Впоследние годы у взрослых и детей отмечается рост врожденного и приобретенного поражения поджелудочной железы (ПЖ), требующего заместительной терапии ферментными препаратами для поддержания функции данного органа и улучшения пищеварения. По данным И.Е. Маева и соавт., число взрослых, больных хроническим панкреатитом (ХП), за последние 10 лет выросло в 3, а подростков – в 4 раза [1]. При этом у детей в 86% случаев диагностируется ХП [2, 3]. В связи с этим педиатр должен знать основные причины абсолютной и относительной недостаточности ПЖ, уметь определять показания к назначению ферментных препаратов, уметь правильно подбирать оптимальные их дозировки.

Поражение ПЖ может быть врожденным и приобретенным [3–5]. Врожденная экзокринная панкреатическая недостаточность формируется во внутриутробном периоде и обусловлена нарушениями эмбриогенеза или/и генетическими дефектами. Приобретенная экзокринная недостаточность ПЖ развивается у ребенка после рождения. Выделяют абсолютную и относительную экзокринную недостаточность поджелудочной железы (ЭНПЖ) [3–5]. Абсолютная ЭНПЖ обусловлена недостаточным поступлением панкреатических ферментов в двенадцатиперстную кишку (ДПК) в связи со снижением их продукции секреторными клетками ПЖ. Относительная ЭНПЖ обусловлена нарушением активации панкреатических ферментов в ДПК, например, при синдроме избыточного роста в тонкой кишке, дискинезии ДПК и др. Абсолютная ЭНПЖ может сочетаться с относительной, что часто является причиной неэффективности проводимой ферментотерапии (например, при муковисцидозе недостаток поступления ферментов в ДПК может сочетаться с низкими значениями рН в кишке, синдромом избыточного роста, дискинезией ДПК). Помимо вышеперечисленного большое значение имеет развитие атрофических изменений слизистой оболочки проксимального отдела тонкой кишки, когда уменьшается число I- и S-клеток, секретирующих холецистокинин и секретин соответственно. Вследствие дефицита эндогенного секретина повышается давление в ДПК и в панкреатических протоках, отмечается спазм сфинктера Одди, снижается объем панкреатического сока и бикарбонатов. В результате уменьшается секреция жидкой части панкреатического сока, что приводит к увеличению вязкости и снижению скорости оттока секрета.

ПЖ выполняет эндокринную (продукция инсулина и глюкагона, регулирующих углеводный обмен) и экзокринную (образование и депонирование ферментов для переваривания жиров, белков и углеводов, главным образом – трипсина и химотрипсина, панкреатической липазы и амилазы) функции. Основной панкреатический секрет содержит также ионы бикарбоната, участвующие в нейтрализации кислого желудочного химуса, что необходимо для активации ферментов. Панкреатические ферменты обеспечивают расщепление пищевых субстратов, обеспечивающих энергетические и пластические потребности организма [5]. При поражении ПЖ происходит нарушение синтеза ферментов, что проявляется симптомами нарушения пищеварения. Наиболее частым и первым клиническим симптомом дефицита ферментов является абдоминальный синдром, который не купируется анальгетиками и спазмолитиками. Однако эти боли в животе педиатры редко связывают с патологией ПЖ. Обычно о нарушении функции ПЖ думают, когда больной предъявляет жалобы на изменение характера стула (расжиженный, жирный стул, плохо смывающийся с горшка), обращают внимание на полифекалию (количество стула превышает 20% от съеденной пищи), нарушение аппетита, снижение физической активности.

Для подтверждения диагноза ребенку необходимо назначить обследование. Наиболее доступным и информативным является копрологический анализ фекалий (выявляются выраженные креаторея и стеаторея 1-го типа за счет повышенной секреции нейтрального жира при абсолютной недостаточности ПЖ и незначительная стеаторея 1-го типа при относительной недостаточности ПЖ). При наличии возможности проводят исследование липидограммы кала (обнаруживают увеличение экскреции триглицеридов). Прибегают и к более дорогостоящим методикам: «золотым» стандартом диагностики ЭНПЖ является определение фекальной (панкреатической) эластазы-1 (при абсолютной недостаточности ПЖ выявляют снижение ее содержания менее 200–100 мг/г). При относительной ЭНПЖ ее значение не меняется. При необходимости проводят прямые тесты для определения внешнесекреторной функции ПЖ (исследование содержания панкреатических ферментов в дуоденальном содержимом); исследование изоферментов амилазы, трипсина, липазы сыворотки крови; РАВА или ПБК-тест (пептидный или бентараминовый тест – после нагрузки парааминобензойной кислотой исследуют мочу на содержание ферментов). В сложных случаях для исключения пороков развития, опухолей прибегают к проведению магнитно-резонансной (МРТ) или компьютерной томографии (КТ), при подозрении на камень протоков назначают ретроградную холангиопанкреатографию (РХПГ).

Если при обследовании больного не получено клинико-лабораторных признаков экзокринной недостаточности ПЖ (стеаторея, прогрессирующая трофологическая недостаточность, стойкий диарейный синдром, наличие признаков диспепсии), ферментные препараты назначать не следует (!). Нередко врачи используют ферментные препараты с профилактической целью, что недопустимо!!!

При наличии клинических и лабораторно-инструментальных признаков ЭНПЖ показано назначение ферментных препаратов. К основным требованиям, предъявляемым к современным ферментным препаратам, относятся следующие [4–7]:

• ферментные препараты должны быть животного происхождения (т.к. растительные ферменты обладают крайне низкой активностью);
• должны иметь в своем составе липазу, расщепляющую жиры, обеспечивающие тепловой баланс организма;
• должна быть достаточная доза «активных» компонентов, обеспечивающих полный гидролиз нутриентов в полости ДПК;
• при введении ферментов должно быть равномерное и быстрое перемешивание с пищей, одновременный пассаж через привратник в ДПК;
• у ферментного препарата должна быть доказанная клиническая эффективность;
• в составе ферментного препарата не должно быть токсичных веществ;
• ферментный препарат должен иметь хорошую переносимость, при приеме не иметь побочных эффектов;
• оптимум действия ферментного препарата наблюдается при рН 5–7,5;
• ферментные препараты должны обладать устойчивостью к действию соляной кислоты, пепсинов, протеаз;
• препараты должны быть удобными для приема в педиатрии, обладать возможностью точного дозирования препарата.

Заместительная терапия ферментами на основе панкреатина направлена на ликвидацию нарушений переваривания жиров, белков и углеводов, а также на уменьшение абдоминального болевого синдрома (особенно при остром панкреатите) и проявлений диспепсии (ощущение тяжести, метеоризма, отрыжки, нарушения стула). Основная цель заместительной терапии панкреатическими ферментами заключается в обеспечении достаточной активности липазы в ДПК.

Выделяют следующие группы ферментных препаратов [5]:

1. Препараты панкреатина, содержащие липазу, амилазу, протеазу (Панкреатин, Панзинорм форте 20 000, Панзинорм 10 000, Пангрол, Креон, Мезим форте, Ликреаза, Трифермент, Панцитрат и др.). Эти препараты наиболее часто применяются для купирования проявлений абсолютной или относительной недостаточности ПЖ.
2. Комбинация панкреатина с дополнительными компонентами:
   • компонентами желчи, гемицеллюлазой (Фестал, Дигестал, Энзистал, Кадистал и др.), показаны при сочетании патологии ПЖ с дисфункциями биллиарного тракта, хроническими запорами;
   • диметиконом, симетиконом (Панкреофлат, Энзимтал, Юниэнзим). Используются при выраженном метеоризме на фоне патологии ПЖ.
3. Препараты на основе растительных (или фунгальных) ферментов (Пепфиз, Ораза, Солизим и др.).
   В настоящее время при нарушении процессов пищеварения, связанных с относительной или абсолютной недостаточностью ПЖ, применять их не рекомендуется, учитывая их низкую активность. Возможно их назначение в составе комплексной терапии при лечении запоров, дискинезий желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
4. Препараты – комбинации с растительными (или фунгальными) ферментами (например, Комбицин). Применяются редко.
5. Экстракты слизистой оболочки желудка, основным действующим веществом которых является пепсин (Абомин, Ацидин-пепсин, Пепсидил). В основном применяются в отношении детей с заболеваниями желудка, ДПК, снижением синтеза соляной кислоты.
6. Препараты на основе лактазы (лактраза, тилактаза, лактаза Бэби). Используются при лактазной недостаточности.

Препараты на основе растительных ферментов относятся к кислотоустойчивым и не нуждаются в кислотозащитной оболочке. Однако эффективность применения кислотоустойчивой липазы грибкового происхождения значительно уступает препаратам панкреатина [8].

В педиатрической практике при патологии ПЖ не рекомендуется применять комбинированные препараты панкреатических ферментов, содержащие желчные кислоты и гемицеллюлозу, поскольку последние могут усиливать моторику кишечника, уменьшая возможность адекватного смешивания ферментов с химусом. При нарушении оттока панкреатического секрета (дисфункция сфинктера Одди по панкреатическому типу, панкреатит) целесообразно применение спазмолитических препаратов. При сочетании ЭНПЖ с гиперацидностью, например, при язвенной болезни желудка рекомендуется начинать лечение с антисекреторных препаратов, т.к. в кислой среде эффективность ферментных препаратов снижается (блокаторы Н2-рецепторов, блокаторы «протонного насоса», антациды). Необходимо помнить, что в кислой среде происходит преципитация желчных солей и нарушение эмульгации жира, что делает его малодоступным для расщепления липазой. Однако необходимо помнить, что антациды, содержащие кальций или магний, ослабляют действие ферментных препаратов [9]. Значительное снижение качества жизни больного ХП связано с такой проблемой, как стойкое вздутие живота, которое нередко не купируется даже при проведении заместительной терапии высокими дозами панкреатических ферментов. В этом случае к проводимой терапии необходимо добавить симетикон, диметикон или использовать комбинированные ферментные препараты, содержащие адсорбирующие вещества. У части пациентов с синдромом внешнесекреторной недостаточности ПЖ ускорен транзит содержимого по кишечнику, что требует назначения препаратов, ослабляющих кишечную перистальтику (прокинетики и др.)

Лечение пациентов с абсолютной или относительной ЭНПЖ должно осуществляться в основном препаратами, содержащими свиной панкреатин, в состав которого входит панкреатическая липаза, по своим свойствам очень близкая человеческим белкам. Свиной панкреатин отличается особенно высокой липолитической активностью [4]. Размер большинства таблеток или драже составляет 5 мм и более. Тем не менее известно, что из желудка одновременно с пищей могут эвакуироваться твердые частицы, диаметр которых составляет не более 2 мм при оптимальном размере 1,4 мм [11]. Более крупные частицы, в частности ферментные препараты в таблетках или драже, эвакуируются в межпищеварительный период, когда пищевой химус отсутствует в ДПК.

В результате препараты не смешиваются с пищей и недостаточно активно участвуют в процессах пищеварения [12]. Заместительная терапия, направленная на коррекцию сниженной экзокринной функции ПЖ, должна проводиться современными высокоактивными препаратами панкреатических ферментов [3–5], которые отвечают всем вышеперечисленным требованиям. Наибольшей активностью обладают мини-таблетированные и мини-микросферические препараты панкреатических ферментов с кислотоустойчивой оболочкой (например, Пангрол или Креон). Высокая активность этих препаратов определяется, во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для производства этих препаратов, во-вторых, размером частиц панкреатина (мини-микросферы размером 0,7–1,6 мм и мини-таблетки 2×2 мм), что обеспечивает равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное прохождение вместе с химусом в ДПК. Наконец, рН-чувствительная (кислотоустойчивая) оболочка защищает фермент от разрушения в желудке и помогает высвобождать его в ДПК. Кроме того, мини-микросферы и мини-таблетки помещены в капсулы, которые защищают активное вещество (панкреатин) от преждевременной активации в ротовой полости и в пищеводе (где в основном щелочной pH среды) и облегчают прием препарата. Однако в случае назначения мини-таблеток удается достичь более точной дозировки и более высокой приверженности родителей. Например, если необходимо назначить разовую дозу 1500 ЕД по липазе ребенку 2 лет, мы должны взять 1 капсулу Пангрола, вскрыть ее и дать ребенку 3 мини-таблетки, т.к. в капсуле Пангрола содержатся мини-таблетки одинакового размера 2×2 мм и дозы – 500 ЕД в 1 мини-таблетке.

Правильный подбор дозы препарата – это успех любого лечения. Накопленный опыт по применению ферментных препаратов в отношении детей различного возраста позволил определить дозы препаратов на основе панкреатина, причем расчет дозы осуществляется по содержанию липазы как наиболее важного фермента, участвующего в переваривании липидов. На Конгрессе детских гастроэнтерологов в 2014 г. были разработаны и утверждены стартовые дозы ферментных препаратов для детей различного возраста, которые рекомендовано использовать при лечении ЭНПЖ [4] (табл. 1).

Несмотря на правильный выбор ферментного препарата для заместительной терапии и его стартовой дозы, последнюю нередко приходится корректировать в силу ее неэффективности. Для этого больные должны быть детально проинструктированы о режиме приема и дозе препаратов, поскольку для обеспечения оптимального воздействия лекарственных средств нужны определенные усилия со стороны пациентов – четкое выполнение данных им рекомендаций. Поэтому в последнее время большое значение придается достижению приверженности лечению, т.е. выполнению указаний врача. О правильном подборе дозы судят по уменьшению выраженности клинических симптомов поражения ПЖ, которые оценивают каждые 3 дня.

Можно подбирать дозу ферментного препарата в зависимости от степени снижения уровня фекальной эластазы-1 у взрослых и детей старшего возраста (табл. 2) [14].

Ряд исследований, проведенных на больных ХП, показал клиническую целесообразность ориентации на уровень фекальной эластазы при первичном выборе дозы [14, 15]. Если у ребенка диагностируется абсолютная недостаточность ПЖ, доза подбирается индивидуально в зависимости от степени снижения ферментативной активности ПЖ [4] (табл. 3).

С 3–4 лет дети могут принимать таблетки и капсулы. Капсулы следует принимать в начале или во время каждого приема пищи (в т.ч. «перекуса»), проглатывать целиком, не разламывая и не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. У детей раннего возраста (до 3 лет) следует вскрывать капсулу и необходимое число микротаблеток или микросфер смешивать с грудным молоком или пищей ребенка.

Продолжительность применения высокоактивных препаратов панкреатических ферментов определяется индивидуально и зависит от патологии. Если ферментные препараты назначены пациенту с абсолютной недостаточностью ПЖ (например, муковисцидоз), они принимаются пожизненно. Если речь идет об относительной панкреатической недостаточности, наш собственный опыт показывает, что обычно курс лечения составляет от 2 до 4 недель. Как правило, препарат принимают до исчезновения симптомов панкреатической недостаточности плюс еще 5–7 дней.

Эффективность заместительной терапии оценивается по следующим критериям [4]:

• Исчезновение болевого абдоминального синдрома.
• Нормализация стула.
• Уменьшение выраженности стеатореи 1-го типа вплоть до полного исчезновения нейтрального жира визуально или по данным копрограммы или достижение нормальных значений экскреции триглицеридов по липидограмме кала.
• Восстановление нутритивного статуса.

Противопоказания к назначению препаратов панкреатических ферментов [4]:

• Острый панкреатит (в первые 7–10 суток).
• Обострение ХП (в первые 3–5 суток).
• Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).
• Аллергические реакции на свинину или говядину в анамнезе.

Побочные эффекты ферментных препаратов [9]:

• Аллергические реакции при гиперчувствительности к свиному белку.
• Раздражение перианальной области.
• Нарушение всасывания фолиевой кислоты.
• Фиброзная колонопатия (стриктуры в восходящем и илеоцекальном отделах толстой кишки с непроходимостью кишечника при применении высоких доз препарата более 50 тыс. ед. липолитической активности на 1 кг массы тела в сутки).
• Урикозурия вследствие абсорбции мочевой кислоты.

Побочные эффекты ферментной терапии обычно не носят тяжелого характера, наиболее известный опасный побочный эффект – развитие фиброзирующей колопатии – возникает при длительном приеме очень высоких доз ферментов в виде микротаблеток: более 50 тыс. ед. липолитической активности на 1 кг массы тела в сутки [9]. Наиболее показательны в этом отношении исследования H. Friess и соавт., применявших у здоровых добровольцев в течение 4 недель панкреатин в суточной дозе 360 000 (!) ЕД липолитической активности. По данным проведенных исследований, авторами не только не найдено адаптационных изменений экзо- и эндокринной функции ПЖ, изменений ее размеров, но и не было отмечено существенных побочных эффектов [13], что лишний раз характеризует препараты панкреатина как достаточно безопасные.

Причины неэффективности терапии ферментными препаратами [2, 3]:

• Неправильный диагноз, неадекватная терапия.
• Несоблюдение назначенной схемы лечения: снижение кратности приема или прием фермента не во время еды.
• Гиперацидность, воспаление желудка и ДПК приводят к несвоевременному высвобождению ферментов из лекарственной формы препарата, их частичной инактивации и требуют назначения секретолитиков, антацидных средств, цитопротекторов.
• Наличие стеатореи внепанкреатического происхождения (целиакия, лямблиоз, синдром избыточного бактериального роста и др.).
• Расстройства моторики кишечника требуют дополнительной коррекции дискинетических нарушений и назначения прокинетиков.

После прекращения лечения ферментными препаратами сидрома отмены не возникает, поскольку ПЖ обладает большим потенциалом [11]. Она синтезирует в сутки от 300 тыс. до 600 тыс. ЕД липазы, а при относительной панкреатической недостаточности назначается всего 1/10–1/20 этого количества. Синдром отмены возникает только в случае, когда проводится заместительная терапия (например, при муковисцидозе), и она необоснованно отменяется.

Таким образом, планируя лечение патологии ПЖ, необходимо обязательно проанализировать анамнез, клинико-лабораторные показатели, уточнить основной диагноз (см. рисунок), только после этого проводить коррекцию ЭНПЖ высокоактивными препаратами панкреатических ферментов.

Следует помнить, что относительная недостаточность ПЖ не будет скомпенсирована без лечения основного заболевания.