WHETHER PRIMARY TUMOR LOCALIZATION IS IMPORTANT FOR THE PREDICTION OF DRUG TREATMENT OF METASTATIC COLON CANCER?


N.V. Dobrova, E.I. Borisova, S.L. Gutorov, M.E. Abramov

FSBI RORC n.a. N.N. Blokhin of RMH, Moscow
The effectiveness of the treatment of metastatic colorectal cancer was significantly improved by the introduction of monoclonal antibodies to vascular endothelial growth factors and epidermal growth factors into clinical practice. Currently, there are reports about the various efficacy of treatment of metastases of the primary tumor of the right and left parts of the colon. The data presented in the review allows to rationalize the use of monoclonal antibodies taking into account the localization of the primary tumor. It is shown that in the "targeted" population anti-VEGF-agents provide significant advantage in terms of survival in case of localization of tumors in the right segment, and anti-EGFR-agents – in case of localization of tumors in the left segment.

Применение современных режимов лекарственной терапии существенно улучшило результаты лечения метастатического колоректального рака (мКРР) и по мере накопления опыта привело к пониманию, что локализация первичной опухоли (ПО) имеет прогностическое значение. Разное эмбриональное происхождение проксимального и дистального отделов толстой кишки обусловливает ряд клинико-морфологических отличий в опухолях различных локализаций. Вследствие анатомических особенностей толстой кишки опухоли правого отдела клинически проявляются позднее и как следствие – могут быть выявлены на более поздней стадии ПО или диссеминированной болезни.

В настоящее время установлены генетические особенности и профили экспрессии белков и генов, наиболее свойственные для той или иной локализации ПО. У женщин чаще возникают опухоли проксимального отдела. При этой локализации выше частота возникновения низкодифференцированных аденокарцином или перстневидноклеточного рака [1]. Правосторонние опухоли, как правило, имеют относительно сохранный кариотип, обычно диплоидный.

В них чаще встречается микросателлитная нестабильность (MSI), экспрессия c-erbB2 в цитоплазме и рецепторах эпидермального фактора роста (EGFR) [2]. Дистально расположенным опухолям присущи комплексные хромосомные аномалии: в них выше частота мутаций р53, эспрессии циклооксигеназы-2, относительно высокая частота хромосомной нестабильности [3–6] и более высокие уровни экспрессии эпи- и амфирегулина [7]. Частота мутаций генов КRAS выше при локализации опухоли в правом углу [8, 9].

Особенностями молекулярного фенотипа рака правого и левого отделов толстой кишки частично может быть объяснено различие в эффективности анти-EGFR-препаратов [10]. Высокие уровни эндогенных лигандов EGFR ассоциированы с эффективностью анти-EGFR-агентов, а низкий их уровень – с устойчивостью к EGFR-ингибиторам. Метилирование островков CpG (эпигенетический механизм генного слайсинга) чаще наблюдается при правосторонней локализации. Метилирование промоутера EGFR может приводить к снижению экспрессии EGFR [11], обусловливая резистентность к анти-EGFR-препаратам. В свою очередь левосторонние опухоли характеризуются наличием «канонического» CMS2-подтипа эпителиальной активации, определяющей большую чувствительность к ингибированию EGFR [12]. Ранее было показано, что проксимальные опухоли толстой кишки к терапии фторпиримидинами более чувствительны, чем дистальные, чаще резистентностны к фторурацилу и его аналогам [13, 14].

Современные режимы лечения мКРР включают фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан и моноклональные антитела (MAB, анти-VEGF или анти-EGFR). Результаты подгрупповых анализов ряда исследований, выявившие значимую разницу в медианах общей (ОВ) и беспрогрессивной выживаемости (ВБП), зависящей от локализации ПО, обозначили новую проблему – рационального применения MAB, особенно при ПО в правом отделе толстой кишки.

В исследовании II фазы AIO KRK-0104 [15] в I линии лечения сравнивали эффективность двух комбинаций: (№ 1-CAPIRI) цетуксимаба (400 мг/м2), капецитабина (1600 мг/м2) и иринотекана (200 мг/м2) с (№ 2-CAPOX) цетуксимабом, капецитабином (2000 мг/м2) и оксалиплатином (130 мг/м2). Набор больных был проведен в 2004–2006 гг.

В подгрупповом анализе оценили связь локализации ПО и статуса KRAS. Из 146 больных у 100 ПО локализовалась слева. У 68 (68%) из них в генах KRAS (12/13-й кодоны) мутаций не обнаружено, у 32 (32%) были мутации KRAS; мутации BRAF – у 6%. Женщины составили в этой подгруппе 23%. Число пациентов, получивших режимы CAPIRI и CAPOX, было сравнимым (52 и 48 % соответственно).

У 46 больных ПО находилась справа, из них у 27 (58,7%) ген KRAS был не мутирован, у 19 (41%) мутирован; BRAF-мутация встречалась часто – в 24%; доля женщин среди таких больных была выше (39 против 23%); соотношение режимов было одинаковым в обеих подгруппах CAPIRI/CAPOX – 52/48%. При оценке медианы ОВ было продемонстрировано преимущество опухолей левого отдела толстой кишки. В общей популяции локализация ПО слева влияла на увеличение медианы ОВ до 26,3 месяца против 14,8 (p=0,016, ОР=0,63). В отсутствие мутации в генах KRAS в левосторонних опухолях медиана ОВ увеличивалась до 29,0 месяцев против 13,0 – в правосторонних (p<0,001, ОР=0,42). В случаях выявления мутаций KRAS различий в ОВ не было (19,7 против 18,9 месяца) Закономерно, что при локализации опухолей слева мутации в генах KRAS отрицательно влияли на медиану ОВ по сравнению с отсутствием мутаций. При локализации опухолей справа разница в медианах ОВ не выявлена, возможно из-за небольшого числа больных.

Анализ ВБП также продемонстрировал преимущество опухолей левосторонней локализации. Во всей популяции медиана ВБП при локализации опухоли слева была выше, составив 7,8 против 5,2 месяца (p=0,02, ОР=0,67). При немутированном гене KRAS – 8,4 против 4,6 месяца (p=0,007, ОР=0,54), при мутированном гене статистических различий не получено – 5,8 против 7,5 месяцев.

Мутации в гене BRAF V600E выявлялись чаще при правосторонней локализации (24 против 6%). В отсутствие мутаций в генах BRAF и KRAS (n=79) медиана ВБП для диссеминированных правосторонних опухолей была 5,9 месяца, для левосторонних 8,2 (p=0,47, ОР=0,81); медиана ОВ – 16,2 против 27,3 месяца (p=0,11, ОР=0,60). При оценке частоты эффекта (правый угол против левого) достоверной разницы не было, результаты были закономерно хуже при наличии мутации KRAS. Представленные результаты свидетельствуют о целесообразности использования цетуксимаба в лечении диссеминированных левосторонних опухолей. Применение цетуксимаба позволяет достигать высоких значений ОВ и ВБП в отсутствие мутаций в генах KRAS. В свою очередь на метастазы правосторонних опухолей в случае отсутствия мутаций KRAS применение цетуксимаба существенного влияния не оказывало – нет разницы в медианах выживаемости. Помимо этого не представляется возможным проследить влияние режима химиотерапии на основе иринотекана или оксалиплатина [15].

Аналогичная связь эффективности цетуксимаба и локализации ОП была отмечена в работах Missiaglia et al. (2013) и Brule et al. (2013) [16, 17]. Полученные результаты позволяют предположить, что при метастазах ПО правосторонней локализации эффективность анти-EGFR препаратов снижается. Данные, подтвердившие это положение, были представлены R. Moretto et al. [18], где изучалось влияние расположения ПО на эффективность анти-EGFR-терапии в однородной популяции. В небольшом исследовании 75 пациентов с отсутствием в опухоли мутаций RAS и BRAF при прогрессировании болезни на фоне химиотерапии получали анти-EGFR-препараты самостоятельно или в комбинации с иринотеканом (при рефрактерности к нему). У 14 больных ПО локализовалась в правом отделе, у 61 – в левом. При правосторонней локализации чаще выявлялись синхронные метастазы (р=0,04) и низкодифференцированные опухоли (р=0,0097) (табл. 1).

Необходимо отметить, что большая часть больных получала лечение после прогрессирования в рамках исследования при левосторонней локализации ПО. Судя по представленным результатам, отдаленные метастазы при левосторонних опухолях появлялись позже; частота достижения лечебного эффекта была выше, достоверно и значимо выше была медиана ВБП без статистически достоверного влияния на медиану ОВ. Можно предположить, что это свидетельствует о худшем прогнозе метастатической болезни в популяции больных с локализацией ПО справа. Необходимо отметить, что в ретроспективный анализ были включены пациенты только с «диким» типом генов, имевших значение для эффективности анти-ЕGFR-терапии. Поэтому различия в частоте мутаций этих генов не могли влиять на более низкую эффективность анти-ЕGFR-терапии при метастазах правосторонних опухолей. Важно также, что в анализ были включены только химиорезистентные больные, что позволяет судить об истинном влиянии анти-EGFR-препаратов на эффективность и ВБП в зависимости от локализации ПО. При этом отсутствие контрольной группы (не получавшей терапии анти-EGFR-препаратами) снижает ценность представленного исследования.

Наличие условной контрольной группы было представлено в ретроспективной работе китайских авторов [19], оценивших связь локализации ПО с эффективностью цетуксимаба. Больные получали различные схемы химиотерапии (нерандомизированное исследование), части из них был назначен цетуксимаб в комбинации с капецитабином или режимом XELOX, что не рекомендовано в комбинации с анти-EGFR-препаратами. К правосторонним опухолям авторы отнесли новообразования толстой кишки, локализованные в слепой и до селезеночного угла ободочной, к левосторонним – все опухоли, находившиеся ниже. Таким образом, к правосторонним опухолям была отнесена поперечно-ободочная кишка, т.е. включены больные с промежуточным прогнозом.

Химиотерапию с включением цетуксимаба получили 206 больных, из них 110 в первой линии и 96 во второй. Контрольная группа была представлена 210 пациентами, получившими только химиотерапию, из них 117 в первой линии, 93 во второй. Обе группы были сбалансированы по клиническим характеристикам. В первой линии большинство пациентов в группе химиотерапии получали оксалиплатин: 53,8 против 33,6% в группе получавших химиотерапию в комбинации с цетуксимабом (достоверный дисбаланс, р=0,003). Во второй линии у 71,9% больных, получавших химиотерапию в комбинации с цетуксимабом, было поражение только одного органа и только у половины (51,6%, р=0,005) пациентов в группе химиотерапии без цетуксимаба. Также во второй линии лечение химиотерапией в комбинации с цетуксимабом было более длительным (8 против 6 циклов, р=0,031) по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию.

Исходные характеристики пациентов и режимы лечения при правосторонних и левосторонних опухолях были в целом сбалансированы. Пропорция муцинозных форм и перстневидноклеточного рака была выше при локализации справа в группе химиотерапии в комбинации с цетуксимабом (21,2 против 2,6%, р=0,003). В группе пациентов с локализацией опухолей слева, получивших только химиотерапию, чаще определяли множественные метастазы (51,8 против 29,5%, р=0,015). Большинство больных с правосторонней локализацией в первой линии получали иринотекан+цетуксимаб чаще, чем оксалиплатин+цетуксимаб (81,8 против 59,7%, р=0,029), только иринотекан или оксалиплатин – 55,7 и 35,7% соответственно (р=0,041). Наличие мутаций в генах RAS/BRAF не изучали, исследовали только гены KRAS.

При локализации опухолей слева в группе больных, получавших химиотерапию в комбинации с цетуксимабом в 1-й линии, частота эффекта была выше, чем в группе химиотерапии без цетуксимаба (49,4 против 28,6%, р=0,005). При локализации справа результаты различались недостоверно (36,4 против 26,2%, р=0,349). При сравнительном анализе частота объективного ответа при лечении метастазов не зависела от локализации ПО как в первой группе (28,6 против 26,2%, р=0,837), так и во второй (49,4 против 36,4%, р=0,296). При локализации ПО в правом отделе включение в режим цетуксимаба не привело к статистически значимому изменению медианы ВБП (справа 5,7 против 5,6 месяца слева) и ОВ (25,1 против 19,8 месяца). В свою очередь достоверное увеличение ВБП (9,1 против 6,2 месяца, р=0,002) и ОВ (28,9 против 20,1 месяца, р=0,036) достигнуто пациентами первой группы по сравнению с больными второй группы, при условии, что ПО локализовалась слева.

Во второй линии лечения эффективность в обеих группах не имела статистических различий вне зависимости от включения в режим цетуксимаба. При левосторонней локализации была только тенденция к увеличению частоты эффекта в первой группе. Во II линии при правосторонней локализации влияния на ВБП и ОВ цетуксимаба не было выявлено; при левосторонней была отмечена только тенденция к увеличению ВБП и достоверное увеличение ОВ (17,1 против 12,4 месяца, р=0,047). Не было установлено различий в выживаемости, зависящей от локализации ПО в группах, получивших только цитостатики как в первой, так и во второй линиях. Соответственно, если при левосторонней локализации назначение цетуксимаба было рационально и приводило к улучшению результатов лечения, то при правосторонней его включение в режим достоверно не изменяло частоту достижения объективного эффекта и сроков выживаемости.

Необходимо отметить, что в первой линии (до включения в проект) больными при правосторонней локализации бевацизумаб применялся чаще, чем при левосторонней, – в 39,3 против 23,5%. Можно предположить, что снижение эффективности цетуксимаба происходит при назначении его после бевацизумаба, однако это положение дискутабельно. Аналогичная связь локализации ПО с эффективностью цетуксимаба для химиорефрактерных больных была представлена в работе S.Y. Brule и соавт. [20]. При левосторонней локализации цетуксимаб приводил к достоверному увеличению ВБП (5,4 против 1,8 месяца) по сравнению с группой симптоматического лечения. При метастазах ПО справа влияния на ВБП не было установлено (1,9 против 1,9 месяца).

На эффективность цетуксимаба при правосторонней локализации, возможно, негативно влияет и достоверно более высокая частота выявления микросателлитной нестабильности (MSI) (20 против 1%) [21]. Влияние локализации ПО на эффективность анти-VEGF-препарата бевацизумаба оценено в ретроспективном датском популяционном исследовании [22].

В анализ включены 880 больных, 667 из них получали капецитабин, оксалиплатин и бевацизумаб (CAPEOX+БЕВ) и 213 – режим без бевацизумаба (CAPEOX). Больные с ПО в сигмовидной или прямой кишке были отнесены к группе с левосторонней локализацией, в слепой и восходящей – с правосторонней. В группе CAPEOX+БЕВ в последующих линиях больные реже получали иринотекан и цетуксимаб. Для пациентов, получавших только CAPEOX, эффективность не зависела от локализации ПО. В свою очередь в группе CAPEOX+БЕВ медианы ВБП и ОВ были достоверно выше при локализации ПО слева: 9,3 против 7,2 месяца (ОР=0,68) и 23,5 против 13,0 месяца (ОР=0,68) соответственно. Обращают на себя внимание сравнимые значения ВБП при правосторонней локализации в группах CAPEOX+БЕВ и CAPEOX – 7,2 и 6,5 месяца соответственно, что влечет за собой вопрос о целесообразности применения бевацизумаба в данной ситуации.

Проведенный подгрупповой анализ результатов крупного исследования CALGB/SWOG 80405 также продемонстрировал существенную разницу в ОВ при локализации ПО в левом (нисходящий отдел, сигмовидная и прямая кишка) и правом отделах (слепая и восходящая кишка) кишечника [23]. В первой линии больные получали режимы FOLFIRI или FOLFOX (на выбор исследователя) с включением цетуксимаба или бевацизумаба (рандомизация). Подгруппы с право- и левосторонней локализацией были сбалансированы по клиническим характеристикам. Медиана ОВ в общей популяции при левосторонней локализации (33,3 и 19,4 месяца, р<0,0001) была достоверно выше, чем при правосторонней.

У получавших бевацизумаб ОВ при правосторонней локализации была достоверно ниже, чем при левосторонней (24,2 против 31,4 месяца, р=0,01). Та же закономерность прослеживалась и в группе цетуксимаба (16,7 против 36,0 месяца, р<0,0001). В работе не оценена статистическая разница ОВ в группах, получавших бевацизумаб и цетуксимаб, при локализации в правом отделе, но абсолютная разница составила 7,5 месяцев в пользу применения первого.

Аналогичная закономерность была выявлена и при анализе ВБП, где во всей популяции медианы были достоверно ниже при локализации в правом отделе (8,9 против 11,7 месяца, р=0,0006); в группе цетуксимаба (7,8 против 12,4 месяца, р<0,0001) и статистически не значимо в группе бевацизумаба (9,6 против 11,2 месяца, р=0,55). Полученные закономерности были подтверждены данными международного исследования FIRE-3 с аналогичным дизайном. В этих исследованиях интерес представляют результаты подгруппового анализа эффективности терапии бевацизумабом и цетуксимабом для больных с немутированными генами KRAS. Данные ОВ были сопоставимыми в обоих исследованиях, эффективность химиотерапии в комбинации с цетуксимабом была ниже при правосторонних опухолях, менее весомые различия были отмечены при использовании химиотерапии и бевацизумаба (табл. 2).

В исследовании CALGB/SWOG 80405 был проведен анализ медиан ОВ при применении того или иного MAB в сбалансированных по клиническим характеристикам и режимам лечения группах больных. При локализации опухоли в правом отделе было преимущество бевацизумаба, ОВ: 30,44 против 25,48 месяца; ОР – 1,26 (95% ДИ – 0,98–1,63), p=0,08. При локализации слева – явное преимущество цетуксимаба, ОВ: 40,46 против 35,99 месяца; ОР – 0,82 (95% ДИ – 0,69–0,96), p=0,01. Таким образом, результаты представленных исследований свидетельствуют о значительно худшем прогнозе эффективности комбинаций с включением MAB при метастатической опухоли с локализацией ПО в правом отделе толстой кишки. У больных «таргетной» популяции с отсутствием мутаций RAS эффективность цетуксимаба уступает таковой бевацизумаба. При правосторонней локализации ПО, согласно предварительным данным французских исследователей, при наличии мутации BRAF скорее более рационален трехкомпонентный режим FOLFIRINOX с включением бевацизумаба [24]. При локализации ПО в левых отделах у больных с немутированными генами семейства RAS явное преимущество в комбинации с химиотерапией имеет цетуксимаб, позволяя достигать максимальных значений медианы ОВ.


About the Autors


Dobrova N.V. – PhD in Medical Sciences, Senior Researcher at the Department of Chemotherapy and Combined Therapy of Malignant Tumors FSBI RORC n.a. N.N. Blokhin of RMH, Moscow, e-mail: dobrova2008@rambler.ru


Similar Articles


Бионика Медиа