 14/14; удлинение интервала QTc при дозе 960 мг 2 раза в сутки перорально+60 мг один раз в день перорально 21/7; стоматит 3-й степени и миалгия/артралгия при дозе 960 мг 2 раза в сутки перорально+60 мг один раз в день перорально 28/0). Дозовый режим, который был выбран для исследования III фазы coBRIM – вемурафениб 960 мг 2 раза в сутки перорально непрерывно+ кобиметиниб 60 мг один раз в сутки перорально 21/7. В исследовании BRIM7 ЧОО составила 15% в группе BRAFi-PD и 87% (включая 15% полных ответов) в группе BRAFi-naive. Медиана ВБП составила 2,8 (95% ДИ – 2,6–3,4) и 13,7 месяца (95% ДИ – 10,1–17,5) соответственно [4]. При проведении последующего анализа (срез данных от 15.09.2015) медиана наблюдения составила 26 и 8 месяцев соответственно. Подтвержденная ЧОО в группе BRAFi-naive составила 87%, при этом число полных ответов увеличилось до 19% за счет двух пациентов, у которых полный ответ (из частичных ответов) был зарегистрирован на 31-м и 34-м месяцах терапии. Медиана ВБП в группе BRAFi-naive составила 13,8 месяца в группе BRAFi-PD 2,8 месяца (рис. 2). Медиана ОВ 31,2 и 8,5 месяцев соответственно. Показатели одно-, двух-, трехлетней ОВ для группы BRAFi-naive составили 83, 64%, и 37% соответственно. В то время как для группы BRAFi-PD двухлетняя ОВ составила всего лишь 17% [5]. Обновленные данные (срез данных от 26.04.2016) ОВ были представлены в ноябре 2016 г., где четырехлетняя ОВ составила 35,9% (21,9–50,0) [6].

Последнее обновление результатов исследования BRIM7 было представлено в октябре 2017 г., где пятилетняя ОВ оказалась равной четырехлетней ОВ – 39,2% (25,8–52,5) (срез данных от 10.07.2017). При этом медиана ОВ увеличилась с 31,2 (срез данных от 2016 г.) до 31,8 месяца (срез данных от 10.07.2017) (рис. 3) [7]. Остальные данные остались без изменений. Сводные данные результатов комбинированной терапии В+К на основании двух исследований представлены в табл. 4.

Заключение

За последние несколько лет с момента регистрации FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств, США) в 2011 г. первого BRAFi вемурафениба появилось еще несколько BRAF и МЕК-ингибиторов. В данной статье мы подробно остановились на возможностях комбинированной терапии В+К для пациентов с мМК. Около 50% пациентов группы комбинированной терапии В+К в исследовании coBRIM имели фактор неблагоприятного прогноза – повышенный уровень ЛДГ. Несмотря на это, показатели медианы ВБП и медианы ОВ остаются высокими, что еще раз подчеркивает возможность использования комбинированной таргетной В+К-терапии у пациентов с повышенным уровнем ЛДГ.

Исследование BRIM7 представляет очень большой интерес в связи с наличием группы ранее предлеченных BRAFi пациентов (BRAFi-PD). На сегодняшний день в России, отчасти в связи с тем что BRAFi были зарегистрированы ранее, в 2013 г., существует ряд пациентов, которые получают монотерапию BRAFi. И ни одно исследование, кроме BRIM7, не дает ответа на вопрос: нужно ли добавлять MEKi к монотерапии BRAFi пациенту с мМК, у которого зарегистрировано прогрессирование заболевания? Мы видим, что добавление MEKi к терапии BRAFi в случае прогрессирования заболевания дает лишь незначительную прибавку ВБП у части пациентов. Поэтому при планировании лечебной тактики для пациента с мМК с мутацией BRAF-V600 оптимально начинать сразу с комбинации BRAFi и MEKi. Кроме того, исследование BRIM7 продемонстрировало один из лучших показателей медианы ОВ для комбинации BRAFi и MEKi – 31,8 месяца с пятилетней ОВ, равной 39,2%. При этом поздние полные ответы на терапию (на 31-м и 34-м месяцах лечения) демонстрируют и подтверждают противоопухолевую активность не только в первые месяцы лечения.


About the Autors


Corresponding author: K.V. Orlova – PhD, Senior Clinical Researcher at the Department of Biotherapy, FSBI NMRC of Oncology n.a. N.N. Blokhin of RMH, Moscow; tel. 8 (499) 324-90-24, e-mail: krisman03@gmail.com


Similar Articles


Бионика Медиа