EFFICACY OF A FIXED COMBINATION OF CALCIPOTRIOL AND BETAMETHASONE IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH PSORIASIS VULGARIS


L.S. Kruglova, S.N. Turbovskaya

Department of Dermatovenereology and Cosmetology FSBI FPE «Central State Medical Academy» of the Administration of the President of the Russian Federation, Moscow
In order to evaluate the effectiveness of therapy with a fixed combination of calcipotriol and betamethasone in the treatment of local psoriasis, 107 patients with psoriasis vulgaris of different localizations were examined. As a therapy, patients used a fixed combination of calcipotriol and betamethasone in the form of a gel once a day in different modes until a clinical remission or significant improvement was achieved or combination therapy, optionally including phototherapy. Thereafter, for the purpose of long-term control of the disease, the combined preparation was used as needed or by an intermittent scheme. The duration of the follow-up period was 1 year. Using monotherapy in 82.6% of patients, PASI 100 was achieved in 31 (67.4%), and PASI 75 – in 7 (15.2%) patients; using combined treatment, 38 (62.3%) patients achieved PASI 100, and 13 (21, 3%) – PASI 75. Depending on the method of application, 82.4% and 77.5% of patients managed to control the process during the year. The obtained results allow to draw a conclusion about high efficacy of this type of topical therapy in relieving exacerbations. The use of a fixed combination makes it possible to control the disease for a long time, which is accompanied by minimal side effects, a positive effect on the quality of life, and ease of use. The above mentioned components make the use of a fixed combination as the first-line method in the treatment of local psoriasis.

Введение

Псориаз – хроническое воспалительное заболевание кожи, которым страдают до 2–3% населения во всем мире, ежегодный уровень вновь выявленного псориаза в странах Европы и Америки в среднем составляет 60 человек на 100 тыс. населения [1, 2]. Достижения науки последних лет в значительной степени расширили наше понимание механизмов развития псориаза. Так, в основе заболевания рассматривается генетическая предрасположенность с наличием определенной врожденной иммунности, которая реализуется под действием триггерных факторов в виде воспалительного процесса, сопровождающегося нарушением пролиферации и дифференциации кератиноцитов [3].

Действие современных методов терапии псориаза (местных и системных) направлено на купирование воспаления и нормализацию пролиферации кератиноцитов, которое реализуется через различные механизмы действия: для топической терапии это функционирование Т-клеточного звена иммунитета, факторов врожденного иммунитета и непосредственное воздействие на кератиноциты. Данными эффектами обладают топические кортикостероиды и препараты кальципотриола. Механизм действия кальципотриола в большей степени основывается на коррекции эпидермальной пролиферации, аномальной кератинизации и ангиогенеза. В отличие от кальципотриола кортикостероиды стимулируют или ингибируют гены, препятствуя воспалительным путям (ингибирование продукции цитокинов и сокращение медиаторов воспаления, таких как простагландины и лейкотриены) [4, 5].

Прошедшее десятилетие охарактеризовалось многочисленными клиническими исследованиями оценки эффективности и безопасности местного лечения псориаза. Действие топических кортикостероидов достаточно хорошо изучено при псориазе, их эффективность базируется прежде всего на иммуносупрессии, что определяет не только эффективность, но и развитие тахифилаксии, симптома «рикошета», а также побочных эффектов. Основные вопросы безопасности топической терапии касаются кортикостероидов, особенно 3–4-го классов, при длительном применении и при нанесении на обширные участки кожи. Что касается побочных эффектов, применение сильных стероидов, таких как бетаметазон, может сопровождаться образованием телеангиэктазий, может развиваться периоральный дерматит и синдром отмены.

Одним из достижений применительно к топической терапии псориаза стало создание фиксированной комбинации кальципотриола и бетаметазона дипропионата. Данная комбинация за счет различных механизмов действия составляющих позволяет воздействовать на несколько звеньев патогенеза, что помимо повышения эффективности (суммация и взаимнопотенциирующее действие) приводит к снижению риска развития прогнозируемых побочных эффектов и позволяет рассматривать препарат кальципотриола и бетаметазона как наиболее перспективный метод лечения.

На сегодняшний день существует более 70 исследований с высокой доказательной базой оценки эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации.

Основные выводы данных исследований следующие:

  • комбинированный препарат по эффективности превосходит монотерапию кальципотриолом или бетаметазоном [6–10];
  • фиксированная комбинация эффективна как для купирования обострений, так и для длительной поддерживающей терапии [11, 12];
  • возможность использования комбинированного препарата с ультрафиолетовой терапией (УФВ 311 нм) [13] и генно-инженерными препаратами (например, этанерцепт) при недостаточном эффекте системных методов [14–17];
  • терапия данным препаратом в значительной степени повышает качество жизни пациентов [18, 19];
  • в контексте безопасности фиксированная комбинация обычно ассоциируется с меньшим риском возникновения побочных эффектов [20, 21];
  • применение фиксированной комбинации способствует повышению комплаентности пациентов за счет не только высокой эффективности, но и удобства применения (1 раз в сутки), что позволяет экономить время, затраченное на лечение [22, 23];
  • анализ фармако-экономической составляющей курса терапии комбинированным препаратом свидетельствует о преимуществах перед другими видами топической терапии [24].

В соответствии с Европейскими и Российскими клиническими рекомендациями по тактике ведения пациентов с псориазом при ограниченном процессе (легкое и среднетяжелое течение) в большинстве случаев необходимо только наружное лечение. В соответствии с теми же рекомендациями с учетом доказательной базы (А–В) для топической терапии рекомендованы кортикостероидные препараты, кальципотриол, фиксированная комбинация кальципотриола и бетаметазона, имеющая ощутимые преимущества.

Материал и методы

Доказано: топические кортикостероиды и аналоги витамина D более эффективны в комбинации. Фармакодинамические свойства комбинации кальципотриола и бетаметазона основаны на преобладании противовоспалительного и иммунорегуляторного эффектов. Для псориаза характерно нарушение пролиферации и дифференциации кератиноцитов на фоне повышенной васкуляризации и иммуноопосредованной воспалительной реакции в эпидермисе и дерме. В поддержание патологического процесса ведущая роль принадлежит дисбалансу цитокинового профиля (интерлейкины, интерфероны, фактор некроза опухоли). Кальципотриол – активный синтетический аналог витамина D3, который связывается с рецептором витамина D, посредством чего и участвует в регулировании роста и дифференцировке кератиноцитов, снижает уровень провоспалительных цитокинов, что реализуется в противовоспалительном и иммуномодулирующем эффектах. Бетаметазон – мощный кортикостероид, который действует, связываясь с рецепторами в цитоплазме клетки и перемещаясь к ядру, блокирует транскрипцию генов, приводя к нормализации пролиферации и дифференциации кератиноцитов, локальной иммуносупрессии, к подавлению воспаления.

В исследование включены пациенты со следующими критериями включения: вульгарный псориаз с различной локализацией процесса, возраст старше 18 лет, подписанное информированное согласие. Критерии невключения в исследование: заболевания, сопровождающиеся нарушением метаболизма кальция; повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; отличные от вульгарного псориаза клинические формы, применение топических кортикостероидов 3–4-го классов менее чем за 2 месяца до исследования, низкая комплаентность пациента. Всего в исследование вошли 107 больных.

Клинические наблюдения включили два этапа: на первом пациентам 1-й группы (n=46, степень тяжести PASI<10) проводили терапию обострения комбинированным препаратом кальципотриол/бетаметазон в виде геля (Ксамиол) 1 раз в день при локализации процесса на гладкой коже до 6–8 недель, а при локализации процесса на волосистой части головы 1 раз в день до достижения терапевтического эффекта. Продолжительность применения определялась врачом в зависимости от скорости достижения клинического эффекта. Пациентам 2-й группы (n=61, степень тяжести 10<PASI<15) проводили терапию обострения комбинированным препаратом кальципотриол/бетаметазон в комбинации с УФВ 311 нм-терапией. Обе группы получали лечение в течение 4–6 недель (до 8 недель при необходимости). Максимальная дневная доза Ксамиола не превышала 15 г; максимальная недельная доза – 100 г. На 2-м этапе проведен долгосрочный контроль над заболеванием – поддерживающая терапия на протяжении 1 года. Поддерживающая терапия в 3-й группе (n=43, PASI<5) проведена комбинированным препаратом по принципу «необходимости», в 4-й группе (n=40, PASI<5) – по интермиттирующей схеме (в среднем 2 раза в неделю).

Среди 107 пациентов были 59 (55,1%) женщин и 48 (44,9%) мужчин в возрасте от 18 до 63 лет (медиана – 38,9±5,1). Длительность заболевания варьировалась от нескольких месяцев до 40 лет. По количеству обострений процесса распределение было следующим: у 54 (50,5%) – до 2 обострений в год, у 32 (29,9%) – до 4, у 21 (19,6%) – более 5 раз в год. Процесс локализовался на коже верхних и нижних конечностей, туловище, у 74 (69,2%) пациентов в процесс была вовлечена волосистая часть головы. У 61 (57,0%) пациента течение псориаза было средней тяжести: индекс PASI до лечения составил 12,4±2,1 балла (GSS – 4,1±0,3 балла), у 46 (43,0%) течение соответствовало легкой степени: PASI – 8,4±0,4 балла (GSS – 3,1±0,2 балла). У большинства больных (81 [75,7%]) была констатирована прогрессирующая стадия заболевания, у 26 (24,3%) – стационарная.

Оценка эффективности проведена в соответствии с динамикой индексов дерматологического статуса:

  • индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index, Fredriksson Т., Petterson U., 1978);
  • индекс GSS (Global Severity Score);
  • дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) (Dermatology Life Quality Index, Finlay, 1994).

Клиническая ремиссия констатировалась при снижении PASI, GSS и ДИКЖ на 90% и более, значительное улучшение – снижение PASI на 70–89%, улучшение – 30–69%, отсутствие динамики регресса – менее 29%. Анализ и обработка полученного фактического материала проведены на персональном компьютере c использованием пакета программ STATISTICA 6.0 и BMDP для IBMPC с применением стандартных методов математической статистики для медицинских исследований: рассчитывались средняя арифметическая, квадратическое отклонение, коэффициент вариации, доверенность различий.

Результаты и обсуждение

В 1-й группе после терапии комбинированным препаратом индекс PASI в среднем редуцировал на 83,3% – с 8,4 [Q=8,0; Q3=8,0] (р<0,001) до 1,4 [Q1=1,2; Q3=1,6] балла (р<0,001). Следует отметить, что у пациентов с локализацией процесса на волосистой части головы разрешение элементов происходило в несколько более поздние сроки, что потребовало увеличения курса до 8 недель. Такая тактика целесообразна для ответчиков с суммой баллов PASI не менее 30 в течение первых 2 недель лечения (рис. 1).

Индекс GSS редуцировал на 83,8% – с 3,1 [Q=2,9; Q3=3,2] (р<0,001) до 0,5 [Q1=0,2; Q3=0,8] балла (р<0,001) (рис. 2). При этом число пациентов в 1-й группе со значимым клиническим эффектом составило 100%: PASI 100 – 31 (67,4%), PASI 75 – 7 (15,2%), PASI 50 – 8 (17,4%) (рис. 3).

Во 2-й группе индекс PASI в среднем редуцировал на 75,0% – с 12,4 [Q=10,3; Q3=14,5] (р<0,001) до 3,1 [Q1=2,6; Q3=3,6] балла (р<0,001). Некоторые различия в сроках наступления эффекта и динамики отмечены у пациентов, получавших локальную УФВ 311 нм (ладонно-подошвенный псориаз) и общую УФВ 311 нм (локализация процесса туловище, верхние и нижние конечности), однако к концу сроков терапии сопоставимые по эффективности результаты отмечены у всех пациентов (рис. 4).

Индекс GSS в среднем по группе редуцировал на 80,5% – с 4,1 [Q=3,8; Q3=4,4] (р<0,001) до 0,8 [Q1=0,5; Q3=1,1] балла (р<0,001) (рис. 5). Число пациентов со значимым клиническим эффектом во 2-й группе составило 100%: PASI 100 – 38 (62,3%), PASI 75 – 13 (21,3%), PASI 50 – 10 (16,4%) (рис. 6).

Высокая эффективность применения фиксированной комбинации кальципотриола и бетаметазона подтверждена и динамикой ДИКЖ. В 1-й группе ДИКЖ снизился на 72,2% – с 15,1 [Q=14,8; Q3=15,4] (р<0,001) до 4,2 [Q1=3,1; Q3=5,3] балла (р<0,001). Во 2-й группе ДИКЖ снизился на 72,4% – с 16,3 [Q=15,8; Q3=16,8] (р<0,001) до 4,5 [Q1=4,1; Q3=4,9] балла (р<0,001). В соответствии с динамикой ДИКЖ общая терапевтическая эффективность комплексного лечения, включившего наружное применение фиксированной комбинации кальципотриол/бетаметазон, при легкой степени тяжести (1-я группа) составила 82,6%. У пациентов со среднетяжелым течением псориаза (2-я группа) общая терапевтическая эффективность составила 83,5%.

Следует отметить, что ни в одном клиническом случае после основного курса терапии применения комбинированного препарата не наблюдалось каких-либо побочных эффектов. Все пациенты отметили достаточную эффективность, удобство использования, что в совокупности с безопасностью служит основным доводом приверженности больных псориазом к терапии.

На втором этапе клинических наблюдений проведена оценка эффективности и безопасности длительного применения комбинированного препарата по различным методикам. Результаты отдаленных наблюдений показали, что большинству (35 [82,4%]) пациентов 3-й группы на фоне применения фиксированной комбинации по принципу «необходимости» удалось контролировать процесс на протяжении года: индекс PASI не превышал 5 баллов и в среднем составил 2,6 [Q1=2,1; Q3=3,1] балла (р<0,001). На фоне применения комбинированного препарата по интермиттирующей схеме в 4-й группе период ремиссии в течение года сохранялся у 31 (77,5%) пациента: индекс PASI – 3,2 [Q1=2,6; Q3=3,8] балла (р<0,001).

Длительное по мере необходимости или периодическое использование комбинированного препарата побочных эффектов не вызывало, при этом ни в одном клиническом случае не отмечено побочных эффектов, характерных для кортикостероидных топических средств, что, по-видимому, объясняется присутствием в препарате кальципотриола, действие которого нивелирует такие симптомы, как развитие атрофии, за счет нормализации пролиферативных процессов и устранения спазма сосудов вследствие положительного влияния на процессы микроциркуляции.

Заключение

Топический комбинированный препарат, содержащий кальципотриол и бетаметазон в виде геля, является препаратом выбора для наружного лечения вульгарного псориаза. Применение геля способствует быстрому разрешению клинических проявлений заболевания, а также улучшению качества жизни. Комбинация кальципотриола и бетаметазона может использоваться как для купирования обострения, так и для осуществления длительного контроля над заболеванием. Препарат обладает хорошими органолептическими свойствами, что в совокупности с высокой эффективностью и безопасностью обеспечивает достаточную комплаентность пациентов.

Полученные результаты позволяют рекомендовать кальципотриол/бетаметазон дипропионат в фиксированной комбинации в виде геля в качестве эффективного и хорошо переносимого метода терапии при псориазе легкой и средней степеней тяжести с локализацией процесса на гладкой коже и волосистой части головы.


About the Autors


Corresponding author: L.S. Kruglova – MD, Prof., Head of the Department of Dermatovenereology and Cosmetology FSBI FPE «Central State Medical Academy» of the Administration of the President of the Russian Federation, Moscow; e-mail: kruglovals@mail.ru


Бионика Медиа